Biologicals Stephanie Win, Ph.D. Dendritische Zellen - die APC Spezialisten Dipl.-Biol. Christiane Göpfert Diabetes mellitus Typ 1

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1 Biologicals Stephanie Win, Ph.D. In 2006, a phase I trial testing the efficacy of a monoclonal antibody to be used against rheumatism and multiple sclerosis, dramatically failed. The test subjects were placed in intensive care for weeks, despite thorough preclinical testing of the antibody. What went wrong? Why did preclinical evaluations not predict the severe reactions of the test subjects or could this have been foreseen? Therapeutic monoclonal antibodies, such as that used in the London trial, belong to a class of medicines, called biologicals. In this seminar, we will discuss the development of biologicals, the types of biologicals available and their relative risks and advantages. We will focus on this antibody made infamous in 2006, and decide for ourselves whether the phase I trial should have been carried out. Dendritische Zellen - die APC Spezialisten Dipl.-Biol. Christiane Göpfert Dendritische Zellen (DCs) sind hochspezialisierte antigenpräsentierende Zellen. Sie können antigenspezifische Immunantworten initiieren und regulieren. DCs wurden erstmals 1973 von Steinman und Cohn in der Milz von Mäusen beschrieben. Kurze Zeit später wurde klar, dass DCs in allen lymphoiden und nicht-lymphoiden Geweben vorkommen. Ziel des Seminars ist es u.a., die Funktionen der unterschiedlichen DC-Subtypen im Steady State und unter inflammatorischen Bedingungen herauszustellen. Da DCs sehr rar sind, waren anfängliche Untersuchungen sehr schwierig. Möglichkeiten der in vitro Kultivierung von DCs werden vorgestellt, die Studien möglich machen, um die Mechanismen der DC Interaktionen im Immunsystem zu verstehen und DCs bei Immuntherapien wie z.b. bei der Generierung von Tumorvakzinen zu nutzen. Diabetes mellitus Typ 1 Der Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Autoimmunerkrankung bei der es zu einer T- Zellvermittelten Zerstörung der β-zellen des Pankreas kommt. Dadurch kommt es zu einem allmählichen Versiegen der Insulinproduktion. Um die weitreichenden Folgen dieser Erkrankung zu verstehen, sollen zunächst kurz die hormonelle Regulation der Blutglucosekonzentration und die molekularbiologischen Grundlagen der Insulinwirkung auf die verschiedenen Organe besprochen werden. Anschließend sollen die immunologischen Ursachen dieser Erkrankung ausführlich besprochen und geeignete Therapieansätze aufgezeigt werden. Durchflusszytometrie und deren Anwendung Dipl.-Biochem. Martin Böttcher Dieses Seminar behandelt Grundlagen einer der wichtigsten Techniken in der medizinischen Diagnostik und Forschung, die Durchflusszytometrie. Dabei wird besonderer Wert auf die technischen Eigenschaften, deren Auswirkungen auf Messungen sowie Anwendungsgebiete gelegt. Darüber hinaus wird das sog. FACS (fluorescence activated cell sorting) behandelt. Wichtige Anwendungen, wie z.b. Zellviabilität oder Proliferation, werden detailliert besprochen. Bei ausreichender Zeit und Interesse der Studenten wird noch ein Überblick über eine neuartige Weiterentwicklung der Durchflusszytometrie gegeben, die Massenzytometrie. Dabei werden technische Vorteile der Massenspektrometrie und der Durchflusszytometrie miteinander kombiniert. 1

