Antibiotika in der ambulanten Medizin. Gerhard Eich Infektiologie/Spitalhygiene, Stadtspital Triemli

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1 Antibiotika in der ambulanten Medizin Gerhard Eich Infektiologie/Spitalhygiene, Stadtspital Triemli

2 Harnwegsinfektionen 2

3 Fall 1: 29j. Frau Jetziges Leiden: seit 3 Tagen Dysurie und Pollakisurie Kein vaginaler Ausfluss Anamnese: In den letzten Jahren ähnlich Episoden (ca. 1x/Jahr), jeweils mit Antibiotika behandelt Keine Schwangerschaft Befunde: Keine Fieber, keine Flankenschmerzen 3

4 Welche empirische Antibiotika-Therapie wählen Sie? Unkomplizierte Zystitis: Therapie der ersten Wahl Nitrofurantoin Amoxizillin/Clavulansäure Ciprofloxacin Trimethoprim/Sulfamethoxazol Fosfomycin 4

5 Infectious Diseases Society of America: Guidelines 2011 Clin Infect Dis 2011; 52: e103-e120. 5

6 Unkomplizierte Zystitis Clin Infect Dis 2011; 52: e103-e120. 6

7 Antibiotika für unkomplizierte Zystitis Antibiotikum Dosierung Dauer Kontraindikationen 1 Nitrofurantoin 2x100 mg 5 Tage Pyelonephritis Klearance < 60 ml/min TMP-SXT 2x1 forte 3 Tage Erwartete Resistenzrate >20% HWI in den letzten 3 Monaten Fosfomycin 3g Einmaldosis Pyelonephritis Clearance <10 ml/min 2 Norfloxacin 2x400 mg 3 Tage Pyelonephritis Ciprofloxacin 2x500 mg 3 Tage 3 b-laktam Clin Infect Dis 2011; 52: e103-e120. 7

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9 Therapie: Resistenzdaten (gesamte Schweiz 2012, ambulante Patienten, Urin-Isolate) empfindlich Amoxizillin 58% Amoxizilllin-Clavulansäure 84%? Trimethoprim-Sulfamethoxazol 75% Ciprofloxacin 78% Nitrofurantoin 98% Fosfomycin 99%

10 Surveillance überschätzt Resistenzraten Kronenberg et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17:

11 Nitrofurantoin Gute Bioverfügbarkeit (95%) Schlechte Penetration ins Gewebe, gut harngängig wirksam (bakterizid) gegen: Escherichia coli Klebsiellen Enterokokken Enterobacter Staphylokokken Natürliche Resistenzen: Proteus Morganella Pseudomonas aeruginosa Keine Kreuzresistenzen zu anderen Antibiotika Kontraindikationen Krea-Clearance <60 ml/min Schwangerschaft 3. Trimenon (hämolyt. Anämie) und Stillzeit 11

12 Wirksamkeit von Nitrofurantoin TMP-SXT (3d) Nitrofurantoin (5d) Klin. Heilung 90% 90% Mikobiol. Heilung 91% 92% Gupta et al. Arch Intern Med 2007; 167: Cipro (3d) TMP-SXT (7d) Nitrofur. (7d) Klin. Heilung 95% 95% 93% Mikobiol. Heilung 88% 93% 86% Iravani et al J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl1):

13 Fosfomycin gute Bioverfügbarkeit (95%) schlechte Penetration ins Gewebe, gut harngängig wirksam (bakterizid) gegen: Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa E. faecalis Staphylokokken aureus Unsichere Wirksamkeit (R-Testung) gegen: S. saprophyticus Klebsiella und Enterobacter Keine Kreuzresistenzen zu anderen Antibiotika Kontraindiziert: Krea-Clearance <10 ml/min 13

14 Wirksamkeit von Fosfomycin Fosfomycin vs quinolones Fosfomycin vs trimethoprim-sulfamethoxazole Fosfomycin vs beta-lactams Fosfomycin vs nitrofurantoin Falagas et al J Antimicrob Chemother 2010; 65:

15 Fall 2: 29j. Frau Jetziges Leiden: seit 2 Tagen Fieber, Dysurie und Pollakisurie. Klinische Untersuchung: T 38.5 C, BD 127/81 mm Hg, P 108/min, AF 18/min., Klopfdolenz in der Nierenloge links. Labor: Lc 13.8 G/l, 83% Polynukleäre, 9% stabförmige Krea 97.2 μmol/l Urinstick: Lc+, Nitrit+ 15

