E V I T A. Evaluation innovativer therapeutischer Alternativen

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1 E V I T A Evaluation innovativer therapeutischer Alternativen Ein Instrument zur Bewertung neuer Arzneimittel hinsichtlich des klinischen Fortschritts Bewertung von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Erwachsenen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren Isabel Püntmann, Hans Wille, Bernd Mühlbauer HTA-Zentrum der Universität Bremen in Kooperation mit der NEPI-Foundation der Lund-Universität Malmö, Schweden Förderung durch den GKV-Spitzenverband

2 Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren Püntmann I, Mühlbauer B, Wille H. Version Stand: Mai Information zum Wirkstoff Rivaroxaban (ATC: B01AE06, Xarelto von Bayer Schering Pharma AG) ist ein oral verfügbarer, direkter, selektiver und reversibler Inhibitor von Faktor Xa. Durch die Hemmung dieses Faktors wird sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Weg der Gerinnungskaskade unterbrochen, wobei unabhängig von Antithrombin die Bildung von Thrombin und dadurch von Blutgerinnseln inhibiert wird. Rivaroxaban hemmt nicht Thrombin (aktivierter Faktor II), und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden. [1-7] Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban ist proportional zu seiner Plasmakonzentration. Sie kann im Labor prinzipiell durch die Prothrombinzeit ( Quick-Wert bzw. International Normalized Ratio (INR)), den HepTest, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) sowie die anti-faktor-xa- Aktivität erfasst werden. Ein Monitoring dieser Gerinnungsparameter im Rahmen der klinischen Anwendung wird jedoch nicht empfohlen, da die genannten Tests bei den eingesetzten Dosierungen zu unempfindlich sind bzw. die Bestimmung der anti-faktor-xa-aktivität für die Routine nicht verfügbar ist. Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban entgegenwirkt, ist in klinischer Entwicklung; Prothrombinkomplex-Konzentrat scheint die Prothrombinzeit und das endogene Thrombinpotential zu normalisieren. Die Wirkung kann auch partiell durch aktivierten Faktor VII aufgehoben werden. Sowohl für Prothrombinkomplex-Konzentrat als auch für aktivierten Faktor VII fehlen jedoch ausreichende Erfahrungen über den Einsatz bei Patienten mit relevanten Blutungen. Die terminale Halbwertszeit von Rivaroxaban beträgt 5 bis 9 Stunden bei jüngeren und 11 bis 13 Stunden bei älteren Personen. [1-3;7;8] Rivaroxaban ist in Deutschland seit 2008 in einer Tagesdosis von 10 mg zur Thromboseprophylaxe nach elektivem chirurgischen Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen [1;4]. Im Dezember 2011 erhielt Rivaroxaban europaweit die Zulassung für zwei weitere Indikationen: 1. Schlaganfallsprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern, 2. Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Prävention tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach Venenthrombosen. [2;3;5;6] Vorliegend wird die Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern bewertet. Das Anwendungsgebiet hierfür lautet nach Fachinformation: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

3 transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese. Die Zulassung gilt also Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem CHADS 2 -Score von mindestens 1. Die Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern mit Rivaroxaban erfolgt langfristig. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg einmal täglich, bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min 15 mg. Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C. [2;3;5;9] 2 Zu evaluierende Indikation und therapeutische Alternativen 2.1 Zu evaluierende Indikation, Therapeutische Zielsetzung, Krankheitskategorie Für die Indikationen Schlaganfallsprävention oder Prävention von systemischen Embolien gibt es im ICD-10 keine Verschlüsselungen. Sie können mit Z29.9 (Prophylaktische Maßnahme, nicht näher bezeichnet) oder mit Z51.9 (Medizinische Behandlung, nicht näher bezeichnet) kodiert werden. Die Indikation Vorhofflimmern hingegen wird mit I48.1- beziffert. Vorhofflimmern ist eine supraventrikuläre Arrhythmie, die durch ungerichtete elektrische Erregungen über die Vorhöfe charakterisiert ist, was zu schnellen und ungeordneten Bewegungen der Wände mit einer Frequenz von 350 bis 600 Schlägen pro Minute führt. Auf die Dauer verschlechtert sich die mechanische Herzfunktion. Vorhofflimmern kann mit einer Tachyarrhythmie einhergehen; die ventrikuläre Antwort hängt dabei von elektrophysiologischen Eigenschaften des AV-Knotens und anderer Faktoren ab. [10;11] Verschiedene Klassifikationssysteme, mit denen Vorhofflimmern eingeteilt werden, erschweren die Vergleichbarkeit von Studien. Von klinischer Relevanz wird die nach einem international anerkannten Datenstandard der American Heart Association und des American College of Cardiology vorgenommene Einteilung angesehen, die vier Stadien voneinander unterscheidet: 1) erstmals entdecktes, 2) paroxysmal auftretendes, 3) persistierendes, 4) permanentes Vorhofflimmern. Die Abgrenzung dieser vier Stadien voneinander ist allerdings nicht immer eindeutig und spielt bei der Therapieentscheidung in neueren Leitlinien eine zweitrangige Rolle. Aus prognostischen Erwägungsgründen hat sich die Unterscheidung zwischen valvulärem und nicht valvulärem Vorhofflimmern etabliert (synonym auch als rheumatisches und nicht rheumatisches Vorhofflimmern bezeichnet). Vereinbarungsgemäß ordnet man den Begriff nicht valvuläres Vorhofflimmern nur Fällen zu, bei denen die Vorhofrhythmusstörung ohne zugrunde liegende rheumatische Mitralklappenerkrankung, nach mechanischen Klappenersatz oder nach Mitralklappenrekonstruktion auftritt. Valvuläres Vorhofflimmern geht mit einem deutlich erhöhten Thromboembolierisiko einher. [10;11] EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

