Harald Mudra Klinik für Kardiologie, Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Neuperlach Städtisches Klinikum München GmbH

Größe: px

Ab Seite anzeigen:

Download "Harald Mudra Klinik für Kardiologie, Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Neuperlach Städtisches Klinikum München GmbH"

Frieda Albrecht
vor 5 Jahren
Abrufe

1 Erweiterte Evidenzbasis für PCSK9-Inhibitoren: Prognostische Bedeutung; Atheroskleroseregression? Nebenwirkung Diabetes? Konsequenzen für den praktischen Einsatz in Deutschland Harald Mudra Klinik für Kardiologie, Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Neuperlach Städtisches Klinikum München GmbH

2 Patienten werden noch immer verunsichert

3 Atherosklerose Bedeutung des LDL-C Glass CK, Cell 2001; 104:503-16

4 Veränderung des Risikos über 1 Jahr pro 1 mmol/l (39 mg/dl) LDL-C Reduktion 0 Nichttödlicher MI Koronare Schwerwiegendes Revaskularisierung CV Ereignis CV Tod Schlaganfall Tod jeglicher Ursache % % -16% % -25% -24% Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2010;376:

5 CTT Collaboration, Lancet 2010

ESC/EAS 2016 Update: Lipid-Zielwerte (mg/dl) Patient mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko Nachgewiesene KHK oder andere Atherosklerosemanifestation, Typ 1 oder Typ 2 Diabetes mit Endorganschaden,

7 ESC/EAS 2016 Update: Lipid-Zielwerte (mg/dl) Patient mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko Nachgewiesene KHK oder andere Atherosklerosemanifestation, Typ 1 oder Typ 2 Diabetes mit Endorganschaden, chronische Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), 10-Jahresrisiko 10% (SCORE) Patient mit hohem kardiovaskulären Risiko Deutlich erhöhte Risikofaktoren wie bei FH und schwere Hypertonie, Typ 1 oder Typ 2 Diabetes, chronische Niereninsuffizienz (GFR ml/min/1.73 m 2 ), 10-Jahresrisiko 5% bis <10% (SCORE) LDL-C Primärer Zielwert < 70 mg/d l oder 50% Absenkung vom Ausgangswert bei Werten von mg/dl <100 mg/d l oder 50% Absenkung vom Ausgangswert bei Werten von mg/dl Patient mit moderatem kardiovaskulären Risiko 10-Jahresrisiko 1% bis <5% (SCORE) <115 mg/d l Non HDL-C-Ziel: <100, <130 bzw. <145mg/dl Catapano et al. EHJ. 2016; 37(39):

8 Heterozygote FH- Patienten LDL-C-Zielwert <100 mg/dl Hochrisiko-Patienten LDL-C-Zielwert <100 mg/dl LDL-C-Zielwert <70 mg/dl ~80% 23% 76% nicht erreicht erreicht Jones PH et al. J Am Heart Assoc. 2012;1:e001800; Stein EA et al. Am J Cardiol. 2003;92: Pijlman AH et al Atherosclerosis. 2010;209:

12 % Patienten (n/n) IMPROVE-IT Studie LDL-C vs. unerwünschte Ereignisse 10 8 LDL-C nach 1 Monat (mg/dl) < p=ns 6 p=ns 4 p=ns p=ns 2 0 Neurokognitiv Gallenblase AEs AST or ALT >3x Myalgie mit CK Giugliano et al., ESC London, 2015.

13 Medikamentöse Angriffspunkte für die LDL-C-Senkung CHOLESTERINSYNTHESE Kourounakis AP et al. Curr Med Chem. 2011;18(29):

14 PCSK9-Inhibition Alirocumab (Sanofi) Evolocumab (Amgen)

Brown et al. PNAS USA 1979;76:3330 3337.

15 Brown et al. PNAS USA 1979;76: Plasma LDL-C wird durch den LDL-Rezeptor reguliert LDL-C LDL-R LDL-C Abbau Recycling von LDL-R

16 PCSK9 blockiert das Recycling des LDL-Rezeptors LDL-C LDL-R PCSK9 führt zum lysosomalen Abbau von LDL-R Blockiertes LDL- R-Recycling PCSK9 Sekretion

17 Evolocumab hemmt PCSK9 LDL-C LDL-R Erhöhte LDL-R Konzentration PCSK9 Evolocumab Wiederhergestelltes LDL-R-Recycling

18 PCSK9-Inhibitoren Klinische Phase II und III -Studien

21 Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

22 Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

23 Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

24 Kardiovask. Tod, MI, Schlaganfall oder Hosp. wg. instab.ap oder Revask. Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

25 Kardiovask. Tod, MI oder Schlaganfall Sabatine MS et al., N Engl J Med 2017;376(18):

RRR Relative Risikoreduktion Kumulative Inzidenz (%) Kumulative Inzidenz (%) 10 8 6 4 2 Landmark Analyse (Primärer Endpunkt) HR 0,88 (95% KI, 0,80-0,97) Jahr 1: RRR 12% > 1 Jahr: RRR 19% Statin +

26 RRR Relative Risikoreduktion Kumulative Inzidenz (%) Kumulative Inzidenz (%) Landmark Analyse (Primärer Endpunkt) HR 0,88 (95% KI, 0,80-0,97) Jahr 1: RRR 12% > 1 Jahr: RRR 19% Statin + Placebo Statin + Evolocumab HR 0,81 (95% KI, 0,73-0,89) Statin + Placebo Statin + Evolocumab Tage Tage Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18): (Supplementary Figure S4)

27 Risiko von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Koronarrevaskularisation um 21-27% gesenkt

29 JAMA 2016

30 GLAGOV - Fragestellung Führt eine LDL-C-Verringerung mit einem PCSK9- Inhibitor auf niedrigere Werte, als sie mit Statinen alleine erreichbar sind, zu einer Regression der koronaren Plaquelast?