16 Welche empirische Antibiotika-Therapie wählen Sie? Nitrofurantoin Amoxizillin/Clavulansäure Ciprofloxacin Trimethoprim/Sulfamethoxazol Ceftriaxon 16

17 Unkomplizierte Pyelonephritis erwartete Resistenz Chinolone <10% Ciprofloxacin 2x500 mg p.o. für 7 Tage erwartete Resistenz Chinolone >10% Ceftriaxone 2 g i.v. für 7 Tage Bei nachgewiesener Empfindlichkeit Wechsel auf Ciprofloxacin 2x500 mg für 7 Tage oder TMP-SXT 2x 1 forte p.o. für 14 Tage möglich Orale b-laktame sind weniger wirksam Clin Infect Dis 2011; 52: e103-e120. Therapiedauer: T. Sandberg et al. Lancet 2012; 380: : Ciprofloxacin 7 Tage vs. 14 Tage: kein schlechteres Outcome 17

18 Therapie: Resistenzdaten (Ostschweiz 2012, ambulante Patienten, Urin-Isolate) empfindlich Amoxizillin 58% Amoxizilllin-Clavulansäure 84% Ceftriaxone 94% Trimethoprim-Sulfamethoxazol 75% Ciprofloxacin 78% Nitrofurantoin 98% Fosfomycin 99% Nur für Zystitis

19 Therapie: Resistenzdaten Blättler et al. Infection 2009; 37:

20 Empfindlichkeit von E.coli in Abhängigkeit des Alters anresis <15 J 15 J Ciprofloxacin 94% 83% TMP-SMX 70% 75% Diss. F. Savaria (USZ) J J > 60 J Ciprofloxacin USZ 89% 87% 77% Medica 90% 91% 83% TMP-SMX USZ 70% 73% 68% Medica 72% 80% 71% Savaria et al. Praxis 2012; 101:

21 HWI: Diagnostik Studie mit 429 Patientinnen, davon 287 mit >10 3 KBE/ml Aussagekraft wenn Nitrit pos. oder (Lc und Ec pos.) Sensitivität Spezifität PPV NNPV Nitrit+ oder (Lc+ und Ec+) 75% 66% 81% 57% Nitrit oder Lc oder Ec+ 94% 37% 74% 76% Nitrit+ und (Lc+ oder Ec+) 33% 94% 92% 42% P. Little et al. Brit J Gen Practice 2010;

22 Urinkultur: Urinkultur vor Beginn der Antibiotika: Unklare Klinik Komplizierter HWI Akute Pyelonephritis Rezidivierende HWI Schwangerschaft Weitere Indikationen: Ungenügendes Therapieansprechen 1-2 Wo nach Therapiestopp bei Schwangerschaft, kompl. HWI (Therapie-Kontrolle) 22

23 Interpretation der Urinkultur Sie haben bei einer prämenopausalen Frau ohne Risikofaktoren für einen komplizierten HWI eine Urinkultur veranlasst, da es sich um ein Rezidiv handelt. Das Kulturresultat lautet: E. coli Enterokokken 10 6 KBE/ml 10 6 KBE/ml Wie interpretieren Sie das Resultat: E. coli und Enterokokken sollten beide durch die Therapie abgedeckt werden. Die E. coli sind die wichtigeren Erreger und müssen primär behandelt sein. Enterokokken sind ist die wichtigeren Erreger und müssen primär behandelt sein. 23

24 Korrelation der KBE in MSU und 1x-Katheter-Urin Hooton et al. NEJM 2013; 369:

25 Korrelation der KBE in MSU und 1x-Katheter-Urin Hooton et al. NEJM 2013; 369:

26 HWI: Therapie in der Schwangerschaft Indikation Antibiotikum Dauer Kommentar Asymptomatische Bakteriurie Amoxizillin-Clavulansäure (Augmentin ) 3x625 mg Cefpodoxim (Podomexef ) 2x100 mg 3-7 Tage 3-7 Tage TMP-SXT (Bactrim forte ) 2x1 Nitrofurantoin (Uvamin, Furadantin ret) 2x100 mg Fosfomycin (Monuril ) 3g einmalig 3-7 Tage Gleichzeitig 5 mg Folsäure geben KI im 3. Trimenon (Kernikterus) 5-7 Tage 1 Tag Zystitis wie asympt. Bakteriurie 7 Tage Pyelonephritis Ceftriaxon (Rocephin ) 1x2 g iv 14 Tage je nach Resistenzresultat Umstellung möglich Immer Urinkultur vor Therapie Chinolone in der SS kontrindiziert Bei Vd.a. Pyelonephritis: kein Nitrofurantoin oder Fosfomycin (zu tiefe Gewebepenetration) Kontrollen: Urinkultur 1-2 Wochen nach Therapieende, dann 1x/Mo bis Entbindung 26