4 Vorhofflimmern ist die am häufigsten vorkommende anhaltende kardiale Rhythmusstörung, die 1 bis 2% der Allgemeinbevölkerung betrifft. Da etwa ein Drittel der Vorhofflimmerarrhythmien stumm verlaufen und erst bei Auftreten von klinischen Komplikationen diagnostiziert werden, und eine unbekannte Anzahl an Patienten nie auffällig werden, liegt das Vorkommen eher bei den 2%. Über 6 Millionen Europäer leiden an dieser Arrhythmie. Mit steigendem Lebensalter nimmt das Vorkommen von Vorhofflimmern zu. Während es bei den 40- bis 50-Jährigen zu weniger als 0,5% vorkommt, liegt es bei den 80-Jährigen bei 5 bis 15%. Männer sind häufiger als Frauen betroffen. Schätzungen zufolge wird sich mit Alterung der Bevölkerung die Prävalenz von Vorhofflimmern innerhalb der nächsten 50 Jahre mindestens verdoppeln. [11] Häufig tritt Vorhofflimmern zusammen mit kardiovaskulären Erkrankungen auf. Beispielsweise findet man symptomatische Herzinsuffizienzen (NYHA-Stadium > II) bei 30% der Vorhofflimmerpatienten, bzw. Vorhofflimmern findet sich bei 30 bis 40% herzinsuffizienter Patienten. Dabei kann das Vorhofflimmern sowohl Ursache als auch Folge der Herzinsuffizienz sein. Herzklappenerkrankungen findet man ebenfalls bei ca. 30% der Vorhofflimmerpatienten. Rheumatisches Vorhofflimmern ist allerdings rückläufig. Bei mehr als 20% der Patienten mit Vorhofflimmern liegt gleichzeitig eine koronare Herzerkrankung vor. Nicht-kardiale Erkrankungen können aufgrund unterschiedlicher Mechanismen Vorhofflimmern verursachen oder damit einhergehen, z.b. Schilddrüsenerkrankung, Diabetes mellitus, Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Nierenerkrankung. Vorhofflimmern geht mit einem fünffach erhöhten Schlaganfallsrisiko einher; jeder fünfte bis sechste Schlaganfall ist auf Vorhofflimmern zurückzuführen, dabei ist es unerheblich, ob paroxysmales, permanentes oder persistierendes Vorhofflimmern vorliegt. Durch Vorhofflimmern ausgelöste ischämische Schlaganfälle enden häufig tödlich. Betroffene, die solche Ereignisse überleben, tragen meist schwerere Behinderungen nach sich und haben meist ein höheres Rezidivrisiko, als Patienten deren Schlaganfälle auf anderer Ursache basieren. Zusätzliche Begleiterkrankungen und Faktoren erhöhen das Risiko für das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Ein essentieller Pfeiler bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern, ist die Prävention von thromboembolischen Ereignissen. [10;11] Therapeutisches Ziel: Prävention Es existieren verschiedene Klassifizierungen, die Eingang in europäische und internationale Leitlinien gefunden haben, um das Schlaganfallsrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern abzuschätzen (siehe Anhang). Zur einfachen Abschätzung wird häufig der CHADS 2 -Score angewandt. Der Score basiert auf einem Punktesystem, in dem jeweils ein Punkt vergeben wird, wenn bei dem Patienten eine chronische Herzinsuffizienz (Congestive heart failure), ein arterieller Hypertonus (Hypertension) oder ein Diabetes mellitus (Diabetes) vorliegt oder der Patient älter als 75 Jahre ist (Age). Zwei Punkte werden vergeben, wenn der Patient in seiner Vorgeschichte einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

5 hat (Stroke). Ausgehend von einer jährlichen Schlaganfallsrate von 1,9% bei einem CHADS 2 -Score von 0, erhöht sich das Risiko auf 18% bei einem CHADS 2 -Score von 6, welches der höchste erreichbare Punktwert ist. Abhängig vom erreichten Punktwert wird eine antithrombotische Therapieempfehlung abgeleitet (keine Therapie, Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure, orale Antikoagulation; siehe dazu Kapitel 2.2). [10-14] Seit einiger Zeit wird insbesondere in Europa eine Modifikation des CHADS 2 -Scores, der CHA 2 DS 2 - VASc-Score, zur Risikoabschätzung verwendet, der möglicherweise eine bessere Risikostratifizierung zulässt, indem er Personen mit niedrigem Risiko besser differenziert. In dieser Modifikation wird ein zusätzlicher Punkt vergeben für bestehende Gefäßerkrankungen (periphere arterielle Verschlusskrankheit, Myokardinfarkt, Aortenstenose) und weibliches Geschlecht. Außerdem wird das Alter genauer differenziert (ab 65 Jahre ein Punkt, ab 75 Jahre zwei Punkte). Als Besonderheit ist zu berücksichtigen, dass bei Frauen unter 65 Jahren ohne weitere Risikofaktoren das weibliche Geschlecht nicht als eigenständiges Risiko in den Score eingeht (0 Punkte). Der höchste erreichbare Score liegt hier bei 9. Vor allem im unteren Bereich verbergen sich hinter Punktwerten, die mit dem CHADS 2 -Score und dem CHA 2 DS 2 -VASc-Score ermittelt werden, unterschiedliche Risiken für das Auftreten von Schlaganfällen. Beispielsweise bedeutet ein Punktwert von 2 bei Verwendung des CHADS 2 -Score ein jährliches Schlaganfallrisiko von 4%, dagegen bei Verwendung des CHA 2 DS 2 - VASc-Score ein jährliches Schlaganfallrisiko von 2,2. [11;14;15] Vor Beginn einer antikoagulatorischen Langzeitbehandlung sollte neben dem Schlaganfallsrisiko auch das Blutungsrisiko des Patienten abgeschätzt werden. Dafür hat sich der HAS-BLED-Score etabliert. Ein Punkt wird jeweils vergeben, wenn folgende Erkrankungen bzw. Risikofaktoren vorliegen bzw. in der Vorgeschichte aufgetreten waren: arterieller Hypertonus, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung, Schlaganfall, Blutung, labile INR-Werte, Alter über 65 Jahre, Einnahme von Medikamenten, Einnahme von Alkohol. Maximal können neun Punkte erreicht werden; ein Blutungs- Hochrisiko liegt ab einem Score von 3 vor. Bei Hochrisiko-Patienten ist eine gewisse Vorsicht und eine regelmäßige Neubewertung der Situation nötig; bei Behandlung mit neuen oralen Antikoagulanzien kann eine Dosisreduktion resultieren. [11] EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

