Hauptvorlesung Innere Medizin»Calcium-/Phosphat und Knochenstoffwechselstörungen«

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1 DüDo, am Hauptvorlesung Innere Medizin»Calcium-/Phosphat und Knochenstoffwechselstörungen«Holger S. Willenberg Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum

2 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose

3 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose

4 Kalzium- und Phosphatstoffwechsel: Ca, Vit.D, PTH + FGF23 zusammen 1000 mg Kalzium D3 Ca P Darm Ca P 800 mg Kalzium FGF23 P + Niere CYP27B1 Diurese + D3! Ca FGF23 D3 P D3! VDR mg 200 mg DBR Ca P 200 mg 50 % frei Ca 40 % EW 10 % Komplex CaSR P + P Nebenschilddrüse Leber P Ca Ca 500 mg 7-Dehydrocholesterin D3! VDR + Ca P Ca P Knochen FGF23 FGF23 Phex FGF mg 9800 mg D3 Vitamin D3 CYP2R1 200 mg Ca P Leber D3 Cholecalciferol Haut (Sonne)

5 Knochenstoffwechsel 1. Osteoklasten (= "Knochenklauer") - enstehen aus Leukozyten-Vorläuferzellen - sind mehrkernige "Knochenmakrophagen" - resorbieren Knochnmatrix - werden durch tonisch hohe PTH-Spiegel (oder z.b. durch paraneoplastisch sezernierte Peptide) aktiviert - tragen den Rezeptor für RANK 2. Osteoblasten (="Knochenbauer") - entstehen aus mesenchymalen Vorläuferzellen (wie Muskel- und Fettzellen) - sezernieren RANK-Ligand (aktiviert Osteoklasten) und Osteoprotegerin (bindet RANK-Ligand) - werden durch pulsatil PTH-Spitzen aktiviert Knochenmatrix: - 90% Typ 1-Kollagen - Osteonektin - Osteocalcin - Ca-Hydroxyapatit, CaP, Bicarbonat Whyte MP N Engl J Med 2006, Frenkel, USC-HP 2009

6 Knochenstoffwechsel und Muskelarbeit 1. Bewegung wird von Osteozyten gefühlt - Osteozyten regulieren den Knochenumbau (differenzielle Aktivierung/Inaktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten) - bei Beanspruchng findet sich netto knochenaufbau 2. Inaktivität (bei Multipler Sklerose, schwache Muskeln, Immobilität bei z.b. OPs) - führt zu Knochenabbau - jegliche Therapie zur Knochengesundheit beinhaltet deshalb Bewegungskonzepte, Schmerztherapien (bei Arthrose),

7 Knochenstoffwechsel + Glukokortikoide Willenberg et al. Internist 2008

8 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose

9 Hyperkalzämie Übersicht Erkrankungen: - primärer Hyperparathyreoidismus - tärtiärer Hyperparathyreoidismus - Familiäre Hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) - medikamentös Calcitriol (alleine) Thiazide (als Co-Faktor) + Immobilisation PTH (als Therapeutikum) - Knochenmetastasen (Multiples Myelom, Mamma-Karzinom, Lungen-Karzinom, ) - paraneoplastisch (PTHrP) - Hyperthyreose - Tbc, Sarkoidose, Histoplasmose - Nierenversagen/Dialyse ZNS: Niere: Herz: GIT: Skelettsystem - Müdigkeit, Antrieb, Depression - Konzentrationsstörungen - angeschwächte Reflexe - Polyurie Oligurine Anurie - Nephrokalzinose (Ca P Produkt) - Herzrhythmusstörungen, Tachykardien - QT-Verkürzungen im EKG - Völlegefühl, Übelkeit bis Erbrechen - Obstipation - Pankreatitis cave: bei prim. HPT an MEN 1 denken

10 Hyperkalzämie Hyperparathyreoidismus primär - zuerst NSD betroffen (autonome PTH-Produktion) - dann Ca/P-Stoffwechselstörung (Hyperkalzämie/Phosphatdiurese) sekundär - zuerst Ca/P-Stoffwechselstörung (Hypokalzämie / Hyperphosphatämie) - dann NSD betroffen (regulatorische PTH-Erhöhung) tertiär - physiologische Veränderungen wie beim primären HPT - Entstehung aus sekundärem HPT - chron. Stimulation der NSD-Zellen durch Hypokalzämie/Hyperphosphatämie Selektion "unabhängiger" NSD-Zellen Entwicklung einer Autonomie

11 Hyperkalzämie Hyperparathyreoidismus Laborbefunde Serum/Plasma - hohes Calcium korr. (Korrektur nach Payne [Albumin] oder Husdan [Eiweiß]) - niedrig-(normales) Phosphat (bei Niereninsuffizienz auch hochnormal bzw. erhöht) - inadäquat hohes Parathormon (vs. zu anderen Hyperkalzämieformen) - PTH steigert auch Abbau von 25-OH-Vitamin D3, womit der Körper sich vor Hyperkalzämie schützt Laborbefunde Urin - erhöhte Calciumdiurese (vs. FHH) - erhöhte Phosphatdiurese Bildgebung - Hals-Sonographie (Epithelkörperchen?, auch Schilddrüse vor OP abklären) - Sesta-MIBI-Szinigraphie / Tc-Szintigraphie mit Subtraktion - MRT-Hals / HR-CT des Thorax (im CT lassen sich nur schwer Nebenschilddrüsen in orthotoper Lage nachweisen, da sie wie Schilddrüse aussehen)

12 Hyperkalzämie Hyperparathyreoidismus: Sonographie SD-Parenchym Halsmuskulatur SD-Parenchym ACC NSD Trachea NSD Nebenschilddrüsenadenom rechts bei primärem Hyperparathyreoidismus

13 Hyperkalzämie Hyperparathyreoidismus: Differentialdiagnosen primär / tertiär Hyperparathyreoidismus sekundär Hyperparathyreoidismus Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie Calcium i S. hochnormal bis deutlich erhöht normal / niedrig hochnormal Calcium im 24h-Urin vergleichsweise hoch eher niedrig sehr niedrig Phosphat i. S. erniedrigt oder normal abhängig von Grunderkrankung erniedrigt oder normal alkal. Phosphatase normal oder erhöht normal oder erhöht normal ipth erhöht (seltener normal) erhöht diskret erhöht 25-OH-Vitamin D3 oft erniedrigt je nachdem, oft erniedrigt niedrignormal 1,25-OH-Vitamin D3 oft erhöht erniedrigt / normal / erhöht hochnormal

14 Hyperkalzämie FHH Familiäre (benigne) Hypokalziurische Hyperkalzämie (Heath H, EM Brown) - nur heterozygot überlebensfähig - Mutation im CaSR (calcium-sensing Receptor) oder - Autoantikörper gegen den CaSR Folge: - Desensitivisierung des CaSR mit - fehlender supprimierender Wirkung von Calcium auf PTH-Sekretion - hohe Calciumspiegel im Blut notwendig um PTH im Plasma in der Norm zu halten Laborbefunde Serum/Plasma: - mäßiggradig erhötes Calcium korr. - inadäquat hohes Parathormon (meist im oberen Referenzbereich) Laborbefunde Urin: - niedrige Calciumdiurese (im Vergleich zu Kreatinindiurese: <0,01 0,02)

15 Hyperkalzämie maligne Erkrankungen Ursachen: - Multiples Myelom, aber auch z.b. MGUS - Mamma-Karzinom - andere Karzinome (Bronchialkarzinom, gelegentl. Prostata u.a.) - Lymphome Laborbefunde: - Calcium hoch, Phosphat oft auch meist hoch, ggf. Eiweiß erhöht - Parathormon supprimiert - Eiweißelektrophorese, Immunfixation, Differentialblutbild, BSG, etc. Bildgebung Skelett: - Szintigraphie - Röntgen / MRT - Skelettmetastasen (z.b. neuroendokriner Tumore) = nicht immer im CT erkennbar!

16 Hyperkalzämie Therapie generell: - Flüssigkeitszufuhr!!! (natürlich keine Milch und kein kalziumreiches Sprudelwasser) - Absetzen/Reduzieren entsprechender Medikamente (aktives Vitamin D, Thiazide) - evtl. + Diurese mit Schleifendiuretika - evtl. Kaliumzufuhr und Magnesiumzufuhr - evtl. Glucocorticoide - Hyperkalzämie = KI für Digitalispräparate phpt / thpt: - Operation nach Richtlinien ("NIH-Kriterien": Ca, Hyperkalziurie, Osteoporose, Nierensteine, < 40 J.) - ggf. Therapie mit Bisphosphonaten - Calcimimetika (z.b. Cinacalcet) Knochenmetastasen: - Therapie mit Bisphosphonaten (vor allem bei Knochenmetastasen) - Calcitonin s.c. (vor allem bei Knochenmetastasen), in Zukunft wahrscheinlich auch RANK-L-Antikörper FHH: - KEINE Operation

17 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose

18 Hypokalzämie Hypoparathyreoidismus Hypokalzämie: - Hypoparathyreoidismus - Glukokortikoidtherapie / Diuretikadauertherapie - Niereninsuffizienz - Vitamin D-Mangel / Malresorption / Maldigestion - Hyperventilation Symptome: - Parästhesien, Krämpfe, Tetanie - Bauchschmerzen, Atemnot dauerhaft: - Mb.Fahr, "tetanischer Katarakt", Hyperostosen dauerhaft/angeboren: - geistige Retardierung, - dysproportionierter Minderwuchs Hypoparathyreoidismus: - nach Thyreoidektomien - nach Parathyreoidektomien - nach Calcitriol-Therapie - polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ1 (autosomal rezessiv, AIRE-Mutation) - idiopathisch - angeboren (Kearns-Sayre-Syndrom) Pseudohypoparathyreoidismus: - Typ 1: PTH-Rezeptordefekt - Typ 2: fehlende renale Phosphatdiurese - dysproportionierter Minderwuchs - Knochenbildung s.c. & Exostosen

19 Rachitis / Osteomalazie kalzipenisch (Vitamin D Stoffwechsel) - Nierenerkrankungen - Lebererkrankungen - 1α-Hydroxylase-Defekt (VDDR Typ 1) - Vitamin-D-Rezeptor-Defekt (VDDR Typ 2) phosphopenisch mit Hyperkalziurie - X-linked rezessive Rachitis (Dent's), CLCN5-Gen - NTP2-Mutation viel 1,25-Vitamin D (rezessiv) phosphopenisch ohne Hyperkalziurie - X-linked Hypophosphatemia (Phosphatonin-Exzeß) = Vitamin D-resistente Rachitis (XLHR) - Mutation im PHEX-Gen - Phosphatdiabetes anderer Genese - (renale tubuläre) Azidose - Fanconi-Syndrom (AS-, Glc-, P- u. NaHCO3-Verlust)

20 Rachitis / Osteomalazie Therapie Generelle Aspekte: - die Absorption von Calcium wird durch Vitamin D verbessert - bei Hypoparathyreoidismus wird aktives Vitamin D benötigt - bei zuviel Kalziumsupplementation wird zuviel über die Nieren ausgeschieden aber - bestimmte Nahrungsmittel enthalten zwar viel Kalzium, leider aber auch oft viel Phosphat Hypokalzämische Krise: - akut: ca. 20 ml Calciumgluconat 10% langsam i.v. Hypoparathyreoidismus: - aktives Vitamin D (Dihydrotachysterol, Calcidiol bzw. Calcitriol) + Kalzium - ggf. Magnesium Rachitis: - generell Cholecalciferol - bestimmte Formen auch Calcium oder Phosphat oder aktives Vitamin D

21 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose

22 Osteodystrophia deformans (Morbus Paget) von Sir James Paget ( ) erstmal beschrieben = mono- bzw. polyostotische Skeletterkrankung - Verlauf: chronisch-progressiv, in asymptomatischen/symptomatischen Phasen (Schüben) - erhöhte Knochenumbauvorgänge mit Verformungen, Schmerzen und Frakturen - Ursache: unklar; slow-virus-disease, p62 Mutation bei "late-onset"-formen, autosomal-dominant - Männer > Frauen - ca. 1% aller Menschen betroffen, Krankheit = unterdiagnostiziert - Symptome: Frakturen, Arthrosen, Überwärmungen, Schmerzen, Hyperostosen - Becken, LWS, Ober- und Unterschenkel, Schädelknochen ("Facies leontica") - Trias/Phasen: Osteolysen, Skelettumbau, Osteodklerose - Komplikationen: Hypakusis, Arthrosen, Neurologie, Osteosarkom (5-10%!!!) - Diagnose: Skelett-AP (+ Knochenstoffwechsel), Szintigraphie, Röntgen, Histologie - Therapie: Bisphosphonate, Calcitonin

23 Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) = seltene Bindegewebserkrankung mit Manifestation an Knochen und Zähnen - 7 Formen, klassischerweise I IV - in der Mehrzahl sind Gene des Typ 1 Kollagens betroffen - Symptome: Osteoporose, Knochenverkrümmungen, multiple Frakturen oft > 100, Minderwuchs; blaue Skleren, Überstreckbarkeit von Gelenken, Plattfüße, Hernien Zahnprobleme, Schwerhörigkeit - Diagnose: typische Anamnese, Untersuchungsbefund, Histologie und heute auch Nachweis der Mutation - Therapie: Allgemeinmaßnahmen, Bisphosphonate

24 Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) = seltene Bindegewebserkrankung mit Manifestation an Knochen und Zähnen - 7 Formen, klassischerweise I IV - in der Mehrzahl sind Gene des Typ 1 Kollagens betroffen - Symptome: Osteoporose, Knochenverkrümmungen, multiple Frakturen oft > 100, Minderwuchs; blaue Skleren, Überstreckbarkeit von Gelenken, Plattfüße, Hernien Zahnprobleme, Schwerhörigkeit - Diagnose: typische Anamnese, Untersuchungsbefund, Histologie und heute auch Nachweis der Mutation - Therapie: Allgemeinmaßnahmen, Bisphosphonate

25 Auf welche Steine (Wirbelsäule) wüden Sie bauen?

26 Übersicht Vorlesung 1. Kalziumstoffwechsel 2. Vitamin D-Stoffwechsel 3. Phosphatstoffwechsel 4. Knochenstoffwechsel 5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien 6. Erkrankungen mit Hypokalzämien 7. verschiedene Formen der Osteomalazie 8. Morbus Paget 9. Osteogenesis imperfecta 10. Osteoporose Bild aus: Willenberg et al. Internist 2008

27 Osteoporose: Unter TOP10 der gesundheitpolitischen Probleme! Geschätzte Fraktur-Entwicklung Häussler et al. Ärzteblatt 2007

28 Osteoporose Definition nach WHO BMD in g/cm ,5 SD + 1 SD 1 SD 2,5 SD T-Score = Abstand von max. BMD Z-Score = Abstand von der Alters-BMD Alter

29 Das Frakturrisiko wird behandelt nicht die Knochendichte Neuromuskuläre Funktion Umweltfaktoren Dauer der Risikoexposition Sturzgefahr Art des Sturzes Abwehrreaktion Energieaufnahme Knochendichte Knochengeometrie Knochenoberfläche Knochenmaterialeigenschaften Krafteinwirkung Knochenfestigkeit Frakturrisiko

30 Das Frakturrisiko wird von weiteren Faktoren bestimmt Die 9 wichtigsten Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen Relatives Risiko Geschlecht (Mann) Alter (pro Dekade!) Wirbelkörperfraktur in Eigenanamnese periphere Fraktur nach Bagatelltrauma ein Elternteil mit Schenkelhalsfraktur Untergewicht Rauchen Immobilität multiple Stürze 0,5 2,0 3,0 ~1,5 2,0 ~1,5 2,0 ~1,5 2,0 ~1,5 2,0 ~1,5 2,0 ~1,5 2,0 Folie nach: Fassbender W. (damals KKH Kempen)

31 Ursachen hormonell endokrin - inkl. endokrinologische Therapien entzündlich / rheumatisch - inkl. Glukokortikoidtherapie renale Osteopathie gastrointestinal / hepatisch maligne Grunderkrankungen - inkl. endokrinolog. Therapien

32 Ursachen endokrin Vitamin D-Mangel und andere Stoffwechselstörungen des Kalzium- und Phosphathaushaltes Hypogonadismus / Menopause Hyperprolaktinämie Schilddrüsenüberfunktion Nebenschilddrüsenüberfunktion Hypercortisolismus / Glukokortikoidtherapie Wachstumshormonmangel Diabetes mellitus Typ I

33 Ursachen gastrointestinal / hepatisch Malassimilation (Maldigestion/Malresorption) Unterfunktion der Bauchspeicheldrüse chronische entzündliche Darmerkrankungen (Mb. Crohn, Colitis ulcerosa) Lactoseunverträglichkeit Sprue (Gluten) Magenentfernung, Kurzdarmsyndrom Leberzirrhose: unzureichende 25-Hydroxylierung von Vitamin D

34 Ursachen renal Chronische Nierenunterfunktion Verminderte 1α-Hydroxylierung Verminderte Phosphatausscheidung Behandlung mit Schleifendiuretika Funktionsstörungen Idiopathische (renale) Hyperkalziurie Phosphatverlust (Phosphatdiabetes, Vitamin D-resistente Rachitis)

35 Renale Osteopathie chronische Niereninsuffizienz (CKD) Niereninsuffizienz bedeutet auch: insuffiziente Parathormonwirkung insuffiziente Phosphatdiurese insuffiziente 1α-Hydroxylierung Phosphat im Serum steigt, auch FGF-23 fehlende Calciumresorption Hemmung der 1α-Hydroxylase Calcium im Serum sinkt Parathormon wird stimuliert keine Suppression von Parathormon Phosphatdiurese steigt, Calcium wird zurückresorbiert insuffizienter Säuren-Haushalt (Azidose) Fixation von H + Hemmung des NPT2 Steigerung der K- und Ca 2+ -Diurese Stimulation von RANK-L erhöhte FGF-23 Spiegel Steigerung der Phosphatdiurese Hemmung der 1α-Hydroxylase Urämie / PTH-Resistenz

36 Renale Osteopathie chronische Niereninsuffizienz (CKD) weitere Momente z.b. Medikamentenbehandlung (Phosphatbinder, Glukokortikoide, Diuretika, ) z.b. Beseitigung eines tertiären HPTs z.b. Diabetes mellitus

37 Renale Osteopathie chronische Niereninsuffizienz (CKD) Rudolf Virchow: Der Mensch ist so alt wie seine Gefäße. Die Nephrologen sagen: Jedes Jahr mit erhöhtem Kreatinin zählt doppelt. Patienten mit CKD-MBD sind Hochrisikopatienten: - nicht den Knochen vergessen! - nicht das Herz vergessen!

38 Therapie nach DVO-Leitlinien Primärprevention Sekundärprevention Tertiärprevention Tabelle nach: Osteoporose-Leitlinien des DVO (Dachverband für Osteologie)

39 Osteoporose behandeln heißt Leben(squalität) schenken Wirbelköperbrüche Oberschenkelhals-Brüche Unterarmbrüche Überlebende Patienten [%] Jahre nach Unfall nach Cooper C. et al. Am J Epidemiol 1993

40 Immobilität ist ein Risikofaktor für andere Erkrankungen Übergewicht Diabetes mellitus Typ 2 (Zuckerkrankheit) Bluthochdruck Arteriosklerose Herzkreislauferkrankungen Schlaganfall u.v.a.m.

41 Osteoporose behandeln heißt Leben(squalität) schenken Center JR et al. J Clin Endocrinol Metab 2011 Lyles KW et al., N Engl J Med 2007 Bisphosphonattherapie "normalisiert" Osteoporose-bedingte Mortalität Hormonersatztherapie senkt Osteoporose-bedingte Mortalität die alleinige Kalziumgabe senkt nicht die Osteoporose-bedingte Mortalität weiterhin: Vitamin D senkt Sturzrisiko bevor mit Bisphosphonaten behandelt wird, muß der Vitamin D-Spiegel ausgeglichen sein Therapeutika: Bisphosphonate (p.o. / i.v.) Denosumab (Anti-RANK-L-Antikörper; s.c.) rekomb. Parathormon (s.c.) Strontiumranelat Östrogene, weitere (auch z.b. Calcitonin); neue Präparate: Wnt-Signalweg, Sklerostin-Ak,

42 Osteoporose behandeln heißt Leben(squalität) schenken ~ Man kann am gebrochenen Herzen sterben. ~~~ Mann kann auch am gebrochenen Knochen sterben. ~