27 ESBL: Extended-Spectrum Betalaktamase Enzyme die Resistenz gegen die meisten Betalaktame (ausser Carbapeneme) vermitteln Vorkommen: bei gram-neg. Bakterien (v.a. Enterobacteriaceae: E. coli, Klebisella sp.) Clamoxyl Amoxy- Clav Pip- Tazo Ceftriaxone Ertapenem Meronem Enterobacteriaceae + / - + / ESBL* v.a. Klebsiella spp. E. coli

28 ESBL: Extended-Spectrum Betalaktamase Zunahme auch bei ambulanten Patienten Inst. Med. Mikrobio Uni ZH Unilabs Medica Savaria et al. 2012; 101: Resistenzen gegen andere Antibiotika: TMP-SXT 76% Ciprofloxacin 85% Nitrofurantoin 15% Fosfomycin 0% Ertapenem 2% S. Meier et al. Infection 2011; 39:

29 ESBL-bildende E.coli in Europa 2005 und

30 Asymptomatische Bakteriurie: Definition Frauen: Zweimaliger konsekutiver Nachweis vom gleichem uropathogenen Keim 10 5 KBE/ml aus Mittelstrahlurin Männer: Einmaliger Nachweis eines uropathogenen Keimes 10 5 KBE/ml aus Mittelstrahlurin Frauen und Männer: Einmaliger Nachweis vom gleichem Uropathogen 10 2 KBE/ml aus Einmalkatheter-Urin 30

31 Asympt. Bakteriurie: Outcome bei diabet. Frauen Kein Unterschied für Aufreten von HWI, Pyelonephritis und Hospitalisation Harding et al. N Engl J Med Nov 14; 347:

32 Asyptomatische Bakteriurie Population Prävalenz Komplikationen Screening und Therapie Gesunde Prämenopausale Frau 1-5% HWI häufiger nein Schwangerschaft 2-10% 30-40% Pyelonephritis Frühgeburt Diabetes mellitus Frau: 9-27% Mann 1-11% HWI häufiger Ja mit Urinbakteriologie Screening in der SSW Therapiedauer 3 7 Tage, Kontrolle 1x/Mo nein DK-Träger % 25% HWI 1-4% Bakteriämie Immunsuppression Transplantation bis 50% erste 6 Mt HWI häufiger Nein Ev. Bei Frauen falls Bakteriurie 48h nach DK-Entfernung persistiert Keine Empfehlung Ev. Screening und Therapie erste 6 Mo Rückenmarkverletzung 20-90% HWI häufiger nein Vor urologischem Eingriff (Schleimhautblutung) 4-20% 60% Bakteriämie 6-10% Sepsis Ja mit Urinbakteriologie Therapiestart am Abend vor Eingriff, stopp nach Intervention oder bis DK entfernt IDSA-Guidelines. Clin Infect Dis 2011; 52: e103-e

33 HWI: 5 Management-Strategien 309 nicht-schwangere Frauen J mit Vd. a. HWI Sofort empirische AB-Therapie Symptom-Score: AB falls 2 von: trüber Urin, Geruch, starke Dysurie, Nykturie Verzögerte AB-Therapie (mind. 48 Std) Teststreifen: AB wenn Nitrit oder Lc und Ec positiv Mittelstrahl-Urin: symptomat. Therapie bis Kulturresultat, dann gezielte AB-Therapie 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Antibiotika-Einnahme (%) Zeit bis Start AB-Therapie (d) Schweregrad der Beschwerden Bei Verzögerung der AB-Einnahme 48 Std: Verlängerung der Symptomdauer um 37% P.Little et al. BMJ 2010;340:c199 33

34 HWI: natürlicher Verlauf Metaanalyse Antibotika vs. Plazebo Klinischer Erfolg Mikrobiologischer Erfolg: - end of treatment - bei der Nachkontrolle P. Little et al. BMJ 2010; b5633 Falagas et al. J Infection 2009;58:

35 35

36 Atemwegsinfektionen 36

37 Fall 3: 43-jährige Frau, gesund In den Ferien, nach einer Bergtour erschöpft, appetitlos am nächsten Tag Fieber ohne Begleitsymptome, erschöpft Nacht mit zunehmend Fieber CRP: 140 Thorax-Röntgen

38 Was trifft für Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) zu? Legionellen sind häufige Erreger der CAP, wenn sie konsequent gesucht werden. Von den pyogenen Bakterien sind Pneumokokken die häufigsten Erreger. Die Inzidenz der Lungentuberkulose ist in der Schweiz stark zunehmend und macht inzwischen 5-10% der CAP aus. 38

39 Ätiologie ambulant stationär ICU

40 Inzidenz der Tuberkulose in der Schweiz ist nicht zunehmend 40

41 Was ist zutreffend bezüglich der klinischen Relevanz der Resistenzentwicklung von Pneumokokken auf Penicillin? Amoxicillin p.o. ist nicht mehr wirksam für penicillinresistente Pneumokokken. Makrolide wirken zuverlässig bei Penicillinresistenz. Neue Chinolone sind wirksam, erste Berichte über Auftreten von Resistenzen sind bereits erschienen. 41

42 Pneumokokken: Resistenz auf Penizillin 2011 I + R R 42

43 0.06 mg/l 0.5 mg/l 1.0 mg/l 2.0 mg/l Wirksamkeit von Penizillin gegen Pneumokokken Orale Therapie iv 4x2 Mio IE iv 4x4 Mio IE iv 6x4 Mio IE 43

44 Pneumokokken: Macrolid-Resistenz

45 Amoxizillin vs. Amoxizillin-Clavulansäure Keim Resistenzmechanismus Resistenzrate Pneumokokken Modifiziertes PBP S: 90% I: 7% R: 3% Haemophilus influenzae b-laktamase 13% Moraxella catharrhalis b-laktamase 90%

46 Pneumonie: Erreger & Empfindlichkeiten In der Regel schwere Verläufe In der Regel unkomplizierte Verläufe S. pneumo. H. inf. M. cath. Legionellen M. pneumo. Amoxizillin Amoxi-Clav Ceftriaxone TMP-SMX Doxicyclin Chinolone Makrolide

47 Therapie der Pneumonie: SGInf-Guidelines 47

48 Fall 3: 63-j. Patienten Patient mit bekannter COPD GOLD III. Es ist Januar. Plötzliches Fieber, trockener Reizhusten, Gliederschmerzen Was tun Sie? Therapie mit Amoxy-Clav Influenza-Schnelltest und Tamiflu, wenn pos. Therapie mit Amoxy-Clav und Tamiflu PCR auf Influenza und Beginn mit Tamiflu Tamiflu ist wegen fehlenden Daten nicht mehr aktuell 48

49 Tamiflu-Kontroverse: BMJ Dezember

50 Kumulativ % Wirksamkeit von Oseltamivir Abklingen der Symptome (p=0.004) MIST-Studie; Lancet 1998; 352: Median Tage Tage placebo Placebo zanamivir Tamiflu Tage Wichtig: Therapie-Beginn innerhalb 48h

51 Impact of Oseltamivir on: lower RT complications hospitalisations Antibiotic use: Oseltamivir: 62 von % NNT: 18 Placebo: 109 von % Hospitalisation: Oseltamivir: 6 von % NNT: 146 Placebo: 12 von % Kaiser et al. Arch Intern Med 2003; 163:

52 Treatment With Neuraminidase Inhibitors for Critically Ill Patients With Influenza A (H1N1) pdm09 Clin Infect Dis 2012; Art der Studie: Retrospektive Analyse der Daten von Patienten, die in der Periode in Californien wegen H1N1 pdm09 auf einer IP in Californien hospitalisiert waren Resultate: Letalität: 42% unbehandelt; 25% NAI Therapieeffekt grösser bei frühem Therapiebeginn Positiver Effekt auf Mortalität bei Therapiebeginn bis 5 Tage nach Symptombeginn Schwächen: Retrospektive Beobachtungsstudie Möglicher Bias durch Entscheidung für/gegen NAI Offene Fragen Wirksamkeit bei Therapiebeginn >5 Tage Studie bei IP-Patienten, keine Aussage bei weniger schwerer Erkrankung

