Patienten und Patientinnen mit CED, richtiger Einsatz von Biologika bei mittelschwerem bis schwerem Krankheitsverlauf

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1 Patienten und Patientinnen mit CED, richtiger Einsatz von Biologika bei mittelschwerem bis schwerem Krankheitsverlauf ao Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN GRAZ KLINISCHE ABTEILUNGEN FÜR GASTROENTEROLOGIE UND HEPATOLOGIE 21.April 2012 Salzburg

2 Biologika bei CED Pathogene der CED Hintergrund monoklonale Antikörper/Biologika Therapie mit TNF-Blockern bei CED Indikation Durchführung Wechsel der Therapie Sicherheitsmaßnahmen Nebenwirkungen Praktische Aspekte

3 PATHOGENESIS OF IBD

4 Podolsky DK NEJM 2002

5 Sartor RB. GASTROENTEROLOGY 2010;139:

6 Zytokin Ungleichgewicht bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) adapted from Papachristou G et al. Pract Gastroenterol. 2004;28:18-30.

7 Entzündungsmediatoren bei CED

8 Definition: Antikörper Immunglobuline oder Gammaglobulin Proteine (Eiweiße) Gebildet durch Plasmazellen (B-Zellen) Reaktion auf Antigene Bakterielle Bestandteile Immunabwehr

9 Aufbau und Einteilung von Antikörpern(Ak) 2 Fab Fragmente binden Epitope (Antigene) nach Schlüssel-Schloß Prinzip Variabler Bereich 1 Fc Fragment bindet Komplement Ermöglicht Phagozytose Polyklonale Ak Gegen diverse Epitope Monoklonale Ak Nur gegen ein Epitop

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11 Einteilung von Antikörper Immunglobulin A (IgA) Auf Schleimhäuten (Gastrointestinaltrakt) Immunglobulin E (IgE) Schutz vor Parasiten Allergien Immunglobulin M (IgM) In akuter Infektionsphase einer Krankheit gebildet Blutgruppenantikörper AB0-System Immunglobulin G (IgG) In verzögerter Abwehrphase gebildet, bleiben lange bestehen Impfschutz

12 Monoklonale Antikörpertherapie (IgG) Werden als Immuntherapie eingesetzt um gewissen körpereigene Stoffe zu blockieren Onkologie - Hämatologie Biologika - Definition Therapeutika die gezielt gegen Substanzen gerichtet sind, die in der Pathogenese von chronischen Entzündung eine kausale Rolle spielen Anti Interleukin 1 Anti TNF alpha Anti Interleukin 12

13 Monoklonale Antikörper als Therapie Suffix mab, steht für monoclonal antibody Chimäre Antikörper: Endung -ximab (Nur der variable Teil des AK ist Mausprotein) Humanisierte Antikörper: Endung -zumab (Nur die Antigenbindungstellen sind Mausprotein) Humane Antikörper: Endung -umab

14 Generationen von TNF-alpha Antikörpern Fully-Human 2nd Chimeric 3rd Humanized 1st Murine Human (No Mouse Protein) 10% Mouse Protein Adalimumab 100% Mouse Protein 25% Mouse Protein Infliximab CDP-571 CDP-870 Certolizumab

15 Monoklonale Antikörper and Fab Fragmente gegen TNF Chimärer monoklonaler Antikörper Humaner monoklonaler Antikörper Humanisiertes Fab Fragment VL VH Humaner monoklonaler Antikörper Ck CH1 PEG PEG Infliximab mab REMICADE Adalimumab mab HUMIRA Certolizumab pegol Fab CIMZIA Golimumab mab SYMPONY

16 Zur Behandlung der CED in Österreich zugelassene monoklonale Antikörper gegen TNF Chimärer monoklonaler Antikörper Humaner monoklonaler Antikörper Infliximab mab REMICADE Adalimumab mab HUMIRA

17 Wirkungsprinzip von Biologika (Anti- TNF alpha)

18 TNF α Expression TNF α nach Infliximab TNF α vor Infliximab Baert et al. Gastroenterology 1999;116:22 28

19 The central role of TNF-alpha in inflammatory conditions Definition: Tumor Necrosis Factor alpha, or TNF α, is a cytokine which is involved in the inflammatory process. Cytokines are chemical substances that deliver messages between cells in the body Crohn s Disease Ulcerative Colitis Psoriasis Ankylosing Spondylitis TNF Uveitis Rheumatoid Arthritis Psoriatic Arthritis

20 Verlauf einer CED Aktivität 0 Jahre

21 Morbus Crohn (MC) Inzidenz: 3-14 / / Jahr Chronisch entzündliche Darmerkrankung Diskontinuierlicher Befall Gesamter GI-Trakt Befall sämtlicher Wandschichten Luminal entzündliche Form Abszedierend/fistulierende Form Stenosierende Form Klinik: Abdominale Schmerzen Diarrhoe Fisteln/Abszesse Fieber Allgemeinsymptome Anämie

22 Kumulative Wahrscheinlichkeit (%) Morbus Crohn verläuft progressiv fistulierend/penetrierend entzündlich stenosierend Monate Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.

