Möglichkeiten/Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik Herzerkrankungen. Prof. Dr. H. Schunkert Medizinische Klinik II Universität zu Lübeck

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1 Möglichkeiten/Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik Herzerkrankungen Prof. Dr. H. Schunkert Medizinische Klinik II Universität zu Lübeck

2 Multifaktorielle Erkrankungen Koronare Herzerkrankung Monogene Erkrankungen k Herzmuskelerkrankungen Rhythmusstörungen

3 Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden? Unsere Antwort: female, 32 years, non-smoker male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker

4 Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden? Unsere Antwort: female, 32 years, non-smoker male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker

5 Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden?

6

7 Goldrausch der KHK Genomforschung 2011 Samani/Schunkert et al. NEJM (2007) McPherson et al. Science (2007) Helgadottir et al. Science (2007) Erdmann et al. Nature Genetics (2009) Tregouet et al. Nature Genetics (2009) Kathiresan et al. Nature Genetics (2009) Erdmann et al. EHJ (2010) Reilly et al. Lancet (2011) Schunkert et al. Nature Genetics (2011) C4D et al. Nature Genetics (2011) Zeller et al. (Circ Cardiovasc Genetics 2011) 50K IBC consortium (PLoSGenetics 2011)

8 The currently most important CAD gene chromosome 9p21.3 Rel. risk increase for myocardial infarction P<10-37 Chrom. 9 locus Schunkert et al. Circulation 2008;117:

9 Computing individual probability Two risk variants

10 Computing individual probability Two risk variants Two normal variants

11 Computing individual probability Two risk variants Two normal variants Two normal variants

12 Computing individual probability......

13 Relative Risiko verglichen mit wem? Rel. risk increase for myocardial infarction

14 Who has a higher risk to suffer from MI within 10 years time? Lifetime without Infarction 13% 24% Pardigmenwechsel: 10 Jahres Risiko versus Lebenszeitrisiko Maria Hughes et al (in preparation)

15 Ich fürchte, ich bin die nächste, die dran ist! Uropa mit fraglichem Herzinfarkt Oma mit Herzinfarkt Vater mit Herzinfarkt Zwei Onkel mit HI und Bypass-OP Bruder mit Herzinfarkt Ratsuchende

16 Problem: Missing heritability Effektstärke Slt Seltene Varianten mit großer Effektstärke Exome sequencing Varianten mit geringer Frequenz und mittlerer Effektstärke Exome arrays MI SNPs RF SNPs Allelfrequenz

17 From an unusual family to a new mechanism of myocardial infarction Exome sequencing GUCY1A3 CCT7* ETFDH GCLC Damaging mutations in: * soluable NOguanyly cyclase CCT7 GTP cgmp 2 mutations : 100% affected 1 mutation : 60% affected 0 mutation : 20% affected 2-point LOD score = 5.68! Jeanette Erdmann, Stephanie Tennstedt, Anja Medack, Frank Kaiser, Lübeck Ulrike Esslinger, Klaus Stark, Markus Fischer, Christian Hengstenberg, Regensburg Tim Strom, Thomas Meitinger, München

18 Multifaktorielle Erkrankungen Gene Koronare Herzerkrankung Umwelt Monogene Erkrankungen k Herzmuskelerkrankungen Rhythmusstörungen Gene Umwelt

19 Genetik der Kardiomyopathien asymptomatisch Meder B und Katus H Internist :

20 Large scale exome sequencing Kardiomyopathie/Herzrhythmusstörung Exome sequencing

21 Large scale exome sequencing Dilatative Kardiomyopathie Exome sequencing 312 DCM Patienten 246 Kontrollen Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:

22 Dilatative Kardiomyopathie asymptomatisch Titin Mutationen als Hauptursache der DCM Titin β Myosin Aktin Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P= ) Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:

23 Dilatative Kardiomyopathie asymptomatisch Titin Mutationen als Hauptursache der DCM aber Wenn man Gesunde sequenziert findet man 300 Titin Mutationen, obwohl. von Personen nur 5 eine DCM entwickeln. Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P= ) Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:

24 Genetik der Herzrhythmusstörungen asymptomatisch Napolitano et al Circulation. 2012;125:

25 Sport und plötzlicher Herztod: Maron 1998

26 Prinzipien: 1. jeder trägt viele Risikoallele 2. multiple Gen/Gen // Umwelt Interaktionen 3. komplexere Risikoprädiktion 4. komplexere Beratungssituation

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