Geschichte der Influenza

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1 Geschichte der Influenza Hinweise auf ca. 30 Pandemien und zahlreiche Epidemien lassen sich bis in das 14. Jahrhundert zurückverfolgen. Am bekanntesten sind: die Russische Grippe (um 1840) die Spanische Grippe ( ) die Asiatische Grippe ( ) und die Honkong-Grippe (1968) Jahrhundertelang führte man aus Unkenntnis der wahren Entstehungsursache diese Seuchenzüge auf himmlische Einflüsse bzw. den Einfluß der Gestirne (lat.: influere = einfliessen) zurück. Die Bezeichnung Grippe (chripotá = Heiserkeit) bürgerte sich Ende des 18. Jahrhunderts während einer von Rußland ausgehenden Pandemie ein.

2 Influenza Viren der Typen A, B and C (Orthomyxoviridae) Typ A Vorkommen bei Vögeln und Säugetieren eingeteilt in Subtypen: 15 Hämagglutinin- Subtypen (HA)of and 9 Neuraminidase- Subtypen (NA) Wasservögel als Reservoir für alle bekannten Subtypen aviäre Viren können Wirtsbarrieren überspringen Typ B infiziert nur den Menschen Typ C ohne klinische Relevanz

3 Struktur des Virus RNA Segmente NA HA Matrix

4 Haemagglutinin (H) Neuraminidase (N) ? Subtypes H2N? H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 H5N1 H1N1 H5N1 H5N5 H1N1 H5N5

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7 Influenza-Komplikationen Hämorrhagische Tracheitis

8 Influenza-Morbidität Erkrankungsraten in Pandemien bis max. 80% (Deutschland: ca. 68 Millionen) Erkrankungsraten in schweren Epidemien 20-30% (Deutschland: Millionen) Erkrankungsraten in leichten Epidemien um 10% (Deutschland: 8,5 Millionen) Beispiel: Pandemie H3N2 1968/69/70 in alter BRD ca. 60% (= ca. 39 Millionen) Beispiel: Epidemie 1995/96 in Deutschland ca. 8,5 Millionen

9 Friedrich Hoffmann ( ) (aus: Sammlung Karger-Decker)

10 NH 2.HCl H 3 C NH 2.HCl CH H H Amantadine H M2-Protein Inhibitoren Antivirale Medikamente gegen Influenza Amantadin / Rimantadin H H H Rimantadine Zur spezifischen Behandlung und medikamentösen Prophylaxe der Influenza A zugelassen. Wirkungsweise: Blockierung des M-2-Ionenkanals Klinische Wirksamkeit: Verkürzung der Dauer der Symptomatik und der Virusausscheidung um etwa einen Tag, wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn verabreicht werden. Nachteile: - Wirkung nur gegen Influenzavirus Typ A - Häufig Nebenwirkungen - Schnelle Resistenzentwicklung - Virusstämme mit unveränderter Virulenz

11 Historische Entwicklung der Neuraminidasehemmer 1933 Neuraminsäure entdeckt (E. Klenk) 1941 Hämaglutinin als möglicher Ansatz diskutiert (G.K. Hirst) 1956 Inhibition gegen Hämagglutinin (E. Klenk u. Uhlenbrock) 70iger Jahre Hypothese: Neuraminidase als Ziel für ein potentielles Virostatikum Dr. Colman/CSIRO klärt Struktur der Neuraminidase auf 1985 Biota erhält Lizenz von CSIRO für die Entwicklung eines Arzneistoffes 1988 Glaxo Australien erhält Lizenz von Biota für Forschung und Entwicklung 1989 Zanamivir wird synthetisiert 1996 Gilead entwickelte Oseltamivir, wurde von Roche in Lizenz weiterentwickelt 1999/2000 Einführung von Zanamivir/Oseltamivir weltweit

12 Struktur-basierte Arzneimittelentwicklung HO OH AcNH HO O O OH H OH HN NH 2 HN OH AcNH HO O O OH H Zanamivir OH

13 Freisetzung neuer Viren durch Knospung Adsorption Endozytose Neuraminidase- Inhibitor Endosomale Vesikel Synthese viraler Proteine Uncoating, Transport der Nukleokapside in den Kern Transkription, Replikation der viralen RNA Neue Nukleokapside mit Matrixprotein

14 O AcHN H COOH HO HO AcHN OH H O COOH NH 2 Oseltamivir H 2 N HN NH O OH HN NH 2 NH Zanamivir OH NH O RWJ

15 Pharmakologische Eigenschaften Zanamivir* Oseltamivir** Orale Absorption < 5 % ~80 % Formulierung Pulver zur Inhalation Kapsel, Suspension Verteilung Pharynx (~80 %) Oberer u. unterer Trachea, Bronchien, Respirationstrakt Lunge (~15%) Bioverfügbarkeit (total) % ~80 % T max 0,75-1,5 h 2,5-5 h C max ng/ml 350 ng/ml Plasma T 1/2 2,5-5 h 7-9 h Metabolismus Keiner Esterspaltung Ausscheidung Renal Renal Dosisanpassung bei renaler Insuffizienz Keine Ja (1xtgl. bei Kreat-Cl. <30mL/min) Leberschaden Keine Nicht untersucht * 10 mg; ** 75 mg, Angaben bezogen auf aktiven Metaboliten Oseltamivir-carboxylat