23 Indikationen für eine Anti-TNF Therapie bei CED

24 Anti-TNF α Therapie bei Morbus Crohn Klassische Indikationen Fistulierender Morbus Crohn unzureichendes Ansprechen auf Standardtherapie (Antibiotika, Immunsuppressiva) Entzündlich aktiver Morbus Crohn Steroid-abhängiger Verlauf Steroid-refraktärer Verlauf Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit der Immunsuppression

25 Infliximab bei fistulierendem Morbus Crohn Present D et al. NEJM % Sands NEJM 2004 (ACCENT II)

26 Patienten (%) CHARM: Remission und Ansprechen über 1 Jahr unter Adalimumab Plazebo Adalimumab 40 mg 2-wöchentlich Adalimumab 40 mg wöchentlich * 36% * 41% * 43% * 49% % 18% 0 Klinische Remission ** Randomisierte Responder Klinisches Ansprechen, 70 * p<0.001 vs. Plazebo, ** Crohn s Disease Activity Index (CDAI) <150, Ɨ Abnahme des CDA 70, ǂ 59,6% der behandelten Patienten sprachen auf Adalimumab an (Abnahme des CDAI 70 in Woche 4) 42,1% der randomisierten Responder erhielten Kortikoide bei Studienbeginn Colombel J-F, et al. Gastroenterology 2007;132:52 65 CED Netzwerk Treffen

27 Anti-TNF alpha Therapie bei Morbus Crohn - Mukosaheilung Endoskopie vor 3. Mai und nach Infliximab 21. Juni

28 Erfahrung des Arztes Therapie mit TNF-α-Inhibitoren: Typische Erfahrungskurve Allgemein akzeptierte Indikationen Diskutierte Indikationen Hoch Niedrig 1. Schwerer Schub trotz GK und IS GK = Glukokortikoide, IS = Immunsuppressiva 2. Chronisch aktiver Verlauf Patiententyp 3. Früher Erkrankungsbeginn, schlechte Prognose 4. Strikturen und/oder intraabdominelle Komplikationen CED Netzwerk Treffen

29 ... ungünstige Prognose frühzeitig erkennen Früher Erkrankungsbeginn (vor dem 40. Lebensjahr) 1 Perianaler Befall bei Diagnosestellung 1,2 Schwerer Verlauf von Beginn an (>5 kg Gewichtsverlust, Steroidtherapie beim ersten Schub) 1,2 Strikturen bei Diagnosestellung 2 Tiefe Kolonulzerationen 3 Ausgedehnter Befall bei Diagnose 1,2 Positiver prädiktiver Wert von 70-90% bei 2 oder mehr Parametern 1,2 1 Beaugerie L, et al. Gastroenterology 2006;130: Loly C, et al. Scand J Gastroenterol 2008;43: Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002; 97: CED Netzwerk Treffen

30 Schwerer Colon-Crohn CED Netzwerk Treffen

31 Colitis ulcerosa (CU) Inzidenz: 3-20 / / Jahr Chronisch entzündliche Darmerkrankung Kontinuierlicher Befall Auf Rektum und Colon beschränkt Befall oberflächlicher Darmabschnitte Klinik: Diarrhoe (±Blut) Bauchschmerzen Allgemeinsymptome

32 Percent of Patients Natürlicher Verlauf der Colitis ulzerosa 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Colectomy Disease activity Remission Years After Diagnosis 20% der Patienten benötigen eine Kolectomie innerhalb von 10 Jahren und 30% innerhalb von 25 Jahren Langholz E et al. Gastroenterology. 1994;107:3.