2 Gene, Mikroben und Umweltfaktoren in der Pathogenese von Autoimmunität und Allergie Viele, aber nicht alle, Autoimmunkrankheiten treten heute häufiger auf als noch vor 50 Jahren. Die Häufigkeit allergischer Erkrankungen hat ebenfalls drastisch zugenommen. Für Autoimmunität und Allergie gibt es jeweils klare genetische Suszeptibilitätsfaktoren - deren Häufigkeit in der Bevölkerung ändert sich allerdings nicht innerhalb weniger Generationen. Welche Umweltfaktoren spielen also bei der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten und Allergien eine Rolle. Vor ca. 25 Jahren wurde die sogenannte Hygienehypothese populär, die etwas vereinfacht aussagt, dass ein Mangel an Infektionen im Kindesalter zur Häufung von Allergien beiträgt. Aber stimmt das? Ist das alles? Neuere Erkenntnisse zeigen ein komplexes Zusammenspiel genetischer Faktoren mit bestimmten Infektionen - nicht unbedingt Infektionskrankheiten! - bei der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten. Dabei scheint es sowohl protektive als auch pathogene Immunantworten auf Mikroben zu geben. Aus solchen Erkenntnissen könnten sich eines Tages möglicherweise sogar therapeutische Strategien ableiten lassen. Nach der Teilnahme an diesem Seminar sollen Sie: die epidemiologischen Zusammenhänge zwischen Infektion und Autoimmunität/Allergie kennen. die derzeit vermuteten immunologischen Mechanismen kennen, die bewirken, dass eine Infektion protektive oder pathogene Konsequenzen hinsichtlich der späteren Ausbildung von Autoimmunität/Allergie hat. Die untersuchten Zusammenhänge sind derzeit noch längst nicht vollständig verstanden, die vorgestellten Konzepte und Arbeiten sind cutting edge, nichts von dem, was in diesem Seminar besprochen werden wird, ist KLAUSURRELEVANT. Immundefekte Dipl.-Biochem. Franziska Weber Neben primären Immundefekten, die eine Folge einer gestörten Differenzierung oder Aktivierung von Komponenten des Immunsystems sind, treten sekundäre Immundefekte als Folge von Infektionen, malignen Erkrankungen oder auch Behandlungs-bedingt auf. Dieses WPS geht auf diese Erkrankungen näher ein, es werden mögliche Ursachen sowie Therapieansätze diskutiert. Immunologie der Sepsis Dr. med. Katharina Ferrari-Kühne Kann eine Infektion vom Organismus nicht auf ihren Ursprungsort begrenzt werden, können die Reaktionen des Immunsystems auf pathogene Keime und ihre Produkte in kürzester Zeit zur Entstehung einer Sepsis führen. Dabei kommt es zur systemischen Aktivierung immunkompetenter Zellen und zur Ausschüttung von pro-, aber auch anti-inflammatorischen Entzündungsmediatoren. Im Seminar werden die den Wechselwirkungen von Immunsystem und infektiösem Stimulus zugrunde liegenden Mechanismen erläutert. 2

3 Immunotherapy of tumours using oncolytic viruses Stephanie Win Ph.D. The eradication of tumour cells has led to the development of many ingenious therapeutic strategies. Many strategies have the ability to cause regression of primary tumours, but facets, such as metastases and recurrence are not always addressed. Oncolytic viruses comprise an emerging class of tumour-selective agents capable of inducing tumour cell death by a variety of mechanisms. Many of these viruses are able to synergise with both innate and adaptive arms of the immune system, reigniting the ability of the patients own immune cells to fight their tumour and prevent recurrence. In this seminar, we will discuss some of the recent advances in the study of oncolytic viruses and clinical trials. We will focus on how oncolytic viruses have been combined with additional strategies to provide a personalised approach to immunotherapy. Ko-stimulation/Ko-inhibition In vielen immunologischen Büchern, Veröffentlichungen und auch Vorlesungen ist oft von Kostimulation / Ko-inhibition die Rede, ohne