16 Wirksamkeit der Neuramindase-Hemmer Zusammenfassung klinischer Studien Studie Patienten Symptomdauer Reduktion der Bemerkungen bei Behandlungs- Krankeitsdauer beginn (Tage) Oseltamivir: 2mal tägl. 75 mg über 5 Tage Treanor et al Gesunde <=36h 1.3 (p<0.001) Komplikationen 43% J. Rückkehr zu normalen Aktivitäten 3 Tage früher Nicholsen et al. Gesunde <=36h 1.2 (p=0.01) Virustiter 30-40% 18-65J Zanamivir: 2mal tägl. 10 mg über 5 Tage Hayden et al. Gesunde <= 48 h 1.0 (p=0.05) Gepoolte Analyse von => 13 J. 2 Studien MIST Gesunde + Risikopatienten <=36 h 1.5 (p=0.004) Komplikationen 32% bei Risikopatienten

17 Wirksamkeit von Zanamivir bei Influenza-Patienten in Abhängigkeit vom Alter und Schweregrad der Erkrankung Zusammenfassung der Ergebnisse prospektiv erhobener Studien (Monto et a., J Antimicrob Chemother 1999;Suppl B:23-29) Population Plazebo (n) Zanamivir (n) Differenz P-Wert in Tagen ITT 6.0 (1102) 5.0 (1133) 1.0 <0.001 Influenza positiv 6.0 (765) 5.0 (807) 1.0 <0.001 # Afebril 5.5 (161) 5.0 (161) # Febril 6.5 (595) 5.0 (630) 1.5 <0.001 #Sympt. leicht 5.5 (543) 4.5 (555) 1.0 <0.001 #Sympt. schwer 8.0 (222) 5.0 (252) 3.0 <0.001 Alter <50Jahre 6.0 (619) 5.0 (690) 1.0 <0.001 Alter=> =>50 Jahre 7.5 (146) 4.5 (117) Hoch-Risiko 8.0 (106) 2.5 (89)

18 Neuraminidase-Hemmer zur Behandlung der akuten Influenza Oseltamivir(Tamiflu ) Zanamivir (Relenza ) 2 x tgl. 75 mg 2 x tgl. 10 mg per os per inhalationem über 5 Tage über 5 Tage Behandlungsbeginn innerhalb von Stunden: 30-40% (1-3 Tage) Verkürzung der Dauer der Symptome (Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, Husten etc.) ca. 40% Reduktion der Schwere der Symptome 40-50% Reduktion der Inzidenz von Sekundärerkrankungen

19 Neuraminidase-Inhibitoren vs. Amantadin gegen alle Influenza A und B Virusstämme wirksam, einschließlich potenziell pandemischer Stämme geringeres Potential für Entwicklung von Resistenzen (25-35 % unter Therapie mit Amantadin) (7) geringeres Risiko unerwünschter Wirkungen (ausgeprägte ZNS-Nebenwirkungen unter Amantadin) (7) (7) Wilde, Drugs R&D 1999

20 Empfohlene antivirale Medikamente zur Therapie der Influenza Virustatikum Anwendung Dosis Anmerkungen Influenza A und B (Reihenfolge der Präparate nach dem Zeitpunkt ihrer Zulassung) Zanamivir ab 12 Jahre* 2mal tägl. 10 mg Bei Dauertherapie mit inhalativen (Pulver zur Inhalation) über 5 Tage Bronchodilatatoren sollten diese vor dem Virustatikum angewendet werden (siehe auch Fachinfo!) Oseltamivir ab 1 Jahr 2mal tägl. 75 mg; Dosisanpassung bei (Kapseln, über 5 Tage, Kreatinin-Clearance Suspension) Kinder 40 kg nach ml/min auf 1mal tägl. 75 mg Körpergewicht (siehe auch Fachinfo!) über 5 Tage Nur Influenza A Amantadin 1-9 Jahre 2mal tägl. 2,5 mg/kg, Nur bei Influenza A wirksam! (Tabletten, Sirup) maximal 150 mg Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a. über 7 Tage Nebenwirkungen beachten! Jahre 2mal tägl. 100 mg Schnelle Resistenzentwicklung über 7 Tage (siehe auch Fachinfo!) ab 65 Jahre 1mal tägl. 100 mg über 7 Tage * Nach Empfehlungen der Konsensuskonferenz Anwendung bei Personen ab 5 Jahren in der Dosierung 2mal tägl. 10 mg ( Zanamivir ist in Deutschland für die Therapie von Kindern unter 12 Jahre nicht zugelassen).