33 Anti-TNF α Therapie bei Colitis ulzerosa Indikationen Mittelschwere Colitis ulzerosa unzureichendes Ansprechen auf Standardtherapie Steroide Immunsuppressiva wie (z.b. Imurek ) Salizylate (z.b. Salofalk, Pentasa ) Steroid-abhängiger Verlauf Schwere Colitis ulzerosa Steroid-refraktärer Verlauf Extraintestinale Manifestationen

34 % Subjects With Clinical Remission Infliximab CU (ACT I) Klinische Remission in Wo. 8, 30 und Placebo * * Infliximab 5 mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) 20 0 Week 8 Week 30 Week 54 Clinical Remission *P < compared with placebo group; P = 0.002; P < compared with placebo group Analysis stratified by corticosteroid refractory status and center location Rutgeerts NEJM 2005, DDW 2005 posters A689, ACG 2005 poster 518

35 Extraintestinale Manifestationen bei CED Extraintestinale Manifestationen können der CED Monate bis zu Jahren vorausgehen!

36 Pyoderma gangränosum

37 Nach 6 Wochen Anti-TNF alpha Th.

38 Durchführung einer Anti-TNF Therapie und Sicherheitsmaßnahmen

39 Therapiestart mit TNF-α-Inhibitoren Bewertung von Indikation und Kontraindikationen Erörterung der Therapie mit dem Patienten und Information des behandelnden Hausarztes Basisuntersuchungen Entscheidung über immunsuppressive Begleitmedikation Wahl der Initialdosis (Adalimumab) Verlaufskontrolle TNF = Tumor-Nekrose-Faktor CED Netzwerk Treffen

40 Therapie mit TNF-α-Inhibitoren: Ausschlusskriterien Herzinsuffizienz Bestehende maligne Erkrankungen Aktive Infektionserkrankungen Latente oder aktive Tuberkulose Abzsess Frühere Maligne Erkrankung*: Mammakarzinom oder andere Tumorerkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre Multiple Sklerose Aktive Hepatitis B Relative Kontraindikationen Schwangerschaft * Dünndarmstenose * CED Netzwerk Treffen

41 Basisuntersuchungen: Tb-Screening und Prophylaxe Screening aller Patienten auf eine aktive oder latente Tuberkulose entsprechend des nationalen Standards mittels Röntgenthoraxaufnahme, Tuberkulin- Hauttest oder Bluttest Falls positiv: Tuberkulose-Behandlung des Patienten vor Beginn der Anti-TNF-α-Therapie Behandlung entsprechend der lokalen Richtlinien zur Tb-Therapie Für alle in Indien oder Schwarzafrika geborenen Patienten Einleiten einer Tb-Prophylaxe entsprechend der nationalen Empfehlungen Tb = Tuberkulose CED Netzwerk Treffen

42 Anlage des Tuberkulin-Hauttest nach Mendel-Mantoux (MMT) Intradermale Injektion Quaddel 6 bis 10 mm im Diameter nach 72h CED Netzwerk Treffen

43 Quantiferon-Test CED Netzwerk Treffen

44 MR Becken: Abszess mit Fistelgang

45 Wahl des Anti-TNF Präparats* Remicade Humira IV (Infusion) Start: 5 mg/kg Woche 0 Woche 2 Woche 6 Erhaltung: 5 mg/kg alle 8 Wochen 2 Stunden Infusion Subcutan (Pen-Fertigspritze) Start: 160 mg Woche 0 80 mg Woche 2 Erhaltung: 40 mg alle 2 Wochen Wenige Minuten Ambulanz / Arzt Zu Hause - Selbstadministration *Cimzia (certolizumab) is also approved in Switzerland (and the USA) for Crohn s disease

46 Remission (%) Dauertherapie? Patienten mit regelmäßiger Erhaltungstherapie bleiben häufiger in Remission als Patienten die die Therapie nur episodisch bekommen * * * * * * * Wochen * * * 40 mg EOW n= mg EW n=257 IO/R n=261 IO/R = Induction only/re-initiation therapy, EOW = every other week, EW = every week *p<0.05, 40 mg EOW vs IO/R; p<0.05, 40 mg EW vs IO/R Colombel J-F, et al. J Crohn's Colitis Suppl 2008;2:14 CED Netzwerk Treffen

47 Verlaufskontrolle: Adalimumab Basisuntersuchungen (vor der ersten Injektion) Woche 4 bis 6: Einschätzung des primären Ansprechens Woche 10 bis 14: Kontrolle des anhaltenden Ansprechens Alle 3 Monate im weiteren Therapieverlauf * Nach jeder Injektion sollten Patienten auf Reaktionen an der Einstichstelle achten; Bei Wirkverlust oder auffälliger Symptomatik sollte die Kontrolle eher erfolgen CED Netzwerk Treffen