6 2.2 Therapeutische Alternativen bei der zu evaluierenden Indikation Bei Patienten mit Vorhofflimmern ist in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren eine antithrombotische Therapie erforderlich, um thromboembolische Ereignisse zu verhindern. Die Prophylaxe erfolgt entweder über Thrombozytenaggregationshemmer oder über orale Antikoagulantien. An Thrombozytenaggregationshemmer wird Acetylsalicylsäure (ASS) alleine oder in Kombination mit Clopidogrel eingesetzt. ASS wird täglich in konstanter Dosierung verabreicht. Die in Deutschland gängige Dosierung von 100 mg/d kann entsprechend des Körpergewichtes auf 50 mg oder auf 300 mg adaptiert werden. Die antithrombotische Wirkung setzt ab erster Gabe ein, eine Steuerung mittels Gerinnungsparameter ist nicht erforderlich. Bei erhöhtem Schlaganfallsrisiko kann die zusätzliche Gabe von Clopidogrel 75 mg/d gerechtfertigt sein. Zu den oralen Antikoagulantien zählen die Vitamin-K-Antagonisten (synonym: Cumarine), und neuerdings auch direkte Thrombinhemmer und Faktor Xa-Hemmer. Zur Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern waren unter den oralen Antikoagulantien bis 2011 nur die Vitamin-K-Antagonisten zugelassen. Eingesetzt wird in Deutschland vorrangig Phenprocoumon, in den angelsächsischen Ländern hingegen Warfarin. Die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten wird über den INR (Internationalized Normalized Ratio) festgelegt. Der überwiegend empfohlene therapeutische INR- Wert zur Prophylaxe eines thromboembolischen Ereignisses bei nicht valvulärem Vorhofflimmern liegt zwischen 2,0 bis 3,0. Die Einstellung des INR muss - insbesondere angesichts des hohen Interaktionspotentials der Cumarine mit anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und der Schwankungsanfälligkeit bei akuten Erkrankungen - in zwei- bis vierwöchigen Abständen kontrolliert werden. Heutzutage können entsprechend geschulte Patienten die INR-Messung selber durchführen, für eine optimale Einstellung ist jedoch eine regelmäßige hausärztliche Überprüfung ratsam. Die Wirkung der Cumarine kann mittels hochdosierter Gabe von Vitamin K antagonisiert werden, so dass die Wirkdauer von 10 bis 14 Tagen auf 6 bis 10 Stunden reduziert werden kann. Leitlinien, die auf Management bei Vorhofflimmern oder Primär- und Sekundärprävention eines Schlaganfalles eingehen, richten üblicherweise ihre antithrombotischen Therapieempfehlungen nach Risikostratifizierungsschemata, wie dem CHADS 2 -Score, aus (siehe Anhang). Die gängigen Schemata unterscheiden sich darin, ab wann eine Langzeittherapie anzusetzen und welchem antithrombotischen Wirkstoff in welcher Dosierung der Vorzug zu geben ist. Siehe dazu die folgende tabellarische Übersicht: EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

7 NICE Stratifikationsschema LL Ersteller Jahr niedriges Risiko moderates Risiko hohes Risiko NICE 2006 ASS VKA VKA oder oder ASS ASS (wenn VKA kontra) CHADS2 Score LL Ersteller Jahr 0 1 >2 ACC/AHA/ESC 2006 ASS VKA VKA oder ACCP ASS VKA VKA (vorzugsweise) oder ASS ASS ESC 2010 k.b. VKA VKA (vorzugsweise) oder oder ASS ASS ACCP k.b. OAC** OAC** (vorzugsweise) oder oder oder antithromb. B.* ASS + Clopidogrel ASS + Clopidogrel (wenn VKA kontra) (wenn VKA kontra) oder ASS CHA2DS2 VASc Score LL Ersteller Jahr 0 1 >2 ESC 2010 k.b. OAC*** VKA (vorzugsweise) (vorzugsweise) (vorzugsweise) oder oder oder ASS ASS Dabigatran *) ASS (vorzugsweise) oder VKA oder ASS + Clopidogrel **) Dabigatran (vorzugsweise) oder VKA ***) VKA oder Dabigatran Dosierungsempfehlungen ASS mg/d Clopidogrel 75 mg/d Dabigatran 2x150 mg/d bei niedrigem Blutungsrisiko, 2x110 mg/d bei hohem Blutungsrisiko VKA INR 2,0 bis 3,0 Abkürzungen ACC American College of Cardiology ACCF American College of Cardiology Foundation ACCP American College of Chest Physicians AHA American Heart Association antithromb. B. antithrombotische Behandlung ASS Acetylsalicylsäure ESC European Society of Cardiology HRS Heart Rhythm Society INR International Normalized Ratio k.b. keine Behandlung kontra kontrainidiziert LL Leitlinie mg/d Milligram pro Tag NICE National Institute for Health and Clinical Excellence OAC orale Antikoagulation VKA Vitamin K Antagonist EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

8 Patienten mit Vorhofflimmern ab einem CHADS 2 -Score von 1 bedürfen gemäß einheitlicher Empfehlungen in Leitlinien einer antithrombotischen Therapie. Diese erfolgt sofern der CHADS 2 - Score genau 1 ist mit Vitamin-K-Antagonisten oder mit ASS oder nach den neuesten ACCP-9- Leitlinien mit der Kombination aus ASS und Clopidogrel. Die ACCP-Leitlinien in der aktuellen Fassung geben dabei den oralen Antikoagulanzien den Vorrang, und unter diesen sogar dem Dabigatranetexilat gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten, während die europäischen Leitlinien ASS mit den Vitamin-K-Antagonisten gleichstellen. Liegt der CHADS 2 -Score über 1, dann werden ausschließlich orale Antikoagulanzien empfohlen, es sei denn es liegt eine Kontraindikation gegen Cumarine vor, dann empfehlen die ACCP-9-Leitlinien alternativ die Gabe von ASS plus Clopidogrel. Die neuesten ACCP-Leitlinien geben dabei Dabigatranetexilat den Vorzug vor Vitamin-K- Antagonisten. Unseres Erachtens ist die in den amerikanischen Leitlinien geäußerte Bevorzugung von Dabigatranetexilat unter den oralen Antikoagulantien noch nicht gerechtfertigt, da es erst seit 2011 zur Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen wurde. Zusammenfassend wird für die EVITA-Bewertung von Rivaroxaban zur Schlaganfallsprophylaxe und Prävention systemischer Embolien bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren der therapeutische Standard wie folgt definiert: Therapeutischer Standard Vitamin-K-Antagonisten (INR 2,0 3,0) bei Kontraindikationen gegen Cumarine: - ASS (100 mg/d) + Clopidogrel (75 mg/d) - oder sofern CHADS 2 -Score = 1: ASS (100 mg/d) EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

9 3 Datenquellen Die Recherche nach Studien zu Rivaroxaban zur Schlaganfallsprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern erfolgte in folgenden Datenbanken, Informationsmaterialien und Webportalen: Medline ( Cochrane Library ( Fachinformationen (Xarelto ) [2;3], Zulassungs- und Zulassungserweiterungs-EPARs [4;5], Webseite der europäischen Zulassungsbehörde ( Webseite der FDA ( USamerikanische Zulassungsdossiers und vom Hersteller eingereichte Antragsdokumente [16-23], einem Health-Technology-Assessment-Report des National Institute for Health and Clinical Excellence [24], Studienregister des National Institutes of Health ( Studienregister der Current Controlled Trials Ltd ( Studienregister des Herstellers Bayer HealthCare Clinical Trials Registry and Results ( Webportalen des Herstellers ( Wirksubstanz-spezifische Internetpräsentationen ( und frei assoziativ im Internet. In Medline und der Cochrane Library wurde mit folgender Suchstrategie recherchiert: (Rivaroxaban OR "BAY " OR "BAY " OR JNJ OR Xarelto). 3.1 Übersicht über die berücksichtigten klinischen Studien Bei oben genannter Recherche finden sich vier randomisiert kontrollierte Studien, die Rivaroxaban als Schlaganfallsprophylaxe bei Vorhofflimmern untersuchten: Zwei Phase-3 Studien mit Fokus auf patientenrelevante Endpunkte: ROCKET-AF [25-28], ROCKET-J [29;30]. Zwei Phase-2 Studien mit Fokus auf Surrogatendpunkte: Bayer-Studie (NCT ) [31], Bayer-Studie (NCT ) [32]. Studien zur Dosisfindung wurden nicht durchgeführt [20]. Eine knappe übersichtliche Darstellung zu den vier Studien befindet sich im Anhang. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

10 3.2 Den EVITA-Anforderungen nicht genügende Studien Die ROCKET-J Studie [29;30] untersuchte Rivaroxaban gegenüber Warfarin bei japanischen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und CHADS 2 -Score von mindestens 2 hinsichtlich der Verhinderung von Schlaganfällen oder systemischen Embolien. Die Studie erfolgte in doppelblindem randomisiert kontrolliertem double-dummy Design. Die Patienten erhielten 15 mg/d Rivaroxaban oder - wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 mg/ml lag - 10 mg/d. Die Warfarin-Behandelten wurden auf einen INR von 2,0 bis 3,0 bzw. 1,6 bis 2,6 eingestellt, je nachdem ob sie < oder >70 Jahre alt waren. Die Studie war mit einer Anzahl von Patienten nicht ausreichend gepowert, um eine Nicht-Unterlegenheit von Rivaroxaban gegenüber Warfarin zu demonstrieren. Da die untersuchten Rivaroxaban-Dosierungen nicht den zugelassenen Dosierungen entsprechen, entfällt diese Studie der EVITA-Bewertung. Zwei Phase-2 Studien, Bayer-Studie und Bayer-Studie [31;32], untersuchten an 121 bzw. 114 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallsrisiko offen randomisiert kontrolliert über einen Zeitraum von 28 Tagen jeweils drei Dosierungen von Rivaroxaban gegenüber INR-adjustiertem Warfarin hinsichtlich pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten, Sicherheitsendpunkte und Auswirkung auf Gerinnungswerte. Aufgrund der kurzen Studienzeiträume, des primären Fokus auf Surrogatendpunkte und der geringen Patientenzahlen sind diese beiden Studien nicht für die EVITA-Bewertung geeignet. 3.3 Den EVITA-Anforderungen genügende Studien und Studiensetting Die Zulassungserweiterung von Rivaroxaban basiert auf der ROCKET-AF Studie [5;21;22;25-28], die randomisiert kontrolliert in doppelblindem double-dummy Design Rivaroxaban 1x20 mg/d (1x15 mg/d bei Kreatinin-Clearance ml/min) gegenüber Warfarin (INR 2,0 3,0) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem CHADS 2 -Score >2 hinsichtlich des Auftretens von Schlaganfällen und systemischen Embolien verglich. Zu den Einschlusskriterien zählte, dass die Patienten in der Vorgeschichte einen ischämischen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten, oder dass mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren vorlagen: Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion <35%, Hypertonus, Alter >75 Jahre, Diabetes mellitus. Die Anzahl an Patienten mit bis zu 2 Risikofaktoren war dabei auf 10% begrenzt, die restlichen Patienten mussten entweder einen Schlaganfall oder TIA erlitten haben oder einen CHADS 2 -Score >3 aufweisen. Zu 81% lag ein persistierendes, zu 18% ein paroxysmales und zu 1% ein neu aufgetretenes Vorhofflimmern auf. (Es sei hier angemerkt, dass Rivaroxaban entgegen des Studienkollektives in ROCKET-AF bei Patienten ab einem CHADS 2 -Score von 1 zugelassen ist.) EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

11 Die Patienten, 60% von ihnen Männer, waren im Durchschnitt 73 Jahre alt und wiesen einen mittleren CHADS 2 -Score von 3,5 auf. Mehr als die Hälfte der Patienten hatte schon einmal einen Schlaganfall oder eine TIA, ein Sechstel der Patienten einen Herzinfarkt erlitten. Eine Herzinsuffizienz lag bei 60%, ein Diabetes mellitus bei 40%, ein arterieller Hypertonus bei 90%, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bei 6% und eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung bei 10% der Patienten vor. Die Patienten wiesen eine mediane Kreatinin-Clearance von 67 ml/min auf, bei 20% der Patienten lag sie eingangs unter 50 ml/min. Zwei Drittel der Patienten war auf eine Dauertherapie mit Vitamin-K- Antagonisten eingestellt und etwas mehr als ein Drittel der Patienten nahm Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung ein. Es bestand die Möglichkeit, Acetylsalicylsäure in einer Dosis von maximal 100mg als Komedikation während der Studie einzunehmen, wovon mehr als ein Drittel der Patienten Gebrauch gemacht haben. Außerdem war eine Monotherapie mit Thienopyridinen (z.b. Clopidogrel) erlaubt. Die Behandlungszeit der Studie war insgesamt - bestimmt durch die Rate an Endpunktereignissen - auf 3 bis 4 Jahre angelegt bei einer Mindestlaufzeit von 14 Monaten. Die Durchführung der Primäranalyse war für den Zeitpunkt geplant, ab dem 405 Ereignisse aufgetreten waren. Nach der Behandlungszeit im Rahmen der Studie wurden alle Patienten offen mit Warfarin weiterbehandelt, ohne dass eine konkrete Handlungsanweisung angegeben wurde, wie die Umstellung der mit Rivaroxaban Behandelten auf Warfarin zu erfolgen habe. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, die mittlere Studiendauer (Behandlungszeit plus Nachbeobachtungszeit) bei 23 Monaten. Primäre kombinierte Wirksamkeitszielgröße war die Anzahl an Schlaganfällen (ischämisch oder hämorrhagisch) oder systemischen Embolien pro 100 Patientenjahre, die auch als prozentuale jährliche Rate angegeben werden kann. Rivaroxaban wurde zunächst auf Nicht-Unterlegenheit und dann auf Überlegenheit gegenüber Warfarin nach folgendem Analyseplan getestet: Bei positiver Testung auf Nicht-Unterlegenheit im Per-Protocol-Kollektiv (Behandlungszeit-bezogen), sofern also die nach statistischen Angaben festgesetzte obere Zielmarge des 95%-Konfidenzintervalles von 1,46 nicht überschritten war, wurde Rivaroxaban sowohl auf Nicht-Unterlegenheit als auch auf Überlegenheit im Intention-To-Treat- Kollektiv (Studiendauer-bezogen) getestet. Nicht-Unterlegenheit basierte auf einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025, Überlegenheit auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05. Es zeigte sich die Nicht-Unterlegenheit sowohl im Per-Protocol- als auch im Intention-To-Treat- Kollektiv: Im Per-Protocol-Kollektiv traten Schlaganfälle oder systemische Embolien bei 188 Patienten unter Rivaroxaban (1,71 pro 100 Patientenjahre) und 241 unter Warfarin (2,16 pro 100 Patientenjahre) (HR 0,79; 95%-KI 0,66 0,96; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen randomisierten Patienten, die nach intention-to-treat über die gesamte Studiendauer ausgewertet wurden, traten primäre Ereignisse bei 269 unter Rivaroxaban (2,12 pro 100 Patientenjahre) und 306 unter Warfarin (2,42 pro 100 Patientenjahre) (HR 0,88; 95%-KI 0,74 1,03; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,12 für Überlegenheit) auf. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

12 Ab Tag 3 bis Tag 30 nach regulärer Umstellung auf eine offene Warfarin-Behandlung ist eine deutliche Zunahme an Primärereignissen in der ursprünglich mit Rivaroxaban behandelten Gruppe zu erkennen im Vergleich zu der ursprünglich mit Warfarin behandelten (6,42 pro 100 Patientenjahre vs. 1,73 pro 100 Patientenjahre; HR 3,72; 95%-KI 1,51 9,16). Als mögliche Ursachen wird eine passagere Hyperkoagulabilität diskutiert, aber auch das Fehlen einer Handlungsanweisung, wie von Rivaroxaban auf Warfarin umgestellt werden soll. Die INR-Einstellung auf >2,0 jedenfalls war weniger erfolgreich unter den zuvor mit Rivaroxaban als unter den zuvor mit Warfarin Behandelten. Während innerhalb der 30 Tage unter den vormals mit Warfarin Behandelten bei 83% eine mindestens einmalige INR-Einstellung von >2,0 gelang, wurde das therapeutische Ziel bei den vormals mit Rivaroxaban Behandelten nur zu 51,9% erreicht. Ergebnisse für eine Auswahl an sekundären Endpunkten sind in der Evidenztabelle im Anhang aufgeführt. Aufgrund eines Verstoßes gegen die Regeln der good clinical practice in einem Prüfzentrum wurden die in diesem Zentrum rekrutierten Patienten (50 Rivaroxaban-, 43 Warfarin-zugeteilt) aus den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen. Einen vorzeitigen Abbruch der Studienmedikation erfolgte bei (23,7%) Rivaroxaban- und bei (22,2%) Warfarin-behandelten Patienten. Der Nachbeobachtung bezüglich des primären Endpunkts entgingen jedoch nur 18 Patienten in der mit Rivaroxaban und 14 Patienten in der mit Warfarin behandelten Gruppe durch lost-to-follow-up. In der Warfarin-Gruppe lagen die Patienten Zentren-übergreifend im Mittel zu 55% der Behandlungszeit im therapeutischen INR-Bereich (TTR) von 2 bis 3, in 29% darunter und in knapp 16% darüber, was einer mangelhaften INR-Einstellung entspricht. TTR-Werte korrelieren streng mit dem Auftreten von Blutungen und Schlaganfällen unter Cumarinen. Einer post-hoc Subgruppenanalyse zufolge unterschied sich die Wirksamkeit von Rivaroxaban nicht zwischen den Zentren in Bezug auf die Zeit im therapeutischen INR-Bereich in den vier Quartilen (mit p=0,74 für die Interaktion). Für die Zentren innerhalb der höchsten Quartile, also der noch am besten auf den optimalen INR-Wert eingestellten Warfarin-Patienten, war die Hazard Ratio von Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,74 (95%-KI, 0,49 1,12). Die Zentren-bezogenen Analysen durch den Hersteller finden zwar keinen Zusammenhang der Ergebnisse für Rivaroxaban mit der Güte der INR- Einstellung. Die TTR-Analysen entsprechen laut FDA jedoch nicht dem Standard und könnten die Werte überschätzen. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

13 3.4 EVITA-Studiensetting Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren existiert eine den EVITA-Anforderungen genügende Studie, in der Rivaroxaben mit einem therapeutischen Standard, und zwar INR-adjustiertem Warfarin, verglichen wurden. Die primäre Zielgröße jährliche Rate an Schlaganfällen oder systemischen Embolien ist als patientenrelevant einzustufen. Es resultiert somit, wie auf dem Entscheidungspfad zu erkennen ist, das Studiensetting A1. Gibt es mindestens eine etablierte Therapie in gegebener klinischer Indikation? nein ja Wurde die Substanz mit der etablierten Therapie in einem RCT direkt verglichen? nein Wurde die Substanz mit Placebo als Add-on zur etablierten Therapie in einem RCT verglichen? nein Wurde die Substanz mit Placebo in einem RCT verglichen? nein ja ja ja Patientenrelevante nein Zielgröße? Patienten- zulässige Patienten- zulässige nein nein nein relevante surrogate relevante surrogate Zielgröße? Zielgröße? Zielgröße? Zielgröße? zulässige nein surrogate Zielgröße? ja ja ja ja ja ja nein A 1 B 1 A 2 B 2 A 2 B 2 EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

14 4 Ermittlung des Wirksamkeitsprofils Zur Bewertung des Stellenwertes von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren wird die den EVITA Anforderungen genügende ROCKET-AF Studie [25-28] herangezogen. ROCKET-AF testete Rivaroxaban (4/5 der Patienten 20mg/d, 1/5 der Patienten 15mg/d bei Kreatinin-Clearance von 30-49ml/min) über einen mittleren Behandlungszeitraum von 19 Monaten und einer mittleren Studiendauer (Behandlungszeit plus Nachbeobachtungszeit) von 23 Monaten auf Nicht-Unterlegenheit gegenüber Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) an Patienten mit nichtvalvulärem Vorhhofflimmern und einem CHADS 2 -Score von mindestens 2 (CAVE: nicht dem Patientengut entsprechend, für das Rivaroxaban zugelassen ist). Bei Nachweis auf Nicht- Unterlegenheit im Per-Protocol-Kollektiv (randomisierte behandelte Patienten ohne major Protokollverletzungen, Behandlungsphase) wurde auf Überlegenheit im behandelten Kollektiv und auf Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit im Intention-To-Treat-Kollektiv (randomisierte Patienten; Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase) getestet. Hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts jährliche Rate an Schlaganfällen oder systemischen Embolien, welcher eindeutig als patientenrelevant einzustufen ist, erwies sich der Rivaroxaban-Arm dem Warfarin sowohl im Per- Protocol- als auch im Intention-To-Treat-Kollektiv als nicht-unterlegen. Eine Überlegenheit zeigte sich nicht im Intention-To-Treat-Kollektiv. Somit liegt mit ROCKET-AF eine Studie mit patientenrelevanten Endpunkten vor, in der die Nicht-Unterlegenheit für Rivaroxaban gegenüber Warfarin nachgewiesen wurde. Hieraus leitet sich ein EVITA-Wirksamkeits-Punktwert von Null ab... Zielgröße Wirksamkeitsprofil Anzahl patientenrelevant surrogat Nachweis einer... an RCT Überlegenheit 1 +5,0 +2,5 >2 +7,5 +3,75 Nichtunterlegenheit / Äquivalenz (bei Nachweis einer Überlegenheit in 1-1,67-0,83 anderen RCTs) >2-2,5-1,25.. Nichtunterlegenheit / Äquivalenz >0 0 0 (bei Nicht-Vorliegen anderer RCTs).. Nichtunterlegenheit / Äquivalenz (bei Nachweis einer Unterlegenheit 1 +1,67 +0,83 in anderen RCTs) >2 +2,5 +1, Unterlegenheit 1-5,0-2,5 >2-7,5-3,75 Summe 0. Modifikator Wirksamkeits-Punktwert kein Modifikator 0. randomisiert kontrollierte Studien EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

15 5 Ermittlung des Risikoprofils Bei der Bewertung von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallsrisiko hat sich eine Studie, die ROCKET- AF Studie [25;26] als den EVITA-Anforderungen genügend herausgestellt, deren sicherheitsbezogenen Ergebnisse (siehe Evidenztabelle im Anhang) zur Ermittlung des Risikoprofils herangezogen werden. Die Gesamtmortalität (entsprechend EVITA-Schweregrad 5) war in beiden Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant verschieden. Numerisch lag sie während der Behandlungszeit bezogen auf alle behandelten Patienten unter Rivaroxaban niedriger als unter Warfarin (208 Patienten = 2,95% vs. 250 Patienten = 3,52%, p=0,073). Über die gesamte Studiendauer hinweg lag die Gesamtmortalität bezogen auf das Intention-To-Treat-Kollektiv bei den mit Rivaroxaban Behandelten numerisch nur noch wenig unter der bei den mit Warfarin Behandelten (582 Patienten = 4,52% vs. 632 Patienten = 4,91%, p=0,15). Schwerwiegende ( Major ) Blutung war definiert als klinisch erkennbare Blutungen, welche einhergingen mit: letalem Ausgang, symptomatischem Einbluten in ein kritisches Organ, einem Hämoglobin(Hb-)Abfall von mindestens 2g/dl oder einer Transfusion von mindestens 2 Vollblut- oder Erythrozytenkonzentraten. Sie können nicht einem EVITA-Schweregradbereich eindeutig zugeordnet werden. Insgesamt traten major Blutungen unter Rivaroxaban vergleichbar häufig auf wie unter Warfarin (5,6% vs. 5,4%, p=0,58). Betrachtet man die Einzelkomponenten separat, dann traten Hb- Abfall um >2g/dl, Transfusionen und gastrointestinale Blutungen unter Rivaroxaban statistisch signifikant häufiger auf als unter Warfarin (Hb-Abfall: 4,3% vs. 3,6%, p=0,02; Transfusion: 2,6% vs. 2,1%, p=0,04; gastrointestinale Blutungen: 3,2 vs. 2,2, p<0,001), während kritische, tödliche und intrakranielle Blutungen unter Rivaroxaban statistisch signifikant seltener auftraten als unter Warfarin (kritische Blutungen: 1,3% vs. 1,9%, p=0,007; tödliche Blutungen: 0,4% vs. 0,8%, p=0,003; intrakranielle Blutungen: 0,8% vs. 1,2%, p=0,02). Die intrakraniellen Blutungen, die dem Schweregrad 4 zuzuordnen sind, liegen mit ihren Häufigkeiten ober- und unterhalb der 1%-Grenze. Es resultiert jedoch keine unterschiedliche Punktvergabe, da der Schweregradbereich 4-5 mit der Gesamtmortalitätsrate schon erfasst ist, die in beiden Behandlungsarmen oberhalb von 1% lag. Zu den klinisch relevanten nicht-schwerwiegenden ( non-major ) Blutungen, die dem EVITA- Schweregrad 2 zugeordnet werden, zählten die klinisch erkennbaren Blutungen, die nicht die Kriterien für eine major Blutung erfüllten, aber einer medizinischen Intervention bedurften, einen ungeplanten Arztkontakt, eine vorübergehende Unterbrechung der Studienmedikation, Schmerzen oder Behinderung der täglichen Aktivitäten nach sich zogen. Sie traten unter Rivaroxaban und Warfarin gleich häufig auf (16,7% vs. 16,2%, p=0,35). EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

16 Die Hauptsicherheitszielgröße Kombination aus major und klinisch relevanten non-major Blutungen, die keinem EVITA-Schweregradbereich eindeutig zuzuordnen ist, trat vergleichbar häufig unter Rivaroxaban wie unter Warfarin auf (20,7% vs. 20,3%, p=0,44). Im online-supplement werden fünfzehn der in ROCKET-AF am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignissen publiziert, die im Rivaroxaban-Arm zu 4,2 bis 10,1% und im Warfarin- Arm zu 3,4 bis 8,6% auftraten. Bei zwei dieser publizierten unerwünschten Ereignisse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Rivaraoxaban: Hämaturie 4,2% vs. 3,4% (p=0,05) und Nasenbluten 10,1% vs. 8,6% (p=0,05). Die unerwünschten Ereignisse wurden nicht nach Schwerwiegendheit differenziert, somit können sie nicht eindeutig einem EVITA-Schweregradbereich zugeordnet werden. Das EVITA-Risikoprofil stellt die Interaktionspotentiale des zu bewertenden Wirkstoffes und des Komparators einander gegenüber, welche den Fachinformationen entnommen werden können. Rivaroxaban wird über CYP3A4 und P-Glykoprotein verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Inhibitoren von CYP3A4 oder P-Glykoprotein wird der Abbau von Rivaroxaban verlangsamt und es kommt zu einem Anstieg der mittleren Plasmakonzentration von Rivaroxaban, weshalb solche Kombinationen vermieden werden sollten. Das Interaktions-Ausmaß ist vom jetztigen Erfahrungszeitpunkt mit Rivaroxaban noch nicht abzuschätzen. Mit schwerwiegenden klinischen Konsequenzen sollte gerechnet werden, die mangels eines Antidots gegenwärtig nur symptomatisch behandelt werden können. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Antirheumatika, Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden. Vitamin-K- Antagonisten besitzen ein hohes Interaktionspotential, die pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Art sein können. Deshalb sollte der INR bei jedem Patienten, bei dem eine zusätzliche medikamentöse Therapie begonnen oder beendet wird, sorgfältig überwacht werden, um die Gefahren einer erhöhten Blutungsneigung bzw. einer Thrombose rechtzeitig zu erkennen. Aus den vorangestellten Überlegungen heraus resultiert das im Folgenden dargestellte Risikoprofil. Der EVITA-Risiko-Punktwert (relativ zur Kontrolle) ergibt den Wert Null... Rivaroxaban Risikoprofil 20mg/d Warfarin Schweregrad Häufigkeit 15mg/d* INR 2-3 Schweregrade >10% -4,0-4,0 (Tod / lebensbedrohlich / >1% -3,0-3,0 bleibende schwerwiegende >0,1% -2,0-2,0 Beeinträchtigung) <0,1% -1,0-1, Schweregrad 3 >10% -2,5-2,5 (schwerwiegend) >1% -2,0-2,0 >0,1% -1,0-1,0 <0,1% Schweregrade >10% -1,5-1,5 (mäßig bis deutlich / >1% -1,0-1,0 gering bis leicht) >0,1% -0,5-0,5 <0,1% häufig oder schwerwiegende klin. Konsequenz -2,0-2,0 gelegentlich oder klinische Konsequenz -1,5-1,5 Dosisanpassung erforderlich -1,0-1,0 unwahrscheinlich oder ohne klin. Konsequenz 0 0 unbekannt -1,0-1,0 Summen -8,5-8,5. Risiko-Punktwert +0. *bei Crea-CL ml/min Unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen Interaktionen EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

17 6 EVITA-Gesamt-Punktwert Aus den für das Wirksamkeitsprofil und Risikoprofil erhobenen Punktwerten ergibt sich ein Gesamtpunktwert von Null. Daraus resultiert folgende Visualisierung der EVITA-Bewertung des Wirkstoffs unter Berücksichtigung des klinischen Fortschritts in der betrachteten Indikation: Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und weiteren Risikofaktoren Prävention / Studiensetting A1 / EVITA Punktwert Null Unabhängig von den klinischen Effekten müssen im Vergleich zu anderen Pharmaka Aspekte der praktischen Anwendung diskutiert werden. Diese wurden in den Studien nicht in Form von Endpunkten untersucht, so dass sie hier nicht in die EVITA Bewertung einfließen können. Bei Rivaroxaban sind im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten keine INR-Messungen erforderlich. Dies könnte als Vorteil gewertet werden und in einer erhöhten Patientenzufriedenheit resultieren. Dem entgegen steht das Argument, dass die INR-Kontrolle bei Cumarin-Behandlung eine exakte Dosierung ermöglicht und die regelmäßigen Untersuchungstermine die Compliance fördern könnten. Ein zusätzlicher Nachteil von Rivaroxaban besteht darin, dass bisher kein wissenschaftlich gesichertes Routineverfahren für die Behandlung hämorrhagischer Komplikationen existiert. Da die Koagulationshemmung nicht gezielt antagonisiert werden kann, muss die Behandlung symptomatisch erfolgen. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

18 7 Literaturliste (1) Bayer Pharma GmbH: Xarelto 10mg Filmtabletten. Fachinformation (Summary of Product Characteristics) - Rote Liste Service GmbH Berlin 2011;6 Seiten. (2) Bayer Pharma GmbH: Xarelto 15mg Filmtabletten. Fachinformation (Summary of Product Characteristics) - Rote Liste Service GmbH Berlin 2011;9 Seiten. (3) Bayer Pharma GmbH: Xarelto 20mg Filmtabletten. Fachinformation (Summary of Product Characteristics) - Rote Liste Service GmbH Berlin 2011;9 Seiten. (4) European Medicines Agency (EMEA): CHMP Assessment Report for Xarelto (INN: rivaroxaban). European Public Assessment Report 2008;(Doc.Ref.: EMEA/543519/2008):56 Seiten. (5) European Medicines Agency (EMA): Assessment Report for Xarelto (INN: rivaroxaban) - Prevention of stroke and systemic embolism in patients with non valvular atrial fibrillation (SPAF). European Public Assessment Report 2011;(Doc.Ref.: EMA/42547/2012):53 Seiten. (6) European Medicines Agency (EMA): Assessment Report for Xarelto (INN: rivaroxaban) - Treatment of deep vein thrombosis (DVT) and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism following an acute DVT in adults. European Public Assessment Report 2011;(Doc.Ref.: EMA/CHMP/301607/2011):49 Seiten. (7) Gulseth MP, Michaud J, Nutescu EA: Rivaroxaban: an oral direct inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm 2008; 65(16): (8) Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M: Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124(14): (9) Medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften (AWMF): Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) - Version vom mit eingearbeitetem Addendum vom zu den neuen Faktor Xaund Thrombininhibitoren Rivaroxaban und Dabigatranetexilat. AWMF-Leitlinie 2010;158 Seiten. (10) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Huezey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Smith SC, Jr., Priori SG, Estes NA, III, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, Jacobs AK, Anderson JL, Albert N, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Tarkington LG, Yancy CW: 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2011; 123(10):e269-e367. (11) Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van G, I, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De CR, De SJ, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas PE, Widimsky P, Vardas PE, Agladze V, Aliot E, Balabanski T, Blomstrom-Lundqvist C, Capucci A, Crijns H, Dahlof B, Folliguet T, Glikson M, Goethals M, Gulba DC, Ho SY, Klautz RJ, Kose S, McMurray J, Perrone FP, Raatikainen P, Salvador MJ, Schalij MJ, Shpektor A, Sousa J, Stepinska J, Uuetoa H, Zamorano JL, Zupan I: Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010; 12(10): (12) American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) Task Force on practice guidelines, European Society of Cardiology (ESC) Committee for Practice Guidelines: ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - executive summary. European Heart Journal 2006; 27: (13) Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, Lip GY, Manning WJ: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl):546S-592S. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

19 (14) You JF, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, Hylek EM, Schulman S, Go AS, Hughes M, Spencer FA, Manning WJ, Halperin JL, Lip GYH: Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation - Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PRactice Guideline. Chest 2012; 141:e531S-e575S. (15) Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA: Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke 2010; 41(12): (16) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Summary Review - rivaroxaban (Xarelto) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):12 Seiten. (17) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Medical Review(s) - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):317 Seiten. (18) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s) - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):74 Seiten. (19) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Other Review(s) - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):90 Seiten. (20) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): Application Number Orig1s000 - Cross Discipline Team Leader Review - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):28 Seiten. (21) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der Food and Drug Administration (FDA): FDA Draft Briefing Document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC) - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. FDA Application 2011; NDA (Reference ID: ):388 Seiten. (22) Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development: Advisory Committee Briefing Document FDA Draft Briefing Document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC) - Xarelto (rivaroxaban) 15 mg and 20 mg - to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. J+J Document 2011;(Document No EDMS-ERI :2.0):222 Seiten. (23) Bayer HealthCare AG, Janssen Pharmaceuticals Inc, Janssen Ortho LL: Prescribing information Xarelto - revised. Prescribing Information 2011;(Reference ID: ):33 Seiten. (24) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in people with atrial fibrillation. NICE single technology appraisal 2012; Final appraisal determination:41 Seiten. (25) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): (26) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM: Supplement zu: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10):Supplement- Appendix (24 Seiten). (27) Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM: Protocol zu: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10):Protocol (251 Seiten). EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25

20 (28) The Executive Steering Committee on behalf of the Rocket AF Study Investigators: Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010; 159(3): (29) Bayer, Janssen R+D LLC: NCT Evaluation of the Efficacy and Safety of Rivaroxaban (BAY ) for the Prevention of Stroke and Non-central Nervous System Systemic Embolism in Subjects With Non-valvular Atrial Fibrillation. ClinicalTrials gov - Studienregister online 2012; NCT (Zugang: ):results. (30) Bayer HealthCare AG, Bayer Yakuhin Ltd Japan: Clinical Study Synopsis of ROCKET J. Bayer HealthCare Clinical Trials Registry and Results 2011; Study Number 12620:10 Seiten. (31) Bayer HealthCare AG, Bayer Yakuhin Ltd: Clinical Study Synopsis of Bayer Study Bayer HealthCare Clinical Trials Registry and Results 2008; Study Number 11866:7 Seiten. (32) Bayer HealthCare AG, Bayer Yakuhin Ltd: Clinical Study Synopsis of Bayer Study Bayer HealthCare Clinical Trials Registry and Results 2008; Study Number 12024:6 Seiten. EVITA-Bewertung des klin. Fortschritts von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolie bei Vorhofflimmern. V / 25