21 Prophylaxe durch Neuraminidase-Hemmer Die wichtigste Maßnahme zur Influenza-Prophylaxe ist die Impfung. Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern ist sinnvoll, bei Haushaltskontakten bei geimpften Hochrisiko-Patienten bei Patienten, die nicht geimpft werden können bzw. bei denen die Impfung nicht wirksam ist. Der Einsatz von Neuraminidase-Hemmern zur saisonalen Prophylaxe der Influenza ist sinnvoll, wenn neue Influenza-A- Virussubtypen auftreten, gegen die der aktuelle Impfstoff unwirksam ist.

22 Saisonale Influenza-Prophylaxe Ziel: # Sofortiger Schutz während eines lokalen Influenza-Ausbruchs # Überbrückung der Zeit bis der Impfschutz wirkt. Oseltamivir (1 mal tägl. 75 mg) Zanamivir (1 mal tägl. 10 mg) ~76% Schutz vor Erkrankungen bei ungeimpften Erwachsenen ~90% Schutz vor Erkrankungen sowohl bei geimpften als auch bei ungeimpften Bewohnern von Altenheimen ~84% Schutz vor fieberhaften Erkrankungen ~67% Schutz vor Erkrankung mit oder ohne Fieber ~79% Schutz vor Übertragung bei Haushaltskontakt

23 Empfohlene antivirale Medikamente zur Prophylaxe der Influenza Virustatikum Anwendung Dosis Anmerkungen Influenza A und B Oseltamivir ab 13 Jahre 75 mg/ Tag Dosisanpassung (Kapseln, über 7 Tage bei Kreatinin-Clearence Suspension) ml/min auf 1mal tägl. 75 mg jeden 2. Tag oder 30 mg Suspension 1mal tägl.(siehe auch Fachinfo!) Zanamivir ab 5 Jahre 1mal 10 mg / Tag Zulassungsverfahren (Pulver zur Inhalation) über 7 Tage in Vorbereitung Nur Influenza A Amantadin 1-9 Jahre 2mal tägl. 2,5 mg/kg/tag Wirkt nur gegen Influenza A! (Tabletten, Sirup) maximal 150 mg Gegenanzeigen:Herzinsuffizienz u.a. über 10 Tage Nebenwirkungen beachten! Jahre 2mal tägl. 100 mg Schnelle Resistenzentwicklung über 10 Tage (siehe auch Fachinfo!) ab 65 Jahre 1mal tägl. 100 mg über 10 Tage

24 Schlussfolgerungen I # Zanamivir und Oseltamivir sind durch das breite Wirkungsspektrum, die bessere Verträglichkeit und die unbedeutende Resistenzentwicklung Amantadin und Rimantadin überlegen. # Oseltamivir und Zanamivir sind bei der Behandlung der akuten Influenza A und (B) wirksam. Die frühzeitige Behandlung verkürzt die Krankheitsdauer und ermöglicht die schnellere Rückkehr zu den normalen Aktivitäten. # Zanamivir und Oseltamivir vermindern die Virusausscheidung und reduzieren die Virusausbreitung # Oseltamivir und Zanimivir haben keine Auswirkungen auf die Immunantwort.

25 Schlussfolgerungen II # Nicht antiviral behandelt werden sollten immunkompetente Patienten mit nichtfieberhaften Erkrankungen oder solche, deren Beginn länger als 2 Tage zurückliegt. # Wichtige Voraussetzung für die Therapie ist die schnelle, exakte Diagnose mit Kenntnis der epidemiologischen Situation (Verfügbarkeit von sensitiven Schnelltesten). # Neuraminidase-Hemmer sind zur Prophylaxe der Influenza geeignet: Überbrückung des Zeitraumes bis zum Wirksamwerden eines Impfschutzes, Postexpositionsprophylaxe in Familien oder Risikogruppen.

26 Antivirale Therapie und Prophylaxe der Influenza Empfehlungen der Konsensuskonferenz der Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie e.v. und der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.v. zur Antiviralen Therapie und Prophylaxe der Influenza, Erfurt, 20. bis 21. Juni 2002 M. Ehlers, Hamburg B. Ruf, Leipzig I. Färber, Jena S. Schade, Sindelfingen R. Fock, Berlin R. Schmidt, Hannover A. Gillissen, Leipzig H. Scholz, Berlin R. Heckler, Hannover H. Skopnik, Worms G. Höffken, Dresden T. Szucs, Zürich K.-D. Kossow, Köln G.E. Vogel, München H. Lode, Berlin P. Wutzler, Jena H.-W. Lüdke, Freiburg