näher auf deren Wirkungsweise und biologische Funktion einzugehen. Um zu verstehen, über welche Mechanismen ko-stimulatorische / koinhibitorische- Signale vermittelt werden, sollen zunächst die grundlegenden Prinzipien (Wechselwirkung zwischen T-Zell-Rezeptor-Komplex und MHC/Peptidkomplex) der T-Zell Aktivierung behandelt werden. Schwerpunkt dieses Wahlpflichtseminars ist es, anhand einiger ausgewählter Beispiele (CD28, CTLA-4, PD-1 und ICOS) die Wirkungsweise und die Auswirkungen der Ko-stimulation / Ko-inhibition insbesondere auf T-Zellen näher zu erläutern. Weiterhin soll anhand einiger Krankheitsbilder wie Transplantatabstoßung, Autoimmun-, Krebs und Infektionserkrankungen, erläutert werden, wie solche Erkrankungen mit Hilfe gezielter Beeinflussung von ko-stimulatorischen / ko-inhibitorischen Signalen behandelt werden können. Literatur-Datenbanken und Bibliometrie Die Vielfalt medizinischer Literatur und ihre Bewertung. - Seminar mit praktischen Übungen - Die Flut der medizinisch-wissenschaftlichen Publikationen ist auch für Spezialisten schwer überschaubar und die Qualität der veröffentlichten Arbeiten ist sehr unterschiedlich. Als Mediziner/In wird von Ihnen jedoch immer wieder ein Überblick über die aktuelle Literatur erwartet: Wer eine Doktorarbeit schreiben will, muss sich früher oder später mit der wissenschaftlichen Literatur auseinandersetzen. Wer in einer Klinik arbeitet, muss die aktuellen Entwicklungen seines Fachgebietes verfolgen können (neben der Alltagsarbeit) und Patientenfragen "Frau Doktor, ich habe gelesen da gibt es jetzt etwas Neues gegen Diabetes" kompetent beantworten können. Wer in einer Praxis arbeitet, muss in der Lage sein, das Material, das ihm Pharmareferenten liefern, korrekt einzuordnen, will er nicht zum gedankenlosen Vollstrecker partikularer Interessen werden. Nach der Teilnahme an diesem Seminar sollen Sie: In der Lage sein, wissenschaftliche Literatur zu einem für Sie relevanten Thema zu finden. 3

4 Den Unterschied kennen zwischen Originalarbeiten und Übersichtsarbeiten (reviews). Verstehen, welche Schritte zwischen dem Schreiben eines Manuskriptes und dem Erscheinen einer Publikation liegen. Wissen, was ein impact factor ist und was der zu bedeuten hat. Wissen, welche Interessenskonflikte bei Veröffentlichungen vorliegen könnten. Deshalb üben wir in diesem Seminar wie man rasch Antwort findet auf Fragen wie: Ist mein/e potenzielle Doktormutter/Doktorvater wissenschaftlich aktiv? Wird die Publikation, die die Grundlage für mein Doktorarbeitsthema sein soll, von anderen Wissenschaftlern zitiert oder ignoriert? Kommt die Publikation, die belegen soll, dass ein Medikament besonders gut ist, aus einem angesehenen Journal? Welche anderen Studien gibt es zu dem Thema? Psychoneuroimmunologie Haben psychische Prozesse einen Einfluss auf das Immunsystem? Können sie möglicherweise zu Fehlfunktionen des Immunsystems führen? Und wie könnte man das herausfinden? Wie beeinflussen Nervensystem und Immunsystem sich gegenseitig? Welche Wechselwirkungen bestehen zwischen z.b. Schmerz und Entzündung? Warum sind Patienten nach Schlaganfall oder Hirntrauma besonders infektionsgefährdet? Diesen Fragen gehen wir im WPS Psychoneuroimmunologie nach. Reproduktionsimmunologie Prof. Dr. Udo Markert Die Reproduktion stellt ein einzigartiges immunologisches Phänomen dar: Die zwei genetisch unterschiedlichen Individuen Mutter und Kind leben in engster Symbiose, ohne das gegenseitige Abstoßungsreaktionen auftreten. Gleichzeitig ist die Funktionsfähigkeit des Immunsystems weitgehend