53 Neue Antibiotika gegen gram-positive Bakterien 53

54 Fall 5: 72 j. Patientin Spondylodiszitis Nachweis von S. aureus in Biopsie Blutkulturen negativ, in ECHO kein Hinweis auf Endokarditis 4 Wochen i.v. mit Floxapen 4x2 g i.v. In Kontroll-MRI kein Hinweis auf Abszedierung Spitalentlassung Welche Möglichkeiten zur ambulanten Fortsetzung der Therapie bestehen? Levofloxacin 2x500 mg und Rifampicin 2x450 mg p.o. Amoxizillin/Clavulansäure 3x625 mg p.o. Ciprofloxacin 2x750 mg Daptomycin (Cubicin) 1x6 mg/kg KG i.v. Clindamycin 3x600 mg p.o. 54

55 Chinolon/Rif für S. aureus - Infektionen Schrenzel, CID 2004; 39: 1285

56 Daptomycin (Cubicin ) Daptomycin isoliert von Streptomyces roseosporus 1x täglich, i.v. Administration Neue AB-Klasse: zyklische Lipopeptide Wirkmechanismus: Membrane-Depolarisation Keine Kreuzresistenz mit anderen Klassen

57 Daptomycin (Cubicin ) Irreversible Bindung an Zellmembran von G+ Bakterien Bildung eines Ionen- Kanals K+-Efflux Depolarisierung Zelltod ohne Zelllyse

58 Daptomycin: Spektrum Sensibel: S. aureus Enterokokken Streptokokken Resistent: Listeria Clostridia Gram-neg Bakterien

59 Daptomycin: Dosierung, PK Dosierung: 4-6 mg/kg KG 1x/Tag lineare Pharmakokinetik bis 12mg/kg/Tag Proteinbindung 92% Ausscheidung unverändert im Urin Dosisanpassung bei Clearance <30 ml/min Bakterizide Wirkung dosisabhängig reversible Myopathie: 1xpro Woche CK kontrollieren (Stopp x5)

60 Daptomycin: Nebenwirkungen Akute eosinophile Pneumonie 3 Fälle: CID 2010; 50: e63 Auftreten nach 2-3 Wochen mit Dyspnoe vollst. Resolution nach Dapto stop und z.t. Steroiden

61 Linezolid (Zyvoxid ) Aktivität: S. aureus Enterokokken Streptokokken Mykobakterien Anaerobier. Oxzolidinone = neue Antibiotikaklasse (1987) Dosierung: 600 mg bid; Bioverfügbarkeit 100% Gute Gewebepenetration

62 Linezolid: Indikationen MRSA-Infekt an Stelle von Vanco Nephrotoxizität MRSA-Pneumonie ambulante Therapie Enterokokken-Infekt an Stelle von Vanco bei Penizillin-Resistenz oder Penizillin Allergie Nephrotoxizität ambulante Therapie Besondere Situation (z.b. MDR Tuberkulose)

63 Linezolid: Nebenwirkungen Hämatotoxizität: v.a. (nicht ausschliesslich) Tc-penie; Auftreten z.t. nach 2 Wochen, reversibel. Optikus-Neuropathie: Akut, nach 10 Mt. Therapie, langsame Erholung (Lee, CID 2003; 37: 1389) periphere Neuropathie: schmerzhafte Neuropathie, nach 3-12 Mt Therapie, z.t. fehlende Erholung (Bressler, Lancet Inf Dis 2004; 4: 528) Laktazidose: Nach 11 Wo Therapie; manifestiert mit Nausea & Erbrechen (Apodaca, NEJM 2003; 348: 86)

64 C. difficile 64

65 65

66 Metronidazol vs. Vancomycin Carignan et al. CID 2008; 47: Januar 14

67 Metronidazol vs. Vancomycin Zar et al. CID 2007; 45: Kelly & LaMont. Januar NEJM ; 259:

68 Rezidiv Rezidiv-Häufigkeit: erstes Rezidiv: 20% zweites Rezidiv: 40% weitere Rezidive 60%. Risikofaktoren Alter Komorbiditäten lange Dauer der initialen Episode Einnahme von PPI

69 Rezidiv und Immunität Kyne et al. Lancet 2001; 357:

70 Fidaxomycin vs. Vancomycin Louie et al. NEJM 2011; 364:422-31

71 Stuhl-Transplantation Van Nood et al. NEJM 2013; 368: