skriptum 02/14 wmw Wiener Medizinische Wochenschrift Kongressjournal 11. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie

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1 Band 11 / Heft 2 ISSN Print P. b. b. Verlagspostamt 1201 Wien / Plus.Zeitung 07Z037513P 02/14 SpringerMedizin.at/wmw-skriptum SpringerMedizin.at/wmw-skriptum skriptum Kongressjournal wmw Wiener Medizinische Wochenschrift 26. bis 29. März 2014, Salzburg 11. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie Wissenschaftliche Leitung: Prim. Univ.-Prof. Dr. Mag. Eugen Trinka

2 inhalt 02/14 Inhalt brief des herausgebers 2 Editorial E. Trinka, Salzburg beiträge 4 Role of Antagomirs in Epileptogenesis D. C. Henshall, Dublin 7 Therapie maligner Gliome S. Oberndorfer, St. Pölten 9 Kenntnisse und Fertigkeiten in der Schlafneurologie Eine europäische Perspektive M. Saletu, Schwechat-Mannswörth 10 Neuromyelitis optica J. Sellner, Salzburg 14 Medikamentöse Kombinationstherapie neuropathischer Schmerzen S. Leis, Salzburg 16 Management des Restless-Legs-Syndroms/ Willis-Ekbom-Erkrankung B. Högl, Innsbruck 17 Pragmatische Diagnostik von hereditären Neuropathien M. Auer-Grumbach, Wien 18 Langzeitbehandlung von Parkinson-Patienten S. Bösch, Innsbruck 21 Immunmediierte und entzündliche Neuropathien K. Hergovich, Wien 22 Neuroimaging bei Parkinson-Syndromen W. Pirker, Wien 25 Neue Therapien bei Multipler Sklerose T. Berger, Innsbruck 26 Schlaganfall J. Ferrari, Wien 29 Neues in der Therapie des Ischämischen Schlaganfalls M. Knoflach, Innsbruck 33 Entwicklungen in der Therapie der Multiplen Sklerose J. Kraus, Salzburg 34 Kopfschmerztherapie in klinisch schwierigen Situationen G. Luthringshausen 11. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie 26. bis 29. März 2014, Salzburg 15 Impressum Springer-Verlag 2/2014 1

3 brief des herausgebers Willkommen in Salzburg! Liebe Kolleginnen und Kollegen! Wir heißen Sie herzlich zu der 11. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie willkommen. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der Universitätsklinik für Neurologie sind stolz, dass die Österreichische Gesellschaft für Neurologie ihre Tagung hier in Salzburg ausrichtet. Das Programmkomitee hat gemeinsam mit dem Vorstand aktuelle Themen der Neurologie zusammengestellt, wobei sowohl modernste zukunftsweisende Bereiche in Diagnostik und Therapie, als auch praxisrelevante Alltagsthemen behandelt werden. Die Tagung richtet sich sowohl an junge Assistenzärztinnen und Assistenzärzte sowie an forschende Neurowissenschaftler in gleichem Maß, wie an niedergelassene Neurologinnen und Neurologen, die in Up to Date Kursen ihr Wissen auffrischen oder vertiefen wollen. Das Jahr 2014 ist das Europäische Jahr des Gehirns. Es ist daher eine besondere Gelegenheit hier die Wichtigkeit von Brain Disorders für unsere Gesellschaft und für die Gesundheit der Bevölkerung hervorzuheben. In Europa leiden ca. 30% der Bevölkerung an Brain Disorders, wobei Depressionen und Angststörungen, Demenzen, Schlaganfall, Epilepsien und neurodegenerative Erkrankungen die häufigsten Diagnosen sind. Der wesentliche Motor einer gesunden Ökonomie ist die sogenannte Mental Health, die auch im Zentrum des von der EU Forschungsprogrammes Horizon 2020 steht. Es kann nicht genug betont werden, welche Fortschritte in den vergangenen Jahren auf dem Gebiet der neurologischen Therapien stattgefunden haben. Während vor zwei Jahrzehnten Multiple Sklerose und andere neuroimmunologische Erkrankungen nur symptomatisch behandelt werden konnten, stehen uns jetzt effiziente und hochwirksame Therapien zur Verfügung. Auf dem Gebiet der Epilepsie ist es gelungen, 2/3 der Patienten mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten anfallsfrei zu machen sowie einen weiteren Teil durch den effizienten Einsatz von epilepsiechirurgischen Verfahren. Noch während der Studien- und Ausbildungszeit vieler Kolleginnen und Kollegen war die Behandlung des Schlaganfalles durch die Veränderung und Vermeidung von Komplikationen charakterisiert. Heute ist modernes Schlaganfallmanagement eine hochkomplexe Aufgabe, die in vielen Fällen dazu führt, dass ein neurologisches Defizit vollständig verhindert werden kann. Die Entwicklung von Neurostimulationsverfahren sowie anderen nicht medikamentösen Therapieformen, wie z.b. Gentherapie oder virale Therapien, sind ein weiteres Entwicklungsfeld der Neurologie, das nur zum Teil erschlossen ist. Ich könnte die Aufzählung beliebig fortsetzen, wobei die großen Versorgungsprobleme noch immer vor uns liegen. Der Anteil der älteren Bevölkerung wird in den entwickelten Industrieländern in den nächsten drei Jahrzehnten dramatisch zunehmen. Demgegenüber ist nicht mit einer Ressourcenvermehrung zu rechnen. Daher kommt präventiven Maßnahmen sowie einem individualisierten Konzept mit optimalem Einsatz der Therapie eine Schlüsselrolle zu. Das vorliegende WMW-Skriptum bringt einen Auszug aus einzelnen Beiträgen zu den jeweiligen Hauptthemen, freien Vorträgen sowie Satellitensymposien. Die Schwerpunktthemen der Tagung sind Epileptologie, Neuroimmunologie, Schlaganfall, Neurorehabilitation sowie Neuroonkologie. Wir hoffen, dem Leser der WMW-Sonderausgabe einen interessanten Querschnitt der Tagung bieten zu können und wünschen allen, die nach Salzburg kommen, eine fruchtbare Zeit der Begegnung, des kollegialen und wissenschaftlichen Austausches bei der 11. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie in Salzburg. Prim. Univ.-Prof. Dr. Mag. Eugen Trinka Tagungspräsident Mit kollegialen Grüßen Prim. Univ.-Prof. Dr. Mag. Eugen Trinka 2 2/2014 Springer-Verlag

4 David C. Henshall, Dublin Role of Antagomirs in Epileptogenesis Antagomir binding prevents the function of the microrna Gene expression patterns account for much of the physiological properties of neurons [2]. The development of epilepsy epileptogenesis is associated with changes to large number of genes in affected brain regions such as the hippocampus. There is a need, therefore, to understand the molecular mechanisms which underlie gene expression changes during epileptogenesis. Following transcription, there are several additional steps prior to the eventual translation of a coding mrna transcript into protein. MicroRNAs are recently discovered small non-coding RNA molecules which are critical in the post-transcriptional control of protein levels [1]. MicroRNAs work by base-pairing to complementary sequences in their mrna targets. Targeting is typically achieved via a 6 8 nt complementary match, usually within the 3 untranslated region of the mrna [1]. The result is either translational repression or degradation of the targeted mrna. As a consequence, protein levels are reduced in cells (Fig. 1A). MicroRNAs are particularly interesting in epileptogenesis because of their multi-targeting effects. Individual Ray Lohan Zur Person micrornas can have dozens and possibly hundreds of potential mrna targets. Equally, a single mrna often has binding sites for multiple micrornas. Thus, the same microrna can, potentially, target multiple genes in the same pathway or multiple genes in different pathways thereby exerting strong effects. Certain biological pathways contain greater numbers of genes subject to potential micro- RNA targeting and several are implicated in epileptogenesis including ion channels and transporters, inflammation, MAPK signalling, differentiation and apoptosis. It is this multi-targeting potential, along with the recognition that microrna expression is altered in experimental and human epilepsy that has generated particular interest in the role of micrornas in epileptogenesis. Complementarity to microrna of interest Prof. David C. Henshall Department of Physiology & Medical Physics Royal College of Surgeons in Ireland 123 St Stephen s Green Dublin 2 IRELAND dhenshall@rcsi.ie The main technique being used to manipulate micrornas in experimental epilepsy is via antagomirs. These are chemically-modified oligonucleotides with Table 1 Effects of antagomirs on seizures and hippocampal damage in rodents microrna Animal model Effects of antagomir Reference mir-34a Li-PILO in rats Reduced CA1, CA3 cell death [3] mir-34a i.a. KA in mice No protection [8] mir-132 i.a. KA in mice Reduced CA3 cell death [5] mir-134 i.a. KA in mice Reduced SE (pre-treatment) [6] Reduced epileptogenesis (post-treatment) Reduced CA3 cell death mir-184 i.a. KA in mice Increased CA1 and CA3 cell death [7] Key: Li-PILO, lithium-pilocarpine; i.a. KA, intra-amygdala kainic acid; SE, status epilepticus perfect complementarity to the micro- RNA of interest, typically with a locked nucleic acid structure and carrying a cholesterol tag to improve cellular uptake and function. Antagomir binding prevents the function of the microrna, thereby de-repressing its targets (Fig. 1A). Studies to date have injected antagomirs directly into the ventricle of rodents and then followed their effects on seizures and seizure-induced neuronal death (Tab. 1). Antagomirs targeting of mir-34a [3] and mir-132 [5] both protected against hippocampal damage caused by status epilepticus. Antagomirs against mir-184 increased cell death in seizure models, indicating a likely anti-apoptotic role for this microrna [7]. Our group were the first to identify an effect of an antagomir on seizure thresholds. We targeted mir- 134 (Fig. 1B), which is involved in neuronal microstructure [9], and showed that pre-treatment of mice with antagomirs produced strong anticonvulsant effects in a model of focal-onset status epilepticus [6]. When mir-134 antagomirs were given after status epilepticus they reduced the occurrence of subsequent spontaneous seizures by over 90 % and attenuated progressive hippocampal pathology [6] (Fig. 1C). Other experiments showed the antagomirs produced selective and prolonged knockdown of mir-134 lasting for at least one month after a single injection and did not have noticeable effects on baseline EEG or animal behavior [6]. Not yet in clinical testing What are the next steps and how can we translate these findings? Antagomirs are not yet in clinical testing for CNS diseases but an antagomir against mir-122 for hepatitis C is in clinical trials [4]. Research will be needed to explore if antagomirs can be delivered via systemic (e. g. intravenous) injection and whether antagomirs can have effects at the early symptomatic stage or in already-established epilepsy. Where loss of microrna is causally related to epileptogenesis then methods for overexpressing will be required. To this end, recent work showed that loss of mir /2014 Springer-Verlag

5 produces fatal epilepsy while delivery of mir-128 reduces sensitivity to chemoconvulsants [10]. MicroRNA mimics are now in the pipeline in cancer but their application in the brain remains untested and new data have shown potential neurotoxicity of over-loading microrna pathways [11]. A mrna mirna reduced protein production Summary antagomir In summary, micrornas have emerged as important regulators of key processes in epileptogenesis. Targeting individual mir- NAs offers a novel approach to disease prevention or modification. recovered protein production Acknowledgements The author would like to acknowledge funding received from Science Foundation Ireland (08/IN1/B1875, 11/TIDA/B1988) US National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R ), the Health Research Board (HRA-POR ) and the European Union Seventh Framework Programme (FP7/ ) under grant agreement No B mmu-mir-134-5p U G U G A C U G G U U G A C C A G A G G G G Chol- A C A C T G A C C A A C T G G T Ant-134 Literatur 1 Bartel, D. P. (2009) MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell, 136, Henshall, D. C. (2013) MicroRNAs in the pathophysiology and treatment of status epilepticus. Front Mol Neurosci, 6, Hobert, O., Carrera, I. and Stefanakis, N. (2010) The molecular and gene regulatory signature of a neuron. Trends in neurosciences, 33, Hu, K., Xie, Y. Y., Zhang, C. et al. (2012) MicroRNA expression profile of the hippocampus in a rat model of temporal lobe epilepsy and mir-34a-targeted neuroprotection against hippocampal neurone cell apoptosis post-status epilepticus. BMC Neurosci, 13, Janssen, H. L., Reesink, H. W., Lawitz, E. J. et al. (2013) Treatment of HCV infection by targeting microrna. The New England journal of medicine, 368, Jimenez-Mateos, E. M., Bray, I., Sanz-Rodriguez, A. et al. (2011) mirna Expression profile after status epilepticus and hippocampal neuroprotection by targeting mir-132. Am J Pathol, 179, Jimenez-Mateos, E. M., Engel, T., Merino- Serrais, P. et al. (2012) Silencing microrna-134 produces neuroprotective and prolonged seizuresuppressive effects. Nat Med, 18, McKiernan, R. C., Jimenez-Mateos, E. M., Sano, T., Bray, I., Stallings, R. L., Simon, R. P. and Henshall, D. C. (2012) Expression profiling the microrna response to epileptic preconditioning identifies mir-184 as a modulator of seizure-induced neuronal death. Exp Neurol, 237, Sano, T., Reynolds, J. P., Jimenez-Mateos, E. M., Matsushima, S., Taki, W. and Henshall, D. C. (2012) MicroRNA-34a upregulation during seizureinduced neuronal death. Cell Death Dis, 3, e287. C Generalized tonic-clonic seizures Scr Ant-134 weeks 3 4 Scr Ant-134 weeks 7 8 Abb. 1: Mechanism of antagomirs and effects on epilepsy. (A - top) A microrna (green bar) binds in a sequence-specific way to a target mrna (dark blue). This results in a reduction of protein levels as either translation is inhibited or mrna degradation occurs. (A - bottom) Introduction of an antagomir releases this brake on protein production by sequestering or degrading the microrna. (B) Sequence of mouse mir-134 and the antagomir sequence used for targeting. Chol, cholesterol tag. (C) Graph showing counts of spontaneous seizures during continuous video monitoring of animals treated with either scrambled (Scr) or Ant-134 after status epilepticus. Data in B and C adapted from [6]. 9 Schratt, G. M., Tuebing, F., Nigh, E. A., Kane, C. G., Sabatini, M. E., Kiebler, M. and Greenberg, M. E. (2006) A brain-specific micro- RNA regulates dendritic spine development. Nature, 439, Tan, C. L., Plotkin, J. L., Veno, M. T. et al. (2013) MicroRNA-128 governs neuronal excitability and motor behavior in mice. Science, 342, van Gestel, M. A., van Erp, S., Sanders, L. E., Brans, M. A., Luijendijk, M. C., Merkestein, M., Pasterkamp, R. J. and Adan, R. A. (2014) shrna-induced saturation of the microrna pathway in the rat brain. Gene therapy.a. 6 2/2014 Springer-Verlag

6 Stefan Oberndorfer, St. Pölten Therapie maligner Gliome Update anhand neuester Daten Maligne Gliome (Glioblastome und anaplastische Gliome) gehören zu den häufigsten und auch bösartigsten primären Tumoren des Gehirns im Erwachsenenalter. Das Glioblastom ist der häufigste primäre Hirntumor mit zugleich der schlechtesten Prognose mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von ca. 12 bis 14 Monaten. Die anaplastischen Gliome WHO-Grad III sind eine äußerst heterogene Gruppe von Tumoren. Diese Heterogenität spiegelt sich in der weiten Streuung von Überlebenszeiten (anaplastische Astrozytome: 2 3 Jahre bis anaplastische Oligodendrogliome: Jahre) wider. Molekularbiologische und immunologische Eigenschaften Die Entwicklung wirksamer Therapieverfahren hat gerade in den letzten Jahren zu einem enormen Anstieg des Wissens über die unterschiedlichen prognostischen und prädiktiven Faktoren, über molekularbiologische und immunologische Eigenschaften von malignen Gliomen geführt. Leider konnte dieser Wissenszuwachs noch nicht in die Verbesserung der Überlebenszeit von Patienten mit malignen Gliomen übertragen werden. Derzeitige Standardtherapie NÖ Landesklinikumholding Zur Person Die derzeitige Standardtherapie des Glioblastoms ist seit 2005 mehr oder weniger unverändert und besteht in einer möglichst maximalen Tumorresektion, gefolgt von einer kombinierten Radiochemotherapie (Stupp-Schema mit dem alkylierendem Zytostatikum Temozolomid) und anschließender adjuvanter Therapie (6 Zyklen) mit Temozolomid. Für das Rezidiv oder Tumorprogression unter Primärtherapie gibt es derzeit keine Standardtherapie. Antiangiogenese Neben einer Reihe von vielversprechenden Phase-II-Studien bei Glioblastomen wurde vor allem die antiangiogene Therapie mit Bevacizumab, einem Antikörper gegen den Liganden des VEGF-Rezeptors, als besonders aussichtsreich erachtet und in zwei großen randomisierten Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studien erprobt. Die Ergebnisse dieser beiden Studien (RTOG 0828 und Avaglio-Studie) wurden im Laufe des letzten Jahres 2013 erstmals präsentiert. Die hohen Erwartungen im Sinne einer Etablierung einer neuen Standardtherapie konnten leider nicht erfüllt werden. Zwar zeigte sich in beiden Studien (insgesamt ca Patienten) eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von ca. 6 auf 10 Monate, jedoch negative Ergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) (Abb. 1 und Abb. 2). Die Ergebnisse bezüglich Neurotoxizität und Lebensqualität zeigten in beiden Studien teilweise widersprüchliche Ergebnisse. Mit der diesbezüglichen Interpretation wird man noch bis zur genaueren Analyse der neurokognitiven Ergebnisse und der Lebensqualitätsparameter warten müssen. Optionen für Subgruppen Prim. Priv.-Doz. Dr. Stefan Oberndorfer Landesklinikum St. Pölten Lilienfeld Neurologische Abteilung Propst Führer-Straße St. Pölten Fax: +43/2742/ daniela.eder@stpoelten.lknoe.at Abseits der doch sehr enttäuschenden Ergebnisse dieser beiden Studien, lassen sich eventuell Hinweise für eine mögliche Therapieoption von Subgruppen ableiten. Im Rahmen der Avaglio-Studie konnte vor allem ein Vorteil für jene Glioblastompatienten mit nicht-methyliertem MGMT- Promotorstatus festgestellt werden (ungefähr 70 % der Glioblastome haben einen nicht-methylierten MGMT-Promotorstatus). In der RTOG 0825 zeigte sich eine Subgruppe von Glioblastompatienten mit mesenchymaler genetischen Signatur, die in der Kombination mit Bevacizumab deutlich schlechter abschnitten als mit Temozolomide alleine. Eine weitere rezente Phase-II-Studie mit Bevacizumab untersuchte 182 Patienten mit nicht methyliertem MGMT-Promotorstatus (Glarius-Studie). Hier wurde die Standardtherapie (Stupp Schema) gegen Irinitecan plus Bevacizumab verglichen. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil sowohl im PFS (9,7 Monate versus 6 Monate) als auch im OS (16,6 Monate versus 14,8 Monate) für die Kombinationstherapie (Bevazicumab+Irinotecan). Leider wurden im Rahmen dieser Studie keine Daten hinsichtlich Kognition und/ oder Lebensqualität erhoben. Die Ergebnisse der Glarius-Studie scheinen, ebenso wie die Ergebnisse der Avaglio-Studie, in eine ähnliche Richtung zu weisen. Vor allem Patienten mit nicht-methyliertem MGMT-Promotorstatus könnten von einem additiven Effekt durch Bevacizumab in Kombination mit einer alkylierenden Substanz profitieren. Eine weitere rezente Studie (Belob) untersuchte bei 153 Glioblastompatienten im Rezidiv die Kombination von Bevacizumab mit der alkylierenden Substanz CCNU, versus CCNU alleine, versus Bevacizumab alleine. Die initial als Phase-II geplante Studie wurde aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse auf eine Phase-III-Studie erweitert. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen im Rezidiv eine neunmonatige Überlebensrate von 55 % (EORTC Studie 26101). Immunologische Ansätze Auch die im weiteren Sinne als immunologische Therapien bezeichneten Strategien rücken zunehmend in den Fokus des Interesses. Ansatzpunkt ist die von Glio- Springer-Verlag 2/2014 7

7 1,0 11. jahrestagung der ögn 2014 men ausgehende ausgeprägte Gliom-assoziierte Immunsuppression. Eine in den letzten Jahren durchgeführte österreichischen Studie (GBM VAX- Studie; randomisierte Phase-II-Studie) ist derzeit in Auswertung. Neben der Standardtherapie wurde im experimentellen Arm eine zusätzliche individuelle Immunisierung gegen Tumorzelllysat auf der Basis dendritischer Zellen durchgeführt. Neben einer guten Verträglichkeit zeichnet sich ein positiver Trend hinsichtlich des Einjahresüberlebens bzw. des Gesamtüberlebens für die dendritische Zelltherapie ab. Ein signifikanter Unterschied des progressionsfreien Überlebens konnte bisher nicht festgestellt werden. Eine weitere immunologische Therapie wird derzeit auch in Österreich im Rahmen einer internationalen Phase-III-Studie durchgeführt (ACT IV). In dieser Studie wird, neben der Standardtherapie, im experimentellen Arm die Wirksamkeit von Rindopepimut, einem synthetisch hergestellten Immunoepitop der mutierten Form des EGF-Rezeptors (EGFRvIII) in der Primärtherapie des Glioblastoms untersucht. Insgesamt hat in den letzten Jahren das Interesse an immunologischen Therapien (basierende auf dendritischen Zellen mit Tumorzelllysat oder spezifischen Tumorantigenen, Modifikation der Gliom-assoziierten Immunsuppression, Antikörpertherapie u. a.) deutlich zugenommen. Molekularbiologische Charakterisierung und genetische Signatur Gerade bei der heterogenen Gruppe der anaplastischen Gliome sind eine molekularbiologische Charakterisierung sowie die Bestimmung der genetischen Signatur für die Klassifikation von zunehmender Bedeutung. Vor allem die Bestimmung der IDH 1-Mutation, die Ko-Deletion von 1p/19q, sowie der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors werden zunehmend in der molekularbiologischen Routinediagnostik integriert. Bei 1p/19q kodeletierten Oligodendrogliomen konnte im Rahmen von zwei randomisierten Phase-III-Studien ein deutlicher Überlebensvorteil bei der Kombination von Strahlentherapie und anschließender PCV-Chemotherapie (Procarbazin, CCNU und Vincristin) gezeigt werden [8]. Anaplastische Oligodendrogliome und Oligoastrozytome mit einer 1p/19q Ko- Deletion wiesen bei Kombination von Radiotherapie und PCV-Chemotherapie eine Verdoppelung der Überlebenszeit von ca. medianes Progessionsfreies Gesamtüberleben Überleben (%) 100 0,4 80 Placebo: 16,1 Monate Bevacizumab: 15,7 Monate , Bevacizumab / Irinotecan , Zeit 24 (Monate) 30 bis zur Progression Monate Monate Anzahl der Patienten in der Risikogruppe Abb. 1: 115 Gilbert M, et al. JCO (abstract). RTOG , Bevacizumab 4 zusätzlich zur Standardtherapie im Vergleich zu 54 Plazebo in der Primärtherapie 20 bei Glioblastom. 0 Signifikanter 0 PFS Vorteil für die Kombinationstherapie, kein Überlebensvorteil (OS) 1, Median 95 % RT/TMZ/Plb (n = 463) No. % (Mo.) Cl RT/TMZ/BEV events events (n = 458) 0,8 0.8 Bevacizumab/Irinotecan Stratified 9,74 8,98 11,58 HR: 0.64 (9576/116 % Cl: ) 65,6 % 0.7 Temozolomid p<0,0001 5,99 2,73 8,06 (log-rank test) 36/54 66,7 % 100 0, Temozolomid Placebo: 16,1 Monate HR> 030 (95% Placebo: CL>0.19 0,48) 7,3 Monate 80 Bevacizumab: 15,7 Monate 80 Bevacizumab: 10,7 Monate 0.5 p<0,0001 0, , Bevacizumab / Irinotecan , Monate Monate Zeit (Monate) bis zur Progression Abb. 2: AVAGlio-Studie: Standardtherapie plus Plazebo bei neu diagnostiziertem Glioblastom im Vergleich zu Anzahl der Patienten in der Risikogruppe Standardtherapie mit Bevazicumab. PFS Vorteil von ca. 6 auf 10 Monate für die Kombinationstherapie, kein Überlebensvorteil ,0 Progessionsfreies medianes Gesamtüberleben Probability Überleben of PFS (%) Progessionsfreies Probability Überleben of PFS (%) Abb. 3: Herrlinger U, et al. JCO 2013 (abstract). Glarius-Studie. Primärtherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom bei Patienten mit nicht-methyliertem MGMT-Promotorstatus RT/TMZ/Plb (n = 463) 7 auf 14 Jahren im Vergleich zur alleinigen intaktem IDH 1-Protein RT/TMZ/BEV (Wild type) (n = 458) ist der 0.8 Radiotherapie auf. Das möglicherweise MGMT-Promotor methyliert und damit Stratified HR: 0.64 (95 % Cl: ) Temozolomid 0.7 in Kombination mit Radiotherapie ein Ansprechen p<0,0001 (log-rank auf eine test) alkylierende Subchen 0.6 (STUPP-Schema) einen ähnlistanz zu erwarten. Effekt in dieser Patientengruppe haben könnte liegt nahe, ist jedoch derzeit zeit, vor allem in Gruppe der älteren Glio- Der MGMT-Methylierungsstatus ist der- 0.5 studienmäßig 0.4 noch nicht bestätigt. Auch das 0.3 Wissen um den IDH 1-Status bei anaplastischen 0.2 Gliomen ist relevant. Nur bei blastompatienten (über 65 bis 70 Lebensjahr) von Interesse. Es zeigt sich, wie auch bei jüngeren Glioblastompatienten (unter / Springer-Verlag Probability of PFS 0,8 0,6 Temozolomid Median 95 % No. % (Mo.) Cl events events Bevacizumab/Irinotecan 9,74 Temozolomid 5,99 8,98 11,58 2,73 8,06 76/116 36/54 65,6 % 66,7 % medianes progessionsfreies Überleben medianes progessionsfreies Überleben Median 95 % No. % 1.0 (Mo.) Cl events events 0,8 0.9 Bevacizumab/Irinotecan 9,74 8,98 11,58 RT/TMZ/Plb 76/116 65,6 (n = % 463) Temozolomid RT/TMZ/BEV (n = 458) 0.8 5,99 2,73 8,06 36/54 66,7 % 0,6 Stratified HR: 0.64 (95 % Cl: ) 0.7 Temozolomid p<0,0001 HR> (log-rank 030 (95% test) CL>0.19 0,48) p<0, , ,2 0.3 Bevacizumab / Irinotecan , Zeit (Monate) bis zur Progression Anzahl 0 der Patienten 6 in der Risikogruppe HR> 030 (95% CL>0.19 0,48) p<0,0001 Placebo: 7,3 Monate Bevacizumab: 10,7 Monate

8 65 Jahren), dass der MGMT-Methylierungsstatus ein prognostischer und prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Temozolomid ist. Zwei diesbezügliche randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien (NOA-8) und (Nordic Glioma Trial) zeigen einen Überlebensvorteil für ältere Glioblastompatienten mit methyliertem MGMT-Promotorstatus unter Temozolomid. Von vielen Experten wir derzeit auch die Empfehlung abgegeben, nicht-methylierte ältere Glioblastompatienten präferentiell mit alleiniger Strahlentherapie (evt. hypofraktioniert) zu behandeln. Insgesamt sollte jedoch neben dem chronologischen Alter der Patienten, dem MGMT-Methylierungsstatus auch ein geriatrisches Assessment zur Therapiestratifizierung herangezogen werden. Zusammenfassung Nach dem derzeitigen Wissensstand gibt es bei Patienten mit Glioblastomen einen Vorteil im progressionsfreien Überleben durch die Hinzugabe von Bevacizumab zur Standardtherapie. Dieser Effekt wurde durch zwei randomisierte, Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studien (AVAGLIO und RTOG 0825) bestätigt. Die Zulassung zur Primärtherapie wird derzeit von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) geprüft. Darüber hinaus könnte sich eine Subgruppe an Glioblastompatienten mit nichtmethyliertem MGMT-Promotorstatus als besonders geeignet für eine primäre kombinierte Radiochemotherapie mit Bevacizumab herausstellen. Alternativ könnten bei neu diagnostizierten Glioblastomen mit nicht-methyliertem MGMT-Promotor, die Kombination von Irinotecan mit Bevacizumab gegenüber der Standardradiochemotherapie von Vorteil sein (Glarius- Studie). Bei Tumorprogression unter Standardtherapie bzw. nach Standardtherapie sollte nach wie vor eine individuelle Therapieentscheidung im Rahmen eines interdisziplinären neuroonkologischen Tumorboards getroffen werden. Mögliche Optionen sind eine erneute Resektion des Tumors, eine Re-Radiotherapie, eine erneute Therapie mit alkylierender Substanz (z. B. Temozolomid/Irinitecan/ CCNU) vor allem Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor und längerem Rezidiv freiem Intervall nach Primärtherapie (> als 3 Monate) sowie eine antiangiogene Therapie mit zum Beispiel Bevacizumab. Die Anwendung von alternativen systemischen zielgerichteten oder immunologischen Therapien sollten derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden. Literatur 1 NOA-O Studie: Wick W, et al. Lancet Oncol (2012). 2 Nordic Glioma Trial: Malstrom A, et al. (2012)Lancet Oncol. 3 Stupp, R et al. NEJM RTOG 0825: Gilbert M, et al. ASCO (2013) (Abstract). 5 AVAGLIO: Chinot O, et al. ASCO (2013) (Abstract). 6 GlARIUS: Herrlinger U, et al. ASCO (2013) (Abstract). 7 BELOB: ASCO (2013). 8 Cairncross G, et al. JCO (2013). 9 Van den Bent, et al. JCO(2013). Michael Saletu, Wien Kenntnisse und Fertigkeiten in der Schlafneurologie Eine europäische Perspektive Klinische Relevanz der Schlafmedizin aus neurologischer Sicht Schlafstörungen in der Neurologie können eigene Erkrankungen, aber auch Komorbiditäten, Leit- und Begleitsymptome sowie Risikofaktoren und Surrogatmarker neurologischer Erkrankungen sein. Die Bedeutung und klinische Relevanz der Schlafmedizin aus neurologischer Sicht ergibt sich nach Vorliegen rezenter experimenteller und klinischer Studien aus Zur Person Doz. Dr. Michael Saletu Zentrum für amulante Schlafmedizin Rudolfinerhaus Billrothstraße Wien ordination@dr-saletu.at der Tatsache, dass Schlaf nicht nur zur Erholung beiträgt, sondern als wesentliche Voraussetzung für neuronale Plastizität gilt dem möglichen Zusammenhang schlafassoziierter motorischer Störungen mit der eigentlichen neurologischen Grunderkrankung Schlafstörung als Surrogatmarker einer neurodegenerativen Erkrankung der potenziellen Selbst- und Fremdverletzungsgefahr im Falle einer Parasomnie der Differentialdiagnose einer nächtlichen Epilepsie der hohen Frequenz schlafassoziierter Bewegungsstörungen, wie Restless- Legs-Syndrom dem unabhängigen behandelbaren Risikofaktor Schlafapnoe für Schlaganfall der Erforschung der Narkolepsie als genetischer Modellerkrankung zerebraler Autoimmunerkrankungen Das Exekutivkomitee (EC) der Nationalen Schlafgesellschaften (ANSS) in Europa, ein Organ der European Sleep Research Society (ESRS), hat eine Leitlinie zu Standard Operating Procedures (SOPs) für Erwachsene in akkreditierten schlafmedizinischen Zentren in Europa erarbeitet und 2012 im Journal of Sleep Research publiziert [2]. Da Schlafstörungen zunehmend als Belastung im Gesundheitssystem erkannt werden, Springer-Verlag 2/2014 9

9 Für die sichere Diagnose einer NMO müssen zusätzlich zu den beiden Indexereigwird dabei die Kosteneffektivität der Schlafmedizin und ihre Bedeutung für die Resourcenallokation in der Gesundheitsversorgung speziell behandelt. Qualitätssicherung Ein weiterer Schritt in Richtung Qualitätssicherung in der Schlafmedizin in Europa ist die Entwicklung eines Inventars, das alle relevanten Aspekte der Tätigkeiten und Fertigkeiten für die in der Schlafmedizin Tätigen (Ärzte/-innen, Psychologen/-innen, Krankenpflegepersonal und Biomedizinische Analytiker) enthält. Dieser Catalogue of Knowledge and Skills wurde 2013 ebenfalls im Journal of Sleep Research online publiziert [1]. Schulungsinhalte Der aus 10 Kapiteln (Tab. 1) bestehende Katalog soll als Leitfaden für Kompetenz in der Schlafmedizin und für die Entwicklung wichtiger Schulungsprogramme dienen und wurde basierend auf dem European Credit Transfer and Accumulation System verfasst. 60 ECTS credit points in den Bereichen Theorie, Praxis und Training unter Supervision können dabei erworben werden. Prüfung durch die ESRS Seit 2012 haben bereits über 100 Schlafmediziner in Europa den Titel Europäischer Somnologe (Expert in Sleep Medicine) der ESRS nach Ablegung einer Prüfung in Paris und Berlin erworben. Im September 2014 wird diese Prüfung in Tallinn zum dritten Mal abgehalten. Interdisziplinäre Aufgabe Schlafstörungen treten meist in Verbindung mit psychiatrischen Komorbiditäten, wie Angststörungen, somatoformen Schmerzstörungen, affektiven Störungen, Störungen durch psychotrope Substanzen sowie neurologischen und organischen Erkrankungen, wie beispielsweise Bewegungsstörungen, auf. Die moderne Schlafmedizin ist somit keine Spielwiese für Spezialisten, sondern in Anbetracht der hohen Prävalenz und psychosozialen Relevanz von Schlafstörungen eine interdisziplinäre Notwendigkeit im klinischen Alltag der Neurologie. Ziele Ziel der aktuellen europäischen Wissenskataloge und Prüfungen der Strukturund Prozessqualität ist es, die Qualitätssicherung in der Schlafmedizin in Europa kontinuierlich weiterzuentwickeln. Aufgrund der breiten fächerübergreifenden Ausbildung in den Bereichen Neuroanatomie, Neurophysiologie, Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, der Gegenfächer Psychiatrie und Innere Medizin sind gerade Neurologen/-innen als interdisziplinäre Allround Schlafmediziner prädestiniert. Tabelle 1 A: Physiologische Grundlagen des Schlafs B: Erfassung von Schlafstörungen und diagnostische Untersuchungen C: Insomnie D: Schlafbezogene Atmungsstörungen E: Hypersomnie zentralen Ursprungs F: Zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen Schlaf zur falschen Zeit G: Parasomnien störendes Verhalten im Schlaf H: Schlafassoziierte Bewegungsstörungen I: Diverse andere schlafbezogene Störungen J: Soziale, ökonomische, organisatorische und Forschungsaspekte in der Schlafmedizin Literatur 1 Penzel T et al (2013): For the Sleep Medicine Committee and the European Sleep Research Society. Catalogue of knowledge and skills for sleep medicine. J Sleep Res., published online Oct 7. 2 Fischer J et al (2012): Executive Committee (EC) of the Assembly of the National Sleep Societies (ANSS); Board of the European Sleep Research Society (ESRS), Regensburg, Germany. Standard procedures for adults in accredited sleep medicine centres in Europe. J Sleep Res.;21(4): Johann Sellner, Salzburg Neuromyelitis optica Update zu Diagnose und Therapie Die Neuromyelitis optica (NMO) ist eine immun-vermittelte, chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Aufgrund der systematischen Beschreibung einer Assoziation von schwerer Optikusneuritis und fulminanter Myelitis durch Eugéne Devic (1894) wird die Erkrankung auch als Devic-Syndrom bezeichnet. Die Schätzung zur Prävalenz der NMO und verwandter Syndrome (z. B. AQP4-Antikörper positive Optikusneuritis oder Myelitis) in der westlichen Welt innerhalb der Gruppe autoimmuner ZNS- Erkrankungen liegt bei unter 5 %. Historisch wurde die NMO lange als eine besonders schwere Sonderform der Multiplen Sklerose (MS) gesehen. Erst durch die Entdeckung der Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4) im Serum von Patienten mit NMO konnte die Erkrankung als eigenständige Entität abgegrenzt werden. Der Verlauf der NMO ist in einem überwiegenden Teil der Patienten schubförmig (80 90 %), während die historischen Fälle monophasisch waren. Die Erkrankten sind größtenteils weiblich (9 : 1) und bei Diagnosestellung im Schnitt um zehn Jahre älter (zwischen 35. und 40. Lebensjahr) als jene mit einer MS-Erstdiagnose. Es sind allerdings auch Erstmanifestationen im Kindesalter und höheren Alter beschrieben. Die Schübe sind durch eine besondere Schwere und nur geringe Rückbildungstendenz gekennzeichnet. Dieser Umstand drängt daher zu einer raschen diagnostischen Einordnung und Einleitung einer immunsuppressiven Therapie. Diagnose/Diagnosekriterien 10 2/2014 Springer-Verlag

10 nissen Optikusneuritis und Myelitis (Hauptkriterien) zwei von drei Nebenkriterien erfüllt sein. Die nach dem NMO-Experten Dean Wingerchuk von der Mayo- Klinik benannten Kriterien aus dem Jahre 2006 sind in Tab. 1 angeführt. Diese berücksichtigen auch die AQP4-IgG-Auto- Antikörper im Serum, die für die NMO eine Spezifität von % aufweisen. Deren Zielantigen ist ein astrozytäres Membranprotein mit der Funktion eines Wasserkanals (AQP4). Dieser Antikörper scheint neuesten Untersuchungen zufolge direkt am Untergang von Astrozyten und der Pathogenese der NMO beteiligt zu sein. Neben der klassischen NMO gibt es weitere AQP4-Ak-positive Syndrome, die unter dem Begriff NMO-Spektrum- Erkrankungen zusammengefasst werden. Hierzu zählen z. B. die Longitudinale Extensive Transverse Myelitis (LETM), die monophasische oder rekurrierende AQP4-Ak pos. Optikusneuritis (RION) und einige Formen der autoimmunen Hirnstammenzephalitiden. Besonders wichtig ist der klinische Verdacht und eine frühzeitige Diagnose bei den Teilmanifestationen. Hierzu wird auf ein Diagnoseschema, das von einem Expertengremium der European Federation of Neurological Societies (EFNS) vorgeschlagen wurde, verwiesen (Sellner J et al. Eur J Neurol (2010). TU München Tabelle 1 Diagnose der Neuromyelitis optica nach den Wingerchuk-Kriterien von 2006 Hauptkriterien Nebenkriterien (2 von 3 erfüllt) Zur Person Optikusneuritis Akute Myelitis spinales MRT mit langstreckiger Myelonläsion ( 3 Wirbelkörpersegmente) für eine MS nicht typisches kraniales MRT bei Erkrankungsbeginn/Erstvorstellung Nachweis von AQP4 IgG-Antikörpern im Serum Priv.-Doz. DDr. Johann Sellner Christian-Doppler-Klinik, Paracelsus Medizinische Universität Salzburg Universitätsklinik für Neurologie Ignaz-Harrer-Straße Salzburg j.sellner@salk.at Tabelle 2 Typische paraklinische Befunde in Patienten mit NMO und MS Kraniales MRT Spinales MRT Klinische und paraklinische Befunde NMO Keine oder unspezifische Läsionen, 10 % aber MS-typisch nach Barkhof Langstreckige ( 3 Wirbelkörpersegmente), zentrale Läsionen Liquor Zellzahl Median 6 Zellen/µL, aber > 50/µL möglich Serum Zellbild Liquor-spezifische OKB* Häufig granulozytärer (auch eosinophiler) und/oder monozytärer Anteil ~ 30 %, zum Teil nur transient nachweisbar Typisch für eine Optikusneuritis im Rahmen einer NMO oder einer Teilmanifestation ist eine beidseitige oder alternierende Beeinträchtigung in kurzen Abständen. Es liegt in den meisten Fällen eine schwere Visusstörung mit Hinweisen auf eine axonale Schädigung vor (Amplitudenminderung in den visuell-evozierten Potentialen (VEP)). Die klinischen Zeichen einer NMO-assoziierten Myelitis reichen von milden Beschwerden und häufiger zu einem kompletten Querschnittssyndrom. Sowohl apoplektiforme wie auch initial einseitige Verläufe sind beschrieben, am häufigsten ist aber ein subakuter Beginn. Eine Reihe weiterer klinischer und paraklinischer Befunde kann für die Diagnosestellung, insbesondere beim erstmaligen Auftreten einer schweren oder relapsierenden Optikusneuritis bzw. langstreckiger Myelitis unterstützen (Tab. 2). Pathognomonisch für die NMO-assoziierte Myelitis sind langstreckige, sich meist über drei oder mehr Wirbelkörpersegmente erstreckende spinale Läsionen. Häufig zeigt sich eine Schwellung des Myelons, frühzeitig zentrale Nekrosen und Höhlenbildungen sowie eine Kontrastmittelaufnahme. Unter Behandlung können sich Läsionen auch weitgehend zurückbilden. Zerebrale Herdläsionen sprechen nicht gegen die Diagnose einer NMO. Lokalisiert sind sie bevorzugt ventrikelnah, dienzephal und hypothalamisch. AQP4 Assay MS Vor allem periventrikuläre Läsionen Kleine und kurzstreckige Läsionen, variable Verteilung < 50/µL MRZ**-Reaktion ~ 5 % ~ 90 % kein spezifischer Marker Nachweis der AQP4-Antikörper lymphomonozytär ~ 95 %, stabil im Krankheitsverlauf kein spezifischer Marker *Oligokonale Banden ** Masern-Röteln-Zoster Reaktion (definiert durch den Nachweis einer intrathekalen Synthese von IgG gegen mindestens 2 der Erreger) Es werden eine Reihe von Tests zur Bestimmung des AQP4-IgG Antikörpers im Serum angeboten. Mit den gegenwärtigen Assays lässt sich AQP4-IgG bei % der Pa tienten nachweisen. Mit mehr als 80 %iger Sensitivität sind Zell-basierte Assays oder Tests mit Fluorochrom-markiertem rekombinantem AQP4 zu bevorzugen. Die Untersuchung von IgM-Antikörpern oder der Nachweis im Liquor hat aktuell keine klinische Bedeutung. Es gibt allerdings auch seronegative NMO-Fälle. Dies könnte auf eine unzureichende Sensitivität des jeweiligen Testsystems oder aber auch auf Zugrundelegung einer anderen Immunpathogenese zurückzuführen sein. Letztere Hypothese 12 2/2014 Springer-Verlag

11 wird erhärtet durch den Nachweis von weiteren Auto-Antikörpern (MOG-IgG oder CV2/CRMP5-IgG) in den AQP4-IgG-negativen Patienten mit NMO-Teilmanifestationen. Ebenso deuten erste immungenetische Untersuchungen auf Unterschiede zwischen AQP4-seropositiven und -negativen Patienten hin. Differentialdiagnose Die MS stellt die wichtigste Differentialdiagnose dar, die klinische Abgrenzung ist im Einzelfall oft schwierig. Typische paraklinische Abgrenzungsmerkmale sind in Tab. 2 gegenübergestellt. Des Weiteren können ischämische Erkrankungen, toxische und metabolische Ursachen, Infektionen und parainfektiöse Manifestationen, hereditäre Erkrankungen und neoplastische/paraneoplastische Ursachen ähnlich geartete Syndrome verursachen. Außerdem sind Overlap-Erkrankungen mit anderen systemisch-entzündlichen Erkrankungen wie z. B. Kollagenosen, Sjögren- Syndrom und Sarkoidose beschrieben. Je nach Verdacht sind weitere Labortests und technische Untersuchungen indiziert. Therapie Die therapeutischen Maßnahmen zielen zum einen auf die Behandlung des akuten Schubes und zum anderen auf die Verhinderung weiterer Schübe. Nicht selten wird eine NMO initial als MS fehldiagnostiziert. Zu beachten ist, dass einige Therapeutika zur Behandlung der MS sogar den Verlauf der NMO verschlechtern können (Fingolimod, Natalizumab, Interferonbeta). Darüber hinaus muss auf eine adequate symptomatische Behandlung von Spastik, Schmerzen und Blasenstörungen geachtet werden. Schubtherapie In der Schubtherapie werden initial hochdosiert intravenöse Steroide eingesetzt. Zunächst über 5 Tage, ggf. weitere 3 Tage. Sollten sich am Ende des Steroidzyklus keine funktionell relevanten Verbesserungen einstellen, muss eine Therapieeskalation mittels Plasmapherese angestrebt werden. Das Therapieschema besteht aus 5 8 Zyklen, jeweils 1 Tag Pause dazwischen. Kritisch für das Ansprechen auf eine Plasmapherese ist der zeitnahe Beginn, sodass bereits nach Beendigung der Steroidbehandlung die Indikation für eine Therapieeskalation gestellt werden muss. Ob die Immunsadsorption eine Therapieoption darstellt ist noch Gegenstand aktueller Untersuchungen. Intervalltherapie In der Intervalltherapie kommen vor allem immunsuppressive Therapeutika zum Einsatz. Nachdem randomisierte und kontrollierte Studien weiterhin nicht vorliegen, basieren die Therapieempfehlungen auf publizierte Expertenstatements. Derzeit werden Azathioprin/Prednison oder Rituximab als First-line Therapie sowohl vom europäischen Expertengremium wie auch von der deutschen NMO Studiengruppe empfohlen. Eine immunsuppressive Therapie sollte rasch nach Diagnosestellung eingeleitet werden, zumal die Erkrankung häufig mit Schub-Clustern verläuft. Mycophenolat-Mofetil, Mitoxantron und ggf. Cyclophosphamid oder Methotrexat werden als Second-line Therapie eingestuft. Manche Autoren erachten auch eine intermittierende Plasmapherese (mehrmals pro Jahr) als sinnvoll. Aktuell werden basierend auf dem pathogenetischen Verständnis Therapien mit Antikörpern gegen das Zytokin Il-6 oder die Komplement-Aktivierungskaskade in weltweiten Studien untersucht. Take home messages Die NMO wird heute als eigenständige Entität im Formenkreis der chronischentzündlichen Erkrankungen eingeordnet und ist in der westlichen Welt vergleichsweise selten. Die Diagnose wird anhand der 2006 von D. Wingerchuk überarbeiteten Diagnosekriterien gestellt, die nun auch die gegen den Wasserkanal AQP4 gerichteten IgG Auto-Antikörper berücksichtigen. Bei der Diagnosestellung ist eine sichere Abgrenzung gegenüber weiteren Erkrankungen, und vor allem der MS und anderer systemisch-entzündlicher Erkrankungen, erforderlich. Besonderes Augenmerk muss auf die Früherkennung von Teilmanifestationen bzw. NMO-Spektrum Erkrankungen gelegt werden. Die besondere Schwere der Erkrankung und deren funktionelle Konsequenzen verlangen ein umfassendes Konzept zur Behandlung des akuten Schubes und eine Intervalltherapie auf Basis von immunsuppressiven Substanzen. FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Xarelto 10 mg/15 mg/20 mg Filmtabletten Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Wirkstoff: 10 mg/15 mg/20 mg Rivaroxaban. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Macrogol 3350, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede 10 mg/15 mg/20 mg Filmtablette enthält 26,51 mg/24,13 mg/ 21,76 mg Lactose (als Monohydrat). Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF01 Anwendungsgebiete: 10 mg: Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. 15 mg/20 mg: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; akute, klinisch relevante Blutungen; Läsionen oder klinische Situationen mit einem signifikanten Risiko einer schweren Blutung; die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, außer bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Rivaroxaban (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind; Schwangerschaft u. Stillzeit. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen. Die Gabe von Xarelto sollte bei Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden. Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen. Nicht empfohlen: bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min); bei Patienten, die zeitgleich eine systemische Behandlung mit Wirkstoffen, die gleichzeitig stark CYP3A4 und P-gp inhibieren, z. B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren, erhalten; bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko; bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4 Induktoren erhalten, es sei denn der Patient wird engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht; Nicht empfohlen aufgrund des Fehlens von Daten: bei Patienten unter 18 Jahren; bei Patienten, die zeitgleich mit Dronedaron behandelt werden; 10 mg: Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben; 15 mg/20 mg: bei Patienten mit künstlichen Herzklappen; bei Patienten mit einer LE, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen. Mit Vorsicht empfohlen: bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) oder mit einer Nierenfunktionsstörung, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen; bei Patienten, die gleichzeitig auf die Gerinnung wirkende Arzneimittel erhalten, 10 mg: bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie oder Spinal/ Epiduralanästhesie; 15 mg/20 mg: es gelten spezielle Dosisempfehlungen für Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung und im Fall von Patienten mit einer TVT/LE nur dann, deren abgeschätztes Blutungsrisiko das Risiko für eine rezidivierende TVT/LE überwiegt; bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine prophylaktische Behandlung erwogen werden. Obwohl die Behandlung mit Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, können die mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-Spiegel in Ausnahmesituationen hilfreich sein. Xarelto enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Augeneinblutungen, Hypotonie, Hämatome, Epistaxis, Hämoptyse, Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Pruritus, Hautrötung, Ekchymose, kutane und subkutane Blutung, Schmerzen in den Extremitäten, Blutung im Urogenitaltrakt (einschließlich Hämaturie und Menorrhagie), Einschränkung der Nierenfunktion, Fieber, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit, Transaminasenanstieg, Blutung nach einem Eingriff (einschl. postoperativer Anämie und Wundblutung), Bluterguss, Wundsekretion. Gelegentlich: Thrombozythämie, allergische Reaktion, allergische Dermatitis, zerebrale und intrakranielle Blutungen, Synkope, Tachykardie, trockener Mund, Leberfunktionsstörung, Urtikaria, Hämarthros, sich unwohl fühlen, kutane und subkutane Blutung, Anstieg von Bilirubin, alkalischer Phosphatase, LDH, Lipase, Amylase und der GGT. Selten: Gelbsucht, Blutung in einen Muskel, lokale Ödeme, Anstieg von konjugiertem Bilirubin, vaskuläres Pseudoaneurysma. Nicht bekannt: Kompartmentsyndrom oder (akutes) Nierenversagen als Folge einer Blutung, Angioödem und allergisches Ödem. Inhaber der Zulassung: Bayer Pharma AG, D Berlin, Deutschland. Verschreibungs-/ Apothekenpflicht: Rezeptpflichtig (NR), apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand der Information: November 2013 Springer-Verlag 2/

12 Stefan Leis, Salzburg Medikamentöse Kombinationstherapie neuropathischer Schmerzen Synergistische oder additive Effekte mit größerer Schmerzreduktion und gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen Im Gegensatz zum nozizeptiven Schmerz, der durch eine Aktivierung von Schmerzrezeptoren im Gewebe entsteht, hat der neuropathische Schmerz seine Warnfunktion verloren. Er entsteht durch eine Läsion des somatosensorischen Systems im peripheren oder zentralen Nervensystem. Epidemiologie und Klinik Die globale Prävalenz von neuropathischen Schmerzen wird auf bis zu 10 % geschätzt, wobei die schmerzhafte diabetische Neuropathie gefolgt von Postzosterneuralgie und Trigeminusneuralgie die häufigsten Ursachen darstellen [1]. Neben spontanen Schmerzen sind positive sensorische Symptome (Parästhesien, Dysästhesien) und Stimulus-evozierte Schmerzen (Allodynie, Hyperalgesie) charakteristisch. Diese sind in der klinischen Routineuntersuchung zu erfassen und können mit Hilfe einer standardisierten sensorischen Testung (QST) quantifiziert werden [2]. Daneben existieren Fragebögen (z. B. PainDetect ) zum Screening neuropathischer Schmerzkomponenten. Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen Mechanismen, die zu einer veränderten Schmerzwahrnehmung führen, können in allen Abschnitten des nozizeptiven Systems auftreten [3]: Auf der Ebene der Signaltransduktion bewirken Entzündungsmediatoren über Salzburger Landeskliniken Zur Person Priv.-Doz. Dr. Stefan Leis Christian-Doppler-Klinik Paracelsus Medizinische Universität Salzburg Universitätsklinik für Neurologie Ignaz-Harrer-Straße Salzburg Fax +43/662/ s.leis@salk.at G-Protein-gekoppelte Rezeptoren eine Erniedrigung der Reizschwelle (periphere Sensibilisierung), wobei die Freisetzung von Neuropeptiden (u. a. CGRP, Substanz P) aus Axonterminalen polymodaler C-Fasern die Nozizeptorsensibilisierung noch verstärken kann. Eine vermehrte Expression bzw. Fehlverteilung von Natriumkanälen auf geschädigten Axonen kann zu einer ektopen Erregung führen. Bei der synaptischen Übertragung im Rückenmark bedingen verschiedene Mechanismen eine Antwortsteigerung der Hinterhornneurone oder Veränderungen der neuroanatomischen Verschaltungen (zentrale Sensibilisierung). Zudem kann eine verminderte Aktivität supraspinal deszendierender inhibitorischer Neurone Schmerzen verstärken (Disinhibition der Nozizeption). Prinzipien der Pharmakotherapie Eine effektive Schmerztherapie sollte so früh wie möglich begonnen werden, um eine Chronifizierung zu verhindern. Als Ziele gelten eine Schmerzreduktion von % sowie eine Verbesserung von Schlaf- und Lebensqualität. Auch bei unterschiedlicher Ätiologie kommen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen die gleichen Substanzen zum Einsatz. Nichtsteroidale Antirheumatika sind zur systemischen Behandlung neuropathischer Schmerzen nur wenig geeignet. Wirksam sind Antikonvulsiva mit Wirkung auf Kalziumkanäle (Gabapentin, Pregabalin) und Natriumkanäle (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin, Phenytoin), Antidepressiva (Trizyklika, selektive Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) oder Opioide. Ergänzend können topische Therapeutika wie Lidocain- oder Capsaicin-Pflaster eingesetzt werden [4, 5, 6]. Allerdings sind nicht alle dieser Medikamente für die Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen (z. B. Oxcarbazepin, Lamotrigin, Venlafaxin) bzw. ist ihr Anwendungsgebiet eingeschränkt (z. B. Carbamazepin nur für schmerzhafte diabetische Neuropathie und Trigeminus-/ Glossopharyngeusneuralgie, Duloxetin nur für schmerzhafte diabetische Neuropathie), so dass die Behandlung im begründeten Fall off-label erfolgt. Während Gabapentin und Pregabalin an der α2-δ-untereinheit neuronaler Kalziumkanäle wirken und so zu einer reduzierten Freisetzung des exzitatorischen Transmitters Glutamat führen, haben die Natriumkanalblocker eine membranstabilisierende Wirkung. Die genannten Antidepressiva bewirken eine präsynaptische Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin und verstärken somit die deszendierenden inhibitorischen Bahnen. Opioide wiederum entfalten ihre Wirkung in erster Linie über µ-opioidrezeptoren, Tramadol bewirkt zudem eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin. Die Beurteilung der Wirksamkeit dieser Substanzen sollte frühestens nach einer 2- bis 4-wöchigen Behandlung in ausreichender Dosierung erfolgen (Tab. 1), was häufig durch ihre Nebenwirkungen limitiert wird. Kombinationstherapie Die Kombination verschiedener Substanzgruppen mit komplementären Wirkmechanismen lässt synergistische oder additive Effekte mit größerer Schmerzreduktion und gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen als höhere Dosierungen der Einzelsubstanzen erwarten. Tatsächlich wird angenommen, dass bis zu 45 % 14 2/2014 Springer-Verlag

13 der Patienten mit neuropathischen Schmerzen auch mit einer Kombinationstherapie behandelt werden, obwohl hierfür nur limitierte Evidenz vorliegt [7]. Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von Opioiden und Gabapentin ist durch mehrere Studien belegt [8, 9]. Zwei randomisiert-kontrollierte Studien untersuchen die Kombination von Antidepressiva und Antiepileptika: In einer Studie, die in einem Crossover-Design an 56 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie oder Postzosterneuralgie durchgeführt wurde, war die Schmerzbehandlung mit der Kombination aus Nortriptylin und Gabapentin in der maximal tolerierten Dosis jeweils effektiver als mit den beiden Einzelsubstanzen [10]. In der kürzlich veröffentlichten COMBO- DN-Studie wurde in einem Parallelgruppendesign bei 343 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie, die mit einer Monotherapie von Duloxetin (60 mg) oder Pregabalin (300 mg) nur unzureichend behandelt waren, die Kombination beider Medikamente mit einer Hochdosis-Monotherapie (120 mg Duloxetin bzw. 600 mg Pregabalin) verglichen [11]. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im 24-Stunden- Durchschnittsschmerz auf der modifizierten Kurzform des Brief Pain Inventory, obwohl mehr Patienten im Kombinationsarm eine Schmerzreduktion 50 % erreichten (52,1 % vs. 39,3 %). In der initialen Monotherapiephase zeigte sich eine Überlegenheit von Duloxetin gegenüber Pregabalin. Zusammenfassung Die Kombination verschiedener Substanzklassen mit verschiedenen Wirkmechanismen kann zur Behandlung neuropathischer Schmerzen sinnvoll sein, um die Effektivität der Behandlung zu verbessern bzw. die Nebenwirkungen zu reduzieren. Dabei müssen Komorbiditäten bei Tabelle 1 Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen in üblichen Dosierungen Trizyklische Antidepressiva Amitriptylin mg tgl. (abendliche Einmaldosis) Nortriptylin mg tgl. (abendliche Einmaldosis) SSNRIs Duloxetin mg tgl. (verteilt auf 1 2 Einzeldosen) Venlafaxin 37,5 225 mg tgl. (verteilt auf 1 2 Einzeldosen) Antiepileptika (Kalziumkanal) Gabapentin mg tgl. (verteilt auf 3 Einzeldosen) Pregabalin mg tgl. (verteilt auf 2 Einzeldosen) Antiepileptika (Natriumkanal) Carbamazepin mg tgl. (verteilt auf 2 3 Einzeldosen) Oxcarbazepin mg tgl. (verteilt auf 2 Einzeldosen) Lamotrigin mg tgl. (verteilt auf 2 Einzeldosen) Phenytoin mg tgl. (verteilt auf 2 3 Einzeldosen) Opioidagonisten Morphin, Oxycodon mg Morphinäquivalent alle 4 6 h Tramadol mg tgl. (verteilt auf 2 Einzeldosen) Topika 5 % Lidocain Pflaster 1 3 Pflaster über 12 h tgl. 8 % Capsaicin 179 mg Pflaster max. 4 Pflaster über min alle 3 Monate der Präparateauswahl berücksichtigt werden. Begleitet werden sollte die medikamentöse Therapie von physio- und ergotherapeutischen Maßnahmen sowie ggf. auch einer Verhaltenstherapie. Literatur 1 van Hecke O, Austin SK, Khan RA et al. (2013) Neuropathic pain in the general population: A systematic review of epidemiological studies. Pain [Epub ahead of print]. 2 Rolke R, Baron R, Maier C et al. (2006) Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain 2006; 123(3): Erratum in: Pain; 125(1-2): Scholz J, Woolf CJ. (2002) Can we conquer pain? Nature Neuroscience.; 5 Suppl: Attal N, Cruccu G, Baron R et al. (2010) EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol.; 17(9): 1113-e88. 5 Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS (2010) The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain; 150(3): Baron R, Binder A, Wasner G. (2010 ) Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurology; 9: Chaparro LE, Wiffen PJ, Moore RA et al. (2012) Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev.; 7. 8 Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. (2005) Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med; 352: Hanna M, O Brien C, Wilson MC (2008) Prolonged-release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin therapy in painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain; 12(6): Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. (2009) Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet; 374 (9697): Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A et al. (2013) Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The "COMBO-DN study" - a multinational, randomized, doubleblind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain.; 154 (12): IMPRESSUM Herausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Sachsenplatz 4 6, P.O.Box 89, 1201 Wien, Austria, Tel.: 01/ , Fax: 01/ ; Internet: Geschäftsführung: Peter Hendriks, Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber; Abteilungsleitung Professional Media: Dr. Alois Sillaber; Redaktion: Prim. Dr. Herbert Kurz; Redaktionssekretariat: Marion Heidegger; Leitung Journale und Redaktionen: Gabriele Hollinek; Portalmanagement SpringerMedizin.at: Andrea Niemann; Produktion und Layout: K & M Satz und Repro, Wiesbaden; Leitung Verkauf Medizin: Robert Seiwald; Anzeigen: Dipl.Tzt. Elise Haidenthaller, Birgit Kimmel. 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Allgemeiner Teil/Rechtliche Hinweise für Autoren: Die Autorin/der Autor erklärt, dass ihr/sein Manuskript in dieser Form bislang nicht anderweitig veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingereicht wurde. Die Autorin/der Autor überträgt mit der Übergabe des fertigen Manuskripts und der Veröffentlichung in der Fachzeitschrift die notwendigen Nutzungsrechte zur Vervielfältigung und Verbreitung an den Verlag, insbesondere das Recht der Nutzung zu gewerblichen Zwecken durch Druck, Nachdruck, Verbreitung in elektronischer Form oder andere Verfahren und Medien durch Springer Science + Business Media. Die Autorin/der Autor holt, falls notwendig, die Nutzungsrechte an Texten und Bildern Dritter vor Übergabe des fertigen Manuskripts ein, eventuelle Ansprüche Dritter sind somit geklärt. Hinweise zur Verwertung: Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. 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Beilage zur Wiener Medizini schen Wochenschrift 5-6/2014. Springer-Verlag 2/

14 Birgit Högl, Innsbruck Management des Restless-Legs-Syndroms/ Willis-Ekbom-Erkrankung Therapiestandards Das Restless-Legs-Syndrom betrifft etwa 10 % der Bevölkerung, Frauen doppelt so häufig wie Männer, jedoch nur etwa 1/3 dieser Betroffenen benötigt regelmäßige medikamentöse Behandlung. Vor allem wenn die Beschwerden mehr als zweimal pro Woche auftreten und subjektiv als beeinträchtigend empfunden werden, ist eine Behandlung in der Regel notwendig. Obwohl die Unterschiede zwischen idiopathischem und symptomatischem RLS in Anbetracht der gemeinsamen biologischen Grundlagen (häufige genetische Varianten, wie beispielsweise MEIS1 oder BTBD9 werden nicht nur beim idiopathischen RLS häufiger gefunden, sondern auch bei symptomatischen Formen bis hin zu Neuroleptika bedingtem Akathisie) zunehmend in den Hintergrund treten, gibt es Bedingungen, die ein RLS aggravieren können, wie beispielsweise ein bestehender Eisenmangel verschiedener Ursache. Kriterien Die klassischen Kriterien für das Restless-Legs-Syndrom: 1) Bewegungsdrang in Ruhe, häufig verbunden mit oder subjektiv verursacht durch schwer zu beschreibende Missempfindungen in den Beinen, gelegentlich auch in den Armen; 2) Auftreten der Symptome in Ruhe, bei körperlicher Inaktivität, 3) Besserung durch Bewegung, zumindest solange die Bewegung anhält und 4) Verschlechterung am Abend oder in der Nacht (zumindest zu Beginn der Erkrankung) wurden bei der letzten Überarbeitung der Zur Person Univ.-Prof. Dr. Birgit Högl Medizinische Universität Innsbruck Universitätsklinik für Neurologie Anichstraße Innsbruck Fax: +43/512/ birgit.ho@i-med.ac.at Diagnosekriterien durch die International RLS-Study Group und in der noch nicht publizierten neuen Klassifikation der Schlafstörungen ICSD3 dahingehend erweitert, dass es notwendig ist, für die Diagnose eines RLS sogenannte Mimics aktiv auszuschließen. Mimics sind Differentialdiagnosen des RLS, und die durch sie verursachten Beschwerden können bei oberflächlicher Betrachtung zu einer Verwechslung, dann falsch positiven Diagnose des RLS führen. Therapie-Empfehlungen Mehrere neue Algorithmus- und Guideline-Papers befassen sich mit dem derzeitigen Stand der Therapie-Empfehlungen beim RLS. In Ergänzung zu klassischen RLS- Therapie mit Dopamin-Agonisten (Rotigotin plus 1 bis 3 mg, Pramipexol üblicherweise 0,18 bis 0,35 mg pro Tag, Ropinirol, stehen auch Alpha-2-Delta-Liganden zur Verfügung, welche besonders bei Patienten mit schmerzhafter RLS-Symptomatik, Schlafstörungen, oder Einwänden gegen eine dopaminerge Therapie als Alternative in Frage kommen [1, 2]. Eine kürzlich erschienene Publikation zeigt die gute Wirksamkeit von Pregabalin bei Behandlung des RLS bis zu einem Jahr, auch im Vergleich zu Pramipexol [4]. Gerade bei Patienten mit sehr schwerem RLS, die unter konventioneller Therapie nicht ausreichend zu behandeln sind bzw. als Therapieversager eingestuft werden müssen, steht jetzt mit Oxycodon retard/naloxon auch eine alternative Behandlung des RLS zur Verfügung, deren große Wirksamkeit und gute Verträglichkeit auch mittlerweile in einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie, mit Langzeit-Follow-up bis zu 1 Jahr (Trenkwalder 2014) belegt ist. Langzeittherapie In Anbetracht der in der Regel lebenslangen Dauer von RLS-Beschwerden, auch wenn die Symptome in Verlauf durchaus variieren können, ist eine Behandlung häufig über Jahrzehnte hinweg notwendig. Dabei ist insbesondere durch die Wahl einer möglichst niedrigen Medikamentendosis für die Therapie und die Kontrolle des Eisenstatus (sowie Eisen- Substitution bei Ferritin Werten unter 50 mkg/lt) ist eine komplikationsarme Langzeittherapie häufig möglich, wobei [2] vor allem auf das Auftreten einer möglichen Augmentation [3] zu achten ist. Literatur 1 Garcia-Borreguero D1, Ferini-Strambi L, Kohnen R, O'Keeffe S, Trenkwalder C, Högl B, Benes H, Jennum P, Partinen M, Fer D, Montagna P, Bassetti CL, Iranzo A, Sonka K, Williams AM (2012); European Federation of Neurological Societies; European Neurological Society; European Sleep Research Society.European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol.;19(11): doi: /j x. Epub Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH, Winkelman JW, Earley CJ, Högl B, Manconi M, Montplaisir J, Inoue Y, Allen RP (2013); The long-term treatment of restless legs syndrome/ Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med.; 14(7): doi: /j.sleep García-Borreguero D, Allen RP, Kohnen R, Högl B, Trenkwalder C, Oertel W, Hening WA, Paulus W, Rye D, Walters A, Winkelmann J, Earley CJ (2007); International Restless Legs Syndrome Study Group.Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restless legs syndrome: report from a World Association of Sleep Medicine-International Restless Legs Syndrome Study Group consensus conference at the Max Planck Institute.Sleep Med.;8(5): Epub 2007 Jun 1. Erratum in: Sleep Med Nov;8(7-8):788. Earley, Christopher J [added]. 4 Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J, Knapp L, Winkelman JW (2014).Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl. 16 2/2014 Springer-Verlag

15 Michaela Auer-Grumbach, Wien Pragmatische Diagnostik von hereditären Neuropathien Charakterisiert durch klinische und genetische Heterogenität Die hereditären Neuropathien zählen zu den häufigsten neurogenetischen Erkrankungen und sind durch eine enorme klinische und genetische Heterogenität charakterisiert. Die nun bereits mehr als 50 bekannten Gene, in denen ursächliche Mutationen für hereditäre Neuropathien gefunden wurden, führen teilweise zum klassischen ( einfachen ) Phänotyp einer hereditären motorisch-sensiblen Neuropathie (HMSN) oder rufen neben der peripheren Neuropathie auch andere, zusätzliche neurologische oder nicht-neurologische Symptome hervor ( komplizierte hereditäre Neuropathie). Die klassische HMSN entspricht dem Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT-Syndrom). Nicht selten wird der Begriff CMT heute auch als Überbegriff für die verschiedenen Formen der hereditären Neuropathien verwendet. Liegt das Vollbild des klassischen HMSN-Phänotyps vor, so ist die Diagnose meist leicht zu stellen. Der Krankheitsbeginn liegt in der ersten bis zweiten Lebensdekade. Ab der Pubertät wird eine symmetrische distale Muskelschwäche und -atrophie zuerst in Zur Person Univ.-Prof. Dr. Michaela Auer-Grumbach Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Orthopädie Währingergürtel Wien Fax: +43/1/ michaela.auer-grumbach@meduniwien.ac.at den Füßen und etwas später in den Händen manifest. Es entwickeln sich Hohlfüße beidseits, der Gang gleicht einem Steppergang und in den Händen bestehen feinmotorische Einschränkungen. Die sensiblen Ausfälle sind meist gering bis mäßig ausgeprägt. Bei der neurologischen Untersuchung können die Muskeleigenreflexe fehlen, aber auch normal auslösbar oder gesteigert sein. Vor Einleitung der genetischen Abklärung ist es erforderlich eine Elektroneurographie durchzuführen und anhand der Familienanamnese nach Möglichkeit den Vererbungsmodus festzustellen. Eine Verlangsamung der motorischen Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) des N. medianus oder N. ulnaris auf unter 38 m / sec weist auf eine demyelinisierende Form (HMSN Typ 1, CMT1) oder eine intermediäre HMSN (ICMT) hin. Ist die motorische NLG im Normbereich oder nur gering verlangsamt, sind jedoch die motorischen Antwortpotentiale vermindert, so liegt eine HMSN Typ 2 (CMT2) vor. Tab. 1 fasst die wichtigsten ursächlichen Gene der HMSN-Formen zusammen. Tabelle 1 Empfehlung zur molekulargenetischen Testung bei klassischer hereditärer Neuropathie CMT1 und ICMT (AD, X-gebunden, sporadisch) 1. PMP22-Duplikation 2. GJB1 (CX32)* 3. MPZ 4. PMP22-Punktmutation CMT2 (AD, X-gebunden, sporadisch) 1. GJB1 (CX32)* 2. MPZ 3. MFN2 CMT1, CMT2, ICMT (AR) 1. SH3TC2 Exon GDAP1 *die Testung des GJB1 (CX32)-Gens ist nur sinnvoll, wenn in der Familie keine Vererbung von Vater auf Sohn beobachtet wurde Zusätzliche Symptome Bei der Untersuchung der Patienten ist unbedingt auf das Vorliegen zusätzlicher Symptome (Skoliose, Atrophie der Schultergürtelmuskulatur, asymmetrische Paresen der Hände, Stimmbandlähmung, Mitbeteiligung des 2. Motoneurons, Hypakusis, Augenhintergrundsveränderung, Fußulzera, Katarakt, Neigung zu Druckparesen u.a.m.) zu achten, da diese richtungsweisend für die erfolgreiche genetische Diagnostik sein können und manchmal eine sehr gezielte genetische Diagnostik erlauben. Weiters muss bei Anamnese und neurologischer Untersuchung beachtet werden, ob sensible Ausfälle überhaupt vorhanden sind bzw. besonders stark ausgeprägt sind. Auch diese Abgrenzung der distalen hereditären motorischen Neuropathien (dhmn) und der hereditären sensiblen und autonomen Neuropathien (HSN, HSAN) ist richtigungsweisend für die weitere genetische Diagnostik. In Österreich sind bereits in mehr als 30 bekannten CMT -Genen Mutationen identifiziert worden. Abb. 1 zeigt die Verteilung dieser Mutationen innerhalb der österreichischen Bundesländer. Am häufigsten sind Duplikationen oder Deletionen am Genort 17p11.2, an dem sich das peripheral myelin protein 22 (PMP22)-Gen befindet, das entscheidend am Aufbau der peripheren Myelinscheiden beteiligt ist. Die zweithäufigste Ursache sind Mutationen im Connexin 32 (GJB1)-Gen, welches am X-Chromosom liegt und dadurch bei Männern meistens einen viel schwereren Phänotyp bedingt als bei Frauen. Als Steirische Founder -Mutation bedeutsam und auch häufig ist die N88S-Variante im BSCL2-Gen, die zur dhmn-typ V führt, bei welcher die Erstmanifestation der Erkrankung durch isolierte, asymmetrische Atrophien der Thenarmuskulatur oder des M. interosseus dorsalis I gekennzeichnet ist. Rationale genetische Diagnostik Die Einleitung der genetischen Diagnostik ist einfach mit einer Blutabnahme durchzuführen und ist daher für den Betroffenen nur wenig belastend. Sie erfordert aber eine Springer-Verlag 2/

16 vorangehende umfassende, genetische Beratung durch einen Facharzt für Neurologie oder Humangenetik. Vorteile, die sich für den Patient durch das Wissen um die genetische Ursache ergeben, sind die wichtige differentialdiagnostische Abklärung gegenüber anderen Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit Unterlassung nicht- NEFL PMP 22 PMP22 Del. SH3T C2 SPTL C2 GDA P1 NTRK1 NDRG1 DNA JB2 PMP22 Del. IGH MBP1 Steiermark Salzburg PMP 22 Dupl. PMP 22 SH3T C2 CX32 NEFL MPZ PMP22 Del. PRX MPZ NEFL GDAP1 HSPB1 PMP22 Dupl. HIN T1 PMP 22 Dupl. Tirol HSP B1 CX 32 SH3 TC2 BIC D2 MF N2 PM P22 MPZ GD AP1 LM NA CX 32 zielführender oft teurer und nebenwirkungsreicher Therapien und die verbesserte Beratung in Bezug auf den Krankheitsverlauf und das Risiko der Weitervererbung auf die Nachkommen. Zudem haben Patienten mit hereditärer Neuropathie, die ihren Genotyp wissen, nun auch die Möglichkeit, sich selbst in Patientenregistern Kärnten PMP22 Dupl. Abb. 1: Verteilung der bisher bekannten CMT-Gene innerhalb der einzelnen Bundesländer Österreichs. Die Größe der Kreise korreliert mit der Häufigkeit PMP 22 Del. CX32 RA B7 PMP22 Dupl. NE FL MPZ PMP22 Dupl. PM P22 BSC L2 BIC D2 PMP 22 Del. IN F2 FB LN5 PMP22 Del. CX32 SPT LC2 FB LN5 ND RG1 SH3 TC2 NT RK1 HS N2 BSCL2 BS CL2 SPT LC1 NE FL PM P22 MF N2 PMP 22 Del. Wien PMP 22 Dupl. SE TX GA RS OP A1 HS PB1 SB F2 MPZ BS CL2 SH3 TC2 HIN T1 GAN Oberösterreich Burgenland Niederösterreich Voralberg MPZ TTR MF N2 TR PV4 DYN C1H1 RE EP1 GD AP1 SPT LC1 RA B7 HIN T1 PMP 22 Del. FB NL5 CX32 PMP22 Dupl. ( zu registrieren, wodurch sie auch zukünftig über alle für sie geeigneten, angehenden klinischen Studien informiert werden. Viel schwieriger ist die Auswahl des Gens, welches tatsächlich zuerst getestet werden soll, dies inbesondere, da mit dem Gentest meist auch hohe Kosten verbunden sind. Bei der klassischen Form wird empfohlen, die in Tab. 1 gelisteten häufigsten CMT -Gene zuerst zu testen. Besteht der Verdacht auf einen komplizierten und seltenen Phänotyp, so sollte die Diagnostik im Routineverfahren nur sehr beschränkt erfolgen. Angezeigt ist hier vielmehr eine Vorstellung des Patienten in einem spezialisierten Zentrum, in dem entschieden werden kann, welche heute zur Verfügung stehenden Methoden des Next Generation Sequencings sinnvoll sind. Die bereits in der Diagnostik angebotenen CMT -Panels, die mittels paralleler Sequenzierung eine rasche und kostengünstigere Untersuchung aller bekannten CMT -Gene ermöglichen, sind eine attraktive Möglichkeit, Mutationen in selteneren und großen CMT -Genen aufzudecken. Andrerseits mag aber bei Verdacht auf eine noch nicht beschriebene genetische Unterform ein Whole Exome Sequencing bzw. Whole Genome Sequencing die bessere Wahl sein. Dies muss im Einzelfall entschieden werden. Sylvia Bösch, Innsbruck Langzeitbehandlung von Parkinson-Patienten Neue Entwicklungen bei Bewegungsstörungen privat Zur Person Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bösch, MSc Medizinische Universität Innsbruck Universitätsklinik für Neurologie Anichstraße Innsbruck Fax: +43/512/ sylvia.boesch@i-med.ac.at Die Parkinson-Krankheit ist mit einer Prävalenz von pro Einwohner eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. In Europa sind etwa 1,8 % der über 65-Jährigen und 2,6 % der über 85-Jährigen erkrankt. Das primäre Ziel der Therapie der Parkinson- Krankheit ist die Kontrolle motorischer und nicht-motorischer Symptome. Neben einer adäquaten Symptomkontrolle richtet sich das Augenmerk in der Therapie unter anderem auf die Vermeidung und Verzögerung therapie-induzierter Nebenwirkungen. Trotz alledem kommt es im Rahmen einer dopaminergen Langzeittherapie bei den meisten Parkinson- Patienten zu einem L-Dopa-Langzeitsyndrom. Insbesondere Patienten mit frühem Krankheitsbeginn neigen im Krankheitsverlauf zu dessen Ausprägung. Motorische und nicht-motorische Wirkungsschwankungen (Fluktuationen) treten anfangs meist regelhaft und vorhersagbar auf. Sie entwickeln jedoch im weiteren Verlauf häufig einen regellosen Charakter. In diesem Update soll exemplarisch anhand zweier häufiger therapeutischer Problemstellungen auf neue Entwicklungen bei der Langzeitbehandlung von Parkinson-Patienten eingegangen werden. 18 2/2014 Springer-Verlag

17 Tabelle 1 Therapeutika zur Behandlung des Morbus Parkinson Medikament Substanzklasse Frühstadium Spätstadium Anmerkungen L-Dopa plus DH L-Dopa + + Galenik mit löslicher, unretardierter und retardierter Form Pramipexol nicht ergoliner DA + + auch als retardierte Form erhältlich Ropinirol nicht ergoliner DA + + auch als retardierte Form erhältlich Rotigotin nicht ergoliner DA + + Pflasterapplikation Apomorphin nicht ergoliner DA + Pen-/Pumpenapplikation bei motorischen Fluktuationen Rasagilin MAO-B-Hemmer + + evtl. positiv krankheitsmodifizierender Effekt Selegilin MAO-B-Hemmer + + Entacapon COMT-Hemmer + als Kombinationspräparat mit L-Dopa erhältlich Tolcapon COMT-Hemmer + 2. Wahl, regelmäßige Leberwertkontrollen Amantadin NMDA-Antagonist + + Dyskinesie Reduktion, intravenöses Notfallmedikament bei akinetischer Krise Deep Brain Stimulation Die tiefe Hirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS) ist ein etabliertes Therapieverfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, das seit über 20 Jahren bei weltweit mehr als Patienten angewandt wurde. In bisherigen großen Studien lag die mittlere Erkrankungsdauer der Patienten zum Zeitpunkt der Operation zwischen 11 und 13 Jahren. Zu diesem Zeitpunkt war die Lebensqualität der Parkinson-Patienten bereits deutlich reduziert. Ältere Parkinson-Patienten leiden häufiger unter L-Dopa-refraktären axialen Symptomen, die dann auch stimulationsrefraktär sind. Der Effekt der STN-Stimulation korreliert eng mit dem Ausmaß des Ansprechens auf L-Dopa. Daher stellte sich in den letzten Jahren die Frage, ob eine frühere Indikation zu einer DBS-Operation zu einer Verbesserung des Outcome und der Lebensqualität von Parkinson-Patienten führen könnte. EARLYSTIM-Studie In einer ersten Pilotstudie bei jungen, mild bis mäßig betroffenen Parkinson-Patienten wurde bereits 2007 gezeigt, dass es unter Nucleus subthalamicus (STN) Stimulation im Vergleich zur medikamentösen Therapie zu einer Besserung motorischer Komplikationen und der Lebensqualität kommt. Dies führte zur Planung der sogenannten EARLYSTIM-Studie, einer großen, randomisierten, Parallel-Gruppen- Studie, die STN-Stimulation plus best medical treatment mit bester medikamentöser Therapie allein bei Parkinson- Patienten mit erst seit kurzem bestehenden motorischen Komplikationen verglich. Patienten zwischen 18 und 60 Jahren mit einem M. Parkinson, der seit zumindest 4 Jahren bestand und seit maximal 3 Jahren durch motorische Fluktuationen und/oder Dyskinesien kompliziert wurde, konnten in EARLYSTIM eingeschlossen werden. Hauptzielparameter der Studie war der Gruppenunterschied in der Veränderung der Lebensqualität über 2 Jahre anhand der Parkinson-spezifischen Lebensqualitätsskala PDQ-39. Sekundäre Zielparameter waren Veränderungen motorischer Fähigkeiten und die Zeit im ON ohne störende Dyskinesien. In die Gruppe STN-Stimulation und best medical treatment wurden 124 Patienten randomisiert, 127 Patienten in die Gruppe best medical treatment. Die STN-Stimulation führte zu einer deutlichen Verbesserung von Aktivitäten des täglichen Lebens, während diese unter best medical treatment allein unverändert blieben. Die Zeit mit guter Beweglichkeit ohne störende Dyskinesien besserte sich in der STN- Gruppe um 20 %. Schwere Nebenwirkungen standen in 26 Fällen im Zusammenhang mit dem operativen Eingriff oder dem implantierten Material. Die Resultate von EARLYSTIM untermauern Ergebnisse früherer Studien zur STN-Stimulation. Sie zeigen die überlegene Wirkung der STN-Stimulation in der Behandlung motorischer Komplikationen gegenüber einer rein medikamentösen Therapie und den positiven Effekt der Neurostimulation auf die Lebensqualität von Parkinson-Patienten. Die Ergebnisse von EARLYSTIM sollten dennoch nicht den Eindruck erwecken, dass die Neurostimulation schon bei ersten klinischen Anzeichen eines L-Dopa-Langzeitsyndroms die Therapie der ersten Wahl für Parkinson- Patienten wäre. Eine solche Änderung der Therapiestandards wäre verfrüht. Dies insbesondere, da es sich bei der EARLYSTIM- Kohorte um eine hochselektionierte Studienpopulation handelt, die nur etwa 5 % aller Parkinson-Patienten in einem spezialisierten Zentrum für Bewegungsstörungen entspricht. Darüber hinaus stehen den Vorteilen der STN-Stimulation die chirurgischen Komplikationen gegenüber, so dass in jedem Fall eine individuelle Risiko- Nutzen-Abwägung erfolgen muss. Die Zahl schwerer Nebenwirkungen war in der EARLYSTIM-Studie bei operierten Patienten etwas höher als in der nicht-operierten Gruppe, aber insgesamt niedriger als in anderen DBS-Studien. Dies könnte durch die hohe chirurgische Expertise der teilnehmenden Zentren, aber auch durch das niedrigere Alter und die kürzere Krankheitsdauer der eingeschlossenen Patienten bedingt sein. Allerdings war in beiden Behandlungsgruppen eine erhöhte Suizidalität auffällig. Die in beiden Behandlungsarmen erhöhte Suizidalität weist darauf hin, dass Patienten, die prinzipiell zur Operation bereit sind, möglicherweise ein Persönlichkeitsprofil haben, das von dem der typischen Parkinson-Persönlichkeit abweicht. Mehr noch - auch das Hauptzielkriterium - nämlich die Verbesserung der Lebensqualität, könnte durch eine entsprechende Erwartungshaltung in dieser Patientengruppe beeinflusst werden. Jedenfalls werden Langzeit-Verlaufsbeobachtungen dieser Studienkohorte dazu beitragen mehr über die Vorzüge und Nachteile der DBS-Behandlung bei Patienten mit beginnendem L-Dopa-Langzeitsyndrom zu erfahren. Nicht-motorische Parkinson- Symptome Neben bekannten motorischen Symptomen expandiert das klinische Spektrum der Parkinson-Erkrankung in den letzten Jahren um sogenannte nicht-motorische Parkinson-Symptome, die der klassischen Bewegungsstörung voraus gehen können. Mehr noch stellen nicht-motorische Symptome auch im Verlauf einer Springer-Verlag 2/

18 Parkinson-Krankheit eine Herausforderung für Patienten, Angehörige und Ärzte dar. Bei vielen Patienten mit einer fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankung führen nicht-motorische Symptome oft zu einer schwereren Behinderung als motorische Langzeitkomplikationen. Nichtmotorische Symptome wie z. B. autonome Störungen, Depression, kognitive Defizite und andere krankheitsimmanente und/oder therapieinduzierte Phänomene stellen eine signifikante Ursache für den Verlust von Alltagsfunktionen, sozialer und familiärer Kompetenz dar. Eine häufige nicht-motorische Komplikation stellt eine Psychose im Rahmen einer Parkinson-Krankheit dar. Systematische Untersuchungen zu Inzidenz von psychotischen Symptomen bei der Parkinson-Krankheit fehlen. Untersuchungen zeigen, dass 20 % 40 % aller Parkinson-Patienten, die unter dopaminerger Ersatztherapie stehen, Verwirrtheitszustände, Halluzinosen und paranoid-halluzinatorische psychotische Episoden haben. Treten bei einem Parkinson-Patienten im Verlauf der Erkrankung psychotische Symptome auf, ist eine Überprüfung der aktuellen Parkinson-Therapie anzuraten. Potenziell können alle Dopaminergika und auch seltener verwendete nicht-dopaminerge Parkinson-Medikamente eine psychotogene Wirkung ausüben. Psychotische Symptome sind am stärksten bei den Gruppen der Anticholinergika, NMDA-Rezeptorantagonisten (Amantadin) und MAO-B-Hemmern ausgeprägt, sodass die zugehörigen Substanzen sukzessive reduziert bzw. abgesetzt werden sollten. Danach kann eine Reduktion von Dopamin- Agonisten angedacht werden oder eine L-Dopa-Monotherapie angestrebt werden. Bisher stehen zur Behandlung der Psychose im Rahmen einer Parkinson-Krankheit nur wenige Substanzen zur Verfügung. Deren Einsatz ist darüber hinaus durch eine ungenügende Studienlage hinterlegt (siehe Leitlinien zur Behandlung nicht-motorischer Symptome der Parkinson-Krankheit, Neurologisch 2013). Parkinson-Psychose Im Jänner diesen Jahres wurde nun eine Phase-III-Studie zur Behandlung der Parkinson-Psychose mit Pimavanserin veröffentlicht (ClinicalTrials.gov, number NCT ). Pimavanserin, ein 5-HT2A inverser Antagonist, wurde in einer 6-wöchigen, doppel-blinden, Plazebo-kontrollierten Studie an Patienten mit Parkinson- Psychose bezüglich seiner Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. Parkinson-Patienten mit Psychose wurden nach einer 2-wöchigen lead in -Phase entweder der Pimavanserin-Gruppe (40 mg/d) oder Plazebo 1 : 1 zugeordnet. Primärer Outcome-Parameter war der antipsychotische Effekt von Pimavanserin, der von unabhängigen Ratern anhand der Parkinson's disease-adapted scale for assessment of positive symptoms (SAPS-PD) Skala zu Beginn und zumindest einer Nachuntersuchung festgestellt wurde. Insgesamt wurden 199 Patienten (90 Plazebo, 95 Pimavanserin) in die Studie eingeschlossen. Unter Pimavaserin kam es zu einer signifikanten Abnahme des SAPS-PD Scores. Zehn Patienten der Verum-Gruppe beendeten die Studie frühzeitig (4 Patienten mit 10 Tage nach Beginn der Studie persistierender Psychose). Pimavanserin wurde gut vertragen, insbesondere Verschlechterungen in motorischen Scores konnten nicht beobachtet werden. Trotzdem muss aufgrund der sogenannten lead-in -Phase, das heißt einer Verzögerungsphase bis zu Therapiebeginn, davon ausgegangen werden, dass ein Bias zugunsten weniger bedrohlicher psychotischer Zustände entstanden sein könnte und der Nutzen für Parkinson-Patienten mit schweren, akuten Psychosen derzeit nicht abgeschätzt werden kann. Jedenfalls kann Pimavanserin auch angesichts der guten Sicherheitsdaten in der Zukunft eine neue Therapieoption für Parkinson-Patienten mit Psychose darstellen und die bisherigen therapeutischen Möglichkeiten im Rahmen der Langzeitkomplikationen bei Morbus Parkinson erweitern. Literatur beim Autor FACHKURZINFORMATION BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL: Donepezil ratiopharm 5 mg Schmelztabletten Zusammensetzung: Jede Schmelztablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil. Anwendungsgebiete: Donepezil ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Gegenanzeigen: Donepezilhydrochlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA02. Liste der sonstigen Bestandteile: Mannitol (E 421), Mikrokristalline Cellulose, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumstearylfumarat, Pfefferminzaroma (enthält Menthol, Thymol, Methyl-tert-butylether, Maltodextrin und modifizierte Stärke), Mentholaroma (enthält Menthol und Gummi arabicum), Saccharin-Natrium. Art und Inhalt des Behältnisses: Blisterpackung: Aluminium (bestehend aus Polyamidfilm/Aluminiumfolie/festem PVC Film)/ Aluminium Folie. Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 3x30, 50, 56, 60, 98, 100 und 120 Schmelztabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Verfügbare Packungsgrößen in Österreich: 7 und 30 Stück, Bündelpackung mit 3 x 30 Stück. Inhaber der Zulassung: ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH, Albert-Schweitzer Gasse 3, A-1140 Wien, Tel.Nr.: +43/1/ , Fax-Nr.: +43/1/ , info@ratiopharm.at. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 08/2011 Donepezil ratiopharm 10 mg Schmelztabletten; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Schmelztablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil. Anwendungsgebiete: Donepezil ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Gegenanzeigen: Donepezilhydrochlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer, ATC- Code: N06DA02. Liste der sonstigen Bestandteile: Mannitol (E 421), Mikrokristalline Cellulose, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumstearylfumarat, Pfefferminzaroma (enthält Menthol, Thymol, Methyl-tert-butylether, Maltodextrin und modifizierte Stärke), Mentholaroma (enthält Menthol und Gummi arabicum), Saccharin-Natrium, Gelbes Pigmentgemisch (bestehend aus Mikrokristalliner Cellulose und Gelbem Eisenoxid [E 172]). Art und Inhalt des Behältnisses: Blisterpackung: Aluminium (bestehend aus Polyamidfilm/Aluminiumfolie/festem PVC Film) / Aluminium Folie; Packungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 3x30, 50, 56, 60, 98, 100 und 120 Schmelztabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Verfügbare Packungsgrößen in Österreich: 30 Stück. Inhaber der Zulassung: ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH, Albert-Schweitzer Gasse 3, A-1140 Wien, Tel.Nr.: +43/1/ , Fax-Nr.: +43/1/ , info@ratiopharm.at. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 12/2012 Donepezil ratiopharm 5 mg und 10 mg Filmtabletten; Zusammensetzung: Donepezil ratiopharm 5 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 5 mg Donepezil-Hydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat (79,6 mg Lactose pro Filmtablette). Donepezil ratiopharm 10 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Donepezil-Hydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat (159,2 mg Lactose pro Filmtablette). Anwendungsgebiete: Donepezil ratiopharm ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivate oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA02. Liste der sonstigen Bestandteile: Tabkettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Titandioxid (E 171), Hypromellose, Macrogol 400. Die 10-mg-Tabletten enthalten noch zusätzlich gelbes Eisenoxid (E 172). Art und Inhalt des Behältnisses: Blisterpackungen (Aluminiumfolie, OPA/Al/PVC-Folie): 7, 28, 30, 50x1 (Einzeldosen), 56, 60, 98, 100 und 120 Filmtabletten. Tablettenbehältnis (HDPE): 100 Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Inhaber der Zulassung: ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH, Albert-Schweitzer Gasse 3, A-1140 Wien, Tel.Nr.: +43/1/ , Fax-Nr.: +43/1/ , info@ ratiopharm.at. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 09/2013. Galantamin ratiopharm 8 mg, 16 mg und 24 mg Retardkapseln; Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Galantamin ratiopharm 8 mg Retardkapseln: Jede Kapsel enthält 8 mg Galantamin (als Hydrobromid). Galantamin ratiopharm 16 mg Retardkapseln: Jede Kapsel enthält 16 mg Galantamin (als Hydrobromid). Galantamin ratiopharm 24 mg Retardkapseln: Jede Kapsel enthält 24 mg Galantamin (als Hydrobromid). Anwendungsgebiete: Galantamin ratiopharm ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer Typ. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile. Nachdem keine Daten über die Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score > 9) und schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 9 ml/min) vorliegen, ist Galantamin bei diesen Personen kontraindiziert. Bei Patienten, bei denen sowohl signifikante Nieren- als auch Leberfunktionsstörungen vorliegen, ist Galantamin kontraindiziert. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Anticholinesterase, Galantamin, ATC-Code: N06DA04. Liste der sonstigen Bestandteile: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose; Hypromellose; Ethylcellulose; Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine; Titandioxid (E 171). Die 16 mg Retardkapsel enthält zusätzlich: Eisenoxid, rot (E 172). Die 24 mg Retardkapsel enthält zusätzlich: Indigocarmin (E 132); Erythrosin (E 127); Eisenoxid, rot (E 172); Eisenoxid, gelb (E 172). Art und Inhalt des Behältnisses: Transparente PVC-PE-PVDC/Aluminium-Blisterpackung: 10 und 30 Retardkapseln. Opak-weiße HDPE-Flasche mit PP-Schraubverschluss: 100 Retardkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Inhaber der Zulassung: ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH, Albert-Schweitzer-Gasse 3, A-1140 Wien, Tel.Nr.: +43/1/ , Fax-Nr.: +43/1/ , info@ratiopharm.at Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 08/ /2014 Springer-Verlag

19 Karl Hergovich, Wien Immunmediierte und entzündliche Neuropathien Selten und oft schwierig zu unterscheiden Immunmediierte Neuropathien sind zwar seltene, insgesamt sicher aber auch unterdiagnostizierte, potentiell behandelbare Erkrankungen. Prinzipiell werden akute und chronische Formen unterschieden. Akute Formen immunmediierter Neuropathien Sie sind in entwickelten Ländern die häufigste Ursache für akut auftretende, generalisierte Lähmungen. Sie werden unter dem Begriff Guillain-Barré-Syndrom zusammengefasst, sind jedoch eine heterogene Gruppe bestehend aus verschiedenen Varianten. Pathogenetisch wird eine Immunantwort (auf eine zumeist vorausgegangene Infektion, häufig Campylobacter j.) postuliert mit Bildung von Antikörpern gegen spezifische Ganglioside (z. B. GM1,GD 1a usw.), die in der Folge mit peripheren Nervenkomponenten (Myelin,Axon) kreuzreagieren; tierexperimentell fand sich z. B. eine Bindung von Anti-GM1-AK an spannungsabhängige Na-Kanäle an Ranvier schen Schnürringen. Die Inzidenz beträgt 1 2 pro pro Jahr. Ältere Personen sind häufiger betroffen, ebenso Männer. GBS ist eine akute monophasische, selbst limitierende Erkrankung, wobei innerhalb von 4 Wochen bei 90 % der Höhepunkt erreicht ist. Klinisch (nach oftmals anfänglichen Paraesthesien bzw. Schmerzen) tritt eine progrediente, weitgehend symmetrische Parese mit abgeschwächten bzw. fehlenden Muskeleigenreflexen auf, wobei die Muskelschwäche variieren kann von milder bis beinahe kompletter Lähmung aller Extremitäten sowie auch bulbärer, fazialer und Atem-Muskulatur, zusätzlich bei Zur Person ca. 2/3 auch autonome Störungen. Bei uns in Europa ist mit ca % AIDP (akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie) die häufigste Variante, MFS(Miller-Fisher-Syndrom) mit Ophtalmoplegie, Ataxie und Areflexie bei ca. 5 % und AMAN und AMSAN (akute motorische axonale Neuropathie bzw. akute motorische und sensible Neuropathie) bei 5 10 %. Ganz seltene Formen sind z. B. Pharyngo-zervikale-brachiale Schwäche oder akute Pandysautonomie. Die Diagnose stützt sich neben dem klinischen Bild auf den Liquorbefund (albuminozytologische Dissoziation, allerdings in der ersten Woche nur bei %), elektrophysiologische Untersuchungen (polyneuropathiformes Bild mit Demyelinisierung oder axonaler Läsion, pathologischen F-Wellen) und Labor (einschließlich Suche nach spezifischen Antikörpern). Therapeutisch werden Immunglobuline (2,0 g pro kg KG verteilt über 2 5 Tage) oder eine Plasmapherese implementiert. Aber auch darunter zeigen 5-10 % einen protrahierten Verlauf mit sehr verzögerter und inkompletter Restitution, 5 % versterben trotz intensivtherapeutischer Maßnahmen; ca. 2 % entwickeln eine CIDP. Chronische Formen Dr. Karl Hergovich Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel 2. Neurologische Abteilung des Neurologischen Zentrums Rosenhügel Riedelgasse Wien Fax: +43/1/ karl.hergovich@wienkav.at Sie sind ebenfalls eine heterogene Gruppe erworbener Erkrankungen der peripheren Nerven und Nervenwurzeln mit postulierter Beteiligung sowohl zellulärer als auch humoraler Komponenten des Immunsystems. Auslösende Antigene konnten bis dato aber nicht identifiziert werden. Die Prävalenz wird in Europa angegeben zwischen 1 und 9 pro , im Alter und bei Männern häufigeres Auftreten. Klinisch besteht eine weitgehend symmetrische Verteilung der Paresen (proximal und distal)mit abgeschwächten bzw. fehlenden Muskeleigenreflexen, Hirnnerven bzw. bulbäre Symptome sind selten, autonome mild. Eventuell sind auch sensible Defizite festzustellen (Vibration und Lagesinn betroffen). Der Verlauf ist langsam progredient (bei Jüngeren auch schubhaft). Die klassische Form ist CIDP ( chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy ), daneben gibt es aber auch hier Varianten wie MADSAM (oder auch als Lewis-Sumner-Syndrom bezeichnet: multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy ), sensorisch praedominante CIDP, DADS ohne IgM ( dist.acquired demyelinating sensory neuropathy ), CISP ( chronic immunmediated sensory polyradiculopathy ), demyelinisierende Neuropathie mit ZNS-Demyelinisierung, oder GALOP ( Gait ataxia with late onset polyneuropathy ). Die Diagnose erfolgt neben Klinik (Verlauf länger als 8 Wochen)durch LP (ebenfalls albuminozytologische Dissoziation), Elektrophysiologie, Labor, ev. MRT und Biopsie. Therapeutisch bestehen IvIG, Glukokortikoide, Plasmapherese als Möglichkeiten. Bei ca % tritt aber keine Besserung auf alle diese Therapie-Optionen auf (ev. Einsatz anderer Immunsuppressiva). Multifokal motorische Neuropathie (MMN) MMN ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 0,6 bis 2 pro Der Krankheitsbeginn ist zumeist zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, Männer sind ca. dreimal so oft betroffen wie Frauen. Pathogenetisch wird eine immunmediierte Genese angenommen (susp. Schädigung von Na-Kanälen und anderen Komponenten an den Ranvier schen Schnürringen). Typisch ist ein subakuter Beginn mit asymmetrischer Schwäche vor allem distaler Anteile der OE. Eventuell können Faszikulationen und Krämpfe auftreten, Atrophien erst nach langem Krankheitsverlauf. Die Springer-Verlag 2/

20 Bulbär- und Atemmuskulatur ist zumeist nicht mitbeteiligt. Elektrophysiologisch können Leitungsblöcke nachgewiesen werden (gelingt nicht immer), der Liquorbefund ist in der Regel unauffällig. Bei % kommen anti-gm1 AK vor. Therapeutisch wird IvIG verabreicht (0,4 g pro kg KG tgl über 5 Tage).Glukokortikoide und Plasmapaherese zeigen keine Wirkung. Therapie-Wiederholungen sind zumeist nach 4 6 Wochen notwendig. Systemische Krankheiten mit immunmediierter Neuropathie Verschiedene systemische Erkrankungen können mit dem klinischen Phänotyp im Sinne einer CIDP bzw. einer Variante vergesellschaftet sein, werden aber von diesen getrennt klassifiziert. Dazu zählen monoklonale Gammopathien von undeterminierter Signifikanz (MGUS), das POEMS- Syndrom ( Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, skin-changes ) mit symmetrischer sensomotorischer Polyneuropathie und einer monoklonalen Plasmazellerkrankung, während die übrigen Symptome stark variieren, Neuropathie mit IgM Gammopathien (dazu zählen neben den zuvor genannten auch DADS mit IgM Paraprotein, M. Waldenström, MAG-Gammopathie, gemischte Kryoglobulinaemie). Weiters kommen PNP auch bei einer Amyloidose, als paraneoplastische Syndrome sowie bei systemischen Autoimmunerkrankungen und anderen systemischen Erkrankungen (wo neben sekundären systemischen Vasculitiden siehe weiter unten auch immunmediierte Faktoren suspiziert werden) vor. Vaskulitische Neuropathien Eine vaskulitische Neuropathie ist üblicherweise nur ein Merkmal einer systemischen Erkrankung, die Haut, Lunge, Nieren oder andere Organe betreffen kann. Allerdings tritt bei einer Minderheit eine Vaskulitis des PNS isoliert auf. Es gibt verschiedene Klassifikationsformen, diejenige nach der Peripheral Nerve Society Task Force unterscheidet zwischen systemischen und nicht-systemischen Formen. Pathogenetisch werden sowohl humorale als auch zelluläre Faktoren angenommen. Klinisch kommt es neben unspezifischen Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und ev. Organmanifestationen) mit akutem bis subakutem Beginn charakteristischerweise zu einer Mononeuropathia multiplex-symptomatik und oftmals schubhaftem Verlauf. Später wird die Verteilung deutlich symmetrischer. Diagnostisch ist neben Anamnese (Organmitbeteiligungen?) eine genaue Untersuchung (Patienten sind oft neurologische Defizite wegen anderer klinischer Manifestationen der Grunderkrankung nicht so bewusst) angezeigt. Labor (inklusive spezifischer Tests wie ANA, ANCA, CIC usw. es ist aber kein Labortest vorhanden, der Vaskulitis beweist oder ausschließt)), Elektrophysiologie und eventuell Nerv-Muskel-Biopsie sind ergänzend angezeigt. Klassische primäre systemische Vaskulitiden sind z. B. Poly-arteriitis nodosa, Wegener Granulomatose oder Churg-Strauss-Syndrom. Sekundäre systemische Vaskulitiden treten bei Kollagenosen, entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, Infektionen (Borrelio se,retroviren,hepatitis B bzw.c), malignen Erkrankungen, medikamenteninduziert (z. B. Penicillamin,Amiodaron) oder anderen Krankheiten (z. B. Diabetes mellitus, Sarkoidose) auf. Nicht-systemische Vaskulitiden haben ihren Erkrankungsgipfel im mittleren Lebensalter, wobei Frauen häufiger betroffen sind. Bei 95 % steht initial ein deutliches Schmerzsyndrom im Vordergrund. Eine Muskelmitbeteiligung kommt in 30 % vor. Die Prognose ist aber besser als bei den systemischen Formen, Rezidive bleiben auf das PNS beschränkt. Dazu zählen auch DLRPN sowie LRPN (diabetische bzw. nicht-diabetische lumbale Radikuloplexus-Neuropathie) mit oft fokalem einseitigen Beginn, vor allem proximale UE betreffend (aber auch mit paraspinalen Denervationszeichen), wobei der Verlauf monophasisch und selbstlimitierend ist. Bei ebenfalls auftretenden schmerzlosen Varianten DD zu CIDP schwierig (LP-Befund ähnlich), elektrophysiologisch und histologisch aber different. Ähnliche Syndrome kommen auch im Thorakal-bzw Cervikalbereich vor (DTRPN und DCRPN). Die Therapie bei systemischen Formen erfolgt in Hinblick auf die Grunderkrankung, bei nicht-systemischen in der Regel mit Glukokortikoiden (1 mg/kg KG/Tag Prednison bis maximal 80 mg durch 4 Wochen, danach langsames Ausschleichen über 24 Wochen bis zu 5mg tgl, unter strenger klinischer Kontrolle und ganz langsam komplettes Sistieren möglich) und (speziell bei motorischen Defiziten) auch Cyclophosphamid. Dauer der Therapie sollte bis zum Erreichen einer Remission und einer darauf f olgenden krankheitsfreien Periode von 6 12 Monaten sein. Walter Pirker, Wien Neuroimaging bei Parkinson-Syndromen Neue Verfahren für frühe Differenzialdiagnostik Die Routinediagnostik von Patienten mit Parkinson-Syndromen umfasst neben Anamnese und klinischer Untersuchung immer eine CCT oder MRT-Untersuchung zum Ausschluss läsioneller Ursachen wie eines Normaldruckhydrozephalus oder einer Raumforderung. Im Frühstadium des M. Parkinson ergeben MRT bzw. CCT in der Mehrheit der Fälle unauffällige Befunde oder irrelevante Co-Pathologien. Gegenwärtig ist die konventionelle MRT noch nicht in der Lage, die dopaminerge Degeneration in der Substantia nigra zuverlässig darzustellen. F-Dopa PET und DAT Imaging 18F-Fluorodopa (F-Dopa) war der erste verfügbare PET-Ligand zur Untersuchung der Integrität des dopaminergen Systems. Die Bindung von F-Dopa reflektiert in erster Linie die Aktivität der Dopa-Decarboxylase in den Nervenendigungen der nigrostriatalen Neurone. F-Dopa PET Untersuchungen zeigen beim M. Parkinson eine progressive Reduktion der striatalen F-Dopa-Aufnahme mit zunehmender Schwere der Erkrankung. DAT-Liganden wie FP-CIT binden an den präsynaptisch lokalisierten Dopamin-Transporter. Die DAT SPECT zeigt analog zum F- Dopa PET eine mit der Schwere der Erkrankung zunehmende Reduktion der striatalen DAT-Bindung. Beim Patienten mit Hemipar- 22 2/2014 Springer-Verlag