unbeeinträchtigt. Überraschenderweise sind in der Placenta die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) am stärksten vertreten, die im übrigen Organismus ein besonders hohes zytotoxisches Potential haben und ihr Fehlen im Knockout -Mausmodell ruft sogar Unfruchtbarkeit hervor. Gleichzeitig invadieren fetale Zellen (Trophoblastzellen) ähnlich einem Tumor in die mütterliche Decidua und treten sogar mit den NK-Zellen in direkten Kontakt. In diesem Seminar soll gezeigt werden, dass die Regeln der Immunologie in der Schwangerschaft neu interpretiert werden müssen, und dass zahlreiche Pathologien (z.b. Tumoren oder Parasiten) die speziellen immunologischen Mechanismen der Schwangerschaft zu ihren Gunsten kopieren. Signaltransduktion immunologisch relevanter Rezeptoren Zellen benötigen, um mit ihrer Umgebung in Kontakt treten zu können, Rezeptoren, mit denen sie auf bestimmt Umwelteinflüsse reagieren können. Die Signaltransduktion spielt dabei eine entscheidende Rolle. Dazu werden verschiedene Signalkaskaden ausgelöst, die letztendlich das Einschalten verschiedener Gene zur Folge haben. Auch bei Immunzellen (z.b.: B-Zellen und T-Zellen) sind solche Signalkaskaden für die Vermittlung von bestimmten Signalen von essentieller Bedeutung. So führt zum Beispiel die Wechselwirkung des Peptid/MHC-Komplexes (der Antigenpräsentierenden Zellen) mit dem T-Zell-Rezeptor- Komplex zur Aktivierung der T-Zelle. Des Weiteren spielt bei verschiedenen Erkrankungen (z.b.: Krebs) die Fehlregulationen (z.b.: ausgelöst durch Überexpression und Mutationen von bestimmten Signaltransduktionsproteinen) von solchen Signaltransduktionsprozessen eine wichtige Rolle. Um ein Verständnis dafür zu bekommen, wie solche Erkrankungen durch 4

5 Fehlregulationen von Signaltransduktionswegen ausgelöst werden, ist ein grundlegendes Wissen über die verschiedenen Signaltransduktionsprozesse essentiell. Aus diesem Grund soll den Studenten zunächst aufgezeigt werden, wie verschiedene Signaltransduktionswege durch die Stimulation von bestimmten Rezeptoren (u.a. T-Zell-Rezeptor; B-Zell-rezeptor und Interleukin- Rezeptoren) vermittelt werden können. Der zweite Teil dieses Seminar beschäftigt sich dann mit verschiedenen Erkrankungen (wie z.b.: Krebs), die durch solche Fehlregulationen ausgelöst werden können. Aufbauend auf diesem Wissen soll im Anschluss das Wirkprinzip bereits bestehender Therapiemöglichkeiten (z.b.: Herceptin ) näher erläutert werden. Tumorimmunologie Dipl.-Biochem. Martin Böttcher In diesem Seminar werden verschiedene Aspekte der Tumorgenese und die bereits erworbenen Kenntnisse bezüglich der Immunantwort gegen Tumore vertieft. Strategien, die maligne entartete Zellen entwickeln, um einer effektiven Immunantwort zu entgehen ( immune escape ) sollen aufgezeigt werden. Des Weiteren werden bisherige immunologische Ansätze zur Tumortherapie vorgestellt und deren Erfolgsaussichten diskutiert. Vaccination Stephanie Win Ph.D. Unquestionably, vaccination has had a huge influence on both health and life expectancies. Diseases, such as smallpox, have been eradicated, while previously common diseases only persist with low incidence. Despite this, sectors of the population remain uncertain about vaccination with a focus on the perceived risks. We will discuss the implications of declining vaccination rates and some of the reasons behind the increasing mistrust of vaccines. We will address additional themes in this seminar including, why vaccination is not possible for each and every infectious disease, using examples such as HIV and tuberculosis. 5