48 Verlaufskontrolle: Infliximab Basisuntersuchungen (vor der ersten Infusion) Nach der 2. Infusion (i. d. R. am Tag der 3. Infusion) Alle 8 Wochen im weiteren Therapieverlauf (vor jeder Infusion)* Während und nach jeder Infusion sollten Patienten auf Komplikationen und Reaktionen achten; Bei Wirkverlust oder auffälliger Symptomatik sollte die Kontrolle eher erfolgen CED Netzwerk Treffen

49 Nebenwirkung einer Anti-TNF Therapie und Vorgehen bei Nebenwirkungen

50 Nebenwirkungen der Anti-TNF Therapie Überempflindlichkeitsreaktionen Infusions- oder Injections- Reaktionen Verspätete Überempflindlichkeitsreaktion Immunogenität Kopfschmerzen Ausschlag /Ekzem Infektionen leichte und schwere MS Psoriasis Autoantikörper Panzytopenie Herzinsuffizienz Hepatotoxizität Maligne Erkrankungen

51 Hautnebenwirkungen

52 MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN VON TNF-ANTIKÖRPER Infektionen 25 % Schwere Infektionen 5% Risiko von Lymphomen und Karzinomen Mortalität % (1 % Infliximab assoziiert in Mayo Clinic Experience 1 ) AUSWAHL UND KONTROLLE DER PATIENTEN! 1 Colombel et al Gastroenterology 2004;126:19

53 Hazard ratio TREAT Registry 4,5 4 *p<0.001 Multivariate analysis Schwere Infektionen IFX Nicht-IFX 3,5 3 Mortalität /100PY ,5 2 1,5 1 0,5 0 IFX * * Steroide Narkotika Malignome /100PY Lymphom /100PY Patienten; 3334 Pat mit IFX; 2939 Pat andere Therapien, (durchschnittliches follow up: 3, 4 Jahre) Erhöhte Mortalität nur durch Steroide und Narkotika. Lichtenstein, DDW 2007 #S1124

54 Risiko für opportunistische Infektionen Cases (n=100) Controls (n=200) OR (95% CI) p value Number of immunosuppressive medications None 1 2 or (ref) 2.9 ( ) 14.5 (4.9 43) <0.001 <0.001 Specific combinations No medications Corticosteroids alone AZA/6MP alone Infliximab alone AZA/6MP + corticosteroids AZA/6MP + infliximab AZA/6MP + infliximab + corticosteroids (ref) 2.2 ( ) 3.4 ( ) 11.1 ( ) 17.5 (4.5 68) 1.6 (0.1 19) Infinite < <0.001 Toruner M, et al. Gastroenterol 2008;134:929 36

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58 Vorgehen bei Therapieversagen

59 Dosisanpassung Je nach Therapieziel und Schwere des Rezidivs Fortführung der Therapie und Bewertung der Symptome oder Adalimumab Erhöhung auf wöchentliche Gabe 2 Infliximab Dosiserhöhung auf bis zu 10mg/kg 2 oder Erhöhung auf 4- bis 7-wöchentliche Gabe Bei Remission ggf. Senkung der Dosis oder des Intervalls 1 Colombel J-F, et al. Gastroenterology 2007;132: Hanauer S, et al. Lancet 2002;359: CED Netzwerk Treffen

60 Remission (%) Wechsel des TNF-Blockers Remission unter Adalimumab nach Infliximab-Versagen IFX ges. IFX ges. = Vorbehandlung mit Infliximab gesamt PN = Primäres Nichtansprechen WV = Wirkverlust U/NW = Unverträglichkeit/Nebenwirkungen Sonst. = Sonstige 36% 28% 36% 39% 41% PN WV U/ NW Woche 4 Sonst. PN = kein ausreichendes Ansprechen auf Infliximab WV = Wirkverlust nach primärem Ansprechen auf Infliximab Sonstige = Patienten ohne, mit mehreren oder weiteren Gründen für den Therapieabbruch mit Infliximab; NRI-Analyse (Non-Responder Imputation) Lofberg, et al. ACG October 2008; Orlando, Florida: Poster P303; Lofberg, et al. UEGW October 2008; Vienna: Poster P % 36% 40% IFX ges. PR WV U/ NW Woche 20 46% 52% Sonst. CED Netzwerk Treffen

61 Patienten (%) Kombinationstherapie Infliximab plus Azathioprin In Woche 26 57% 44% 31% IFX+AZA (n=169) IFX (n=169) AZA (n=170) 44% 30% 17% Steroidfreie Remission IFX + AZA p<0.001 vs. AZA IFX p=0.009 vs. AZA Mukosaheilung IFX + AZA p<0.001 vs. AZA IFX p=0.023 vs. AZA 10 0 Steroidfreie Remission Mukosaheilung IFX = infliximab; AZA = Azathioprin Centocor News Release, Oct 2008; Colombel J-F, et al. Gut 2008;57(Suppl II): A1 CED Netzwerk Treffen

62 Praktische Tipps

63 HUMIRA PEN (Adalimumab) Nadel (nicht sichtbar) Fenster füllt sich während der Injektion mit gelber Markierung Rote Kappe 2 verhindert den versehentlichen Knopfdruck Graue Kappe 1 schützt die Nadel Weiße Nadelschutzhülse HUMIRA PEN enthält 40 mg Adalimumab Roter Knopf zur Auslösung der subkutanen Injektion (Achtung: das Berühren des roten Knopfes kann eine versehentliche Auslösung verursachen)

64 HUMIRA PEN Verabreichung Injektionsstelle desinfizieren. PEN nicht schütteln! HUMIRA Pen mit roter Kappe nach oben halten. Kappen abnehmen. Roten Knopf nicht berühren! Fenster des HUMIRA PEN soll gut sichtbar sein. HUMIRA PEN senkrecht auf die Hautoberfläche aufsetzen (90 ). Jetzt roten Knopf drücken! Warten bis es <<KLICKT>>. HUMIRA PEN mit gedrücktem roten Knopf weiter gegen die Haut pressen. <<Langsam bis 10 zählen>> Warten, bis die gelbe Markierung im Fenster komplett sichtbar ist. Gelbes Fenster zeigt an, dass die Injektion erfolgreich beendet ist.

65 Lokale Schmerzen an Injektionsstelle 1. Alkoholdesinfektion vor Injektion trocknen lassen 2. Wechsel der Injektionsstellen 3. Pen/Spritze Minuten vor Injektion aus Kühlschrank nehmen (Raumtemperatur) 4. Wechsel von Pen auf Spritze 5. Kühlpackungen 6. Topische Salben (Steroide / Anti-histaminika) 7. Orale Medikamente (Analgetika)

66 Remicade - Infusion CED Netzwerk Treffen 66

67 Remicade - Infusion CED Netzwerk Treffen 67

68 Prophylaxe bzw. Reservemedikation Prophylaxe: Um das Risiko für Infusionsreaktionen herabzusetzen, können Patienten z.b. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison (bzw. Prednisolon-Aquivalente) und/oder Paracetamol vorbehandelt werden Vor allem bei längerem Intervall zwischen Infusionen Reservemedikation: - Adrenalin (z.b. L-Adrenalin, Suprarenin ) - Analgetika (Mexalen, Perfalgan ) - Antihistaminika (z.b. Fenistil ) - Kortikosteroide (z.b. Soludacortin ) - Volumenersatz (z.b. Ringerlösung, Voluven ) CED Netzwerk Treffen 68

69 Remicade leichte Infusionsreaktion CED Netzwerk Treffen 69

70 Remicade mittelschwere Infusionsreaktion CED Netzwerk Treffen 70

71 Remicade schwere Infusionsreaktion CED Netzwerk Treffen 71

72 Was ist zu tun, wenn eine Gabe ausgelassen wurde Adalimumab Injektion baldmöglichst nachholen und Folgeinjektion am ursprünglich vorgesehenen Datum vornehmen (als ob die Injektion nicht vergessen wurde) Infliximab Infusion baldmöglichst nachholen und zur ursprünglichen Zeitplanung übergehen Es besteht ein erhöhtes Risiko einer anaphylaktischen Reaktion, insbesondere wen der Intervall zwischen den Infusionen mehr als 4 Monate beträgt. In diesem Fall sollte eine Hydrocortison-Prophylaxe erwogen und mit einer Slow-rate Infusion begonnen werden CED Netzwerk Treffen

73 Was ist zu tun bei einer Infektion Symptome: Husten, starkes Sputum, Fieber, etc. Diagnose: Auskultation, Röntgenthoraxaufnahme, CRP, Leukozyten, Harnlabor, evtl. Blutkultur Weiterführen der Anti-TNF-Therapie, wenn Fieber und Pneumonie ausgeschlossen wurden Abbruch der Anti-TNF-Therapie bei Fieber, Pneumonie, starkem grünem Sputum oder Zeichen eines anderen bakteriellen Infekts Anmerkung: Bei Thoraxinfektionen sind Antibiotika indiziert, wenn sich Verschattungen im Röntgenbild zeigen und Tuberkulose ausgeschlossen ist CRP = C-reaktives Protein CED Netzwerk Treffen

74 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!