31 Randomisierung 1:1 bzgl. Studienmedikation Studienende GLAGOV: Studiendesign Screening und Placebo-Run-in-Phase Klinisch indizierte Koronarangiographie Bis zu 4-wöchige Lipid- Stabilisierungsphase Placebo s.c. monatlich IVUS auf Basis der Ergebnisse der Koronarangiographie s.c.-injektion von 3 ml Placebo Zuweisung zur Behandlungsgruppe mit Statin- Hintergrundtherapie Evolocumab 420 mg s.c. monatlich 2 4 Wochen Maximal 6 Wochen Studienbesuche: T1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Studienmedikation monatlich zu Hause oder in der Klinik Letzte Dosis Letzter IVUS EOS = Studienende; IVUS = Intravaskulärer Ultraschall; s.c. = subkutan; T = Tag; W = Woche. Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

32 Automatischer IVUS-Rückzug Rückzugsgeschwindigkeit: mm/s Volcano BSCI

33 D2 D2 Proximale Referenz Distale Referenz Automatischer IVUS-Rückzug MLA 2.1mm 2

34 Bestimmung der IVUS-Parameter

Prozentuale Veränderung des Atheromvolumens (%) Primärer Endpunkt: Nominale PAV- Veränderung von Baseline bis Woche 78 p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -1,0 % (-1,8 bis -0,64); p

35 Prozentuale Veränderung des Atheromvolumens (%) Primärer Endpunkt: Nominale PAV- Veränderung von Baseline bis Woche 78 p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -1,0 % (-1,8 bis -0,64); p < 0,001 Die angegebenen Daten sind der Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 % KI). PAV = Prozent Atheromvolumen. * Vergleich versus Baseline. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

Veränderung des Gesamt- Atheromvolumens (mm 3 ) Sekundärer Endpunkt: Nominales Gesamt- Atheromvolumen (Baseline bis Woche 78) p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -4,9 mm 3 (-7,3 bis

36 Veränderung des Gesamt- Atheromvolumens (mm 3 ) Sekundärer Endpunkt: Nominales Gesamt- Atheromvolumen (Baseline bis Woche 78) p = NS* p < 0,001* Unterschied zwischen den Gruppen: -4,9 mm 3 (-7,3 bis -2,5); p < 0,001 Die angegebenen Daten sind der Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 % KI). TAV = Gesamt-Atheromvolumen. * Vergleich versus Baseline. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

% Patienten mit Plaque PAV-Regression % Patienten mit Plaque TAV-Regression Sekundärer Endpunkt: Prozentualer Anteil von Patienten mit PAV- und TAV-Regression p < 0,001* p < 0,001* Daten sind als

37 % Patienten mit Plaque PAV-Regression % Patienten mit Plaque TAV-Regression Sekundärer Endpunkt: Prozentualer Anteil von Patienten mit PAV- und TAV-Regression p < 0,001* p < 0,001* Daten sind als Prozentwerte (95 % KI) angegeben. PAV = Prozent Atheromvolumen; TAV = Gesamt-Atheromvolumen. * Gruppenvergleich zwischen den Behandlungen. Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

38 Prozentuale Veränderung des Atheromvolumens (%) Erreichte LDL-C-Werte und Atheromvolumen (%) (alle Patienten, post hoc Analyse) 1,0 0,5 0-0,5-1,0-1, LDL-C-Wert während der Behandlung (mg/dl) Nicholls SJ, et al. JAMA. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck 15. November 2016]. doi: /jama

40 CSE-Hemmer und Diabetes

41 ESC-Präventions-LL Patienten mit Diabetes/Prädiabetes-

43 LDL-Reduktion (Fourier-Studie)

44 Lipidparameter (Fourier-Studie)

45 Fourier: Primärer Endpunkt

47 Glykämieparameter

49 Laufs et al., Eur Heart J 2014;35:1996

50 Evolocumab LDL-C (mg/dl) FOURIER im Kontext anderer Outcome-Studien Statin vs. Placebo Moderat vs. Hochdosiertes Statin Ezetimib + Statin vs. Placebo + Statin Evolocumab + Statin vs. Placebo + Statin 4S¹ (1994) RRR 34%* TNT² (2005) RRR 22% IMPROVE-IT³ (2015) RRR 6%* FOURIER 4 (2017) RRR 15% 5,4 Jahre 4,9 Jahre 6 Jahre 2,2 Jahre Follow-up (Jahre) Simvastatin mg/dl Baseline mg/dl Atorvastatin 98 mg/dl 100 Ezetimib 100 Evolocumab Baseline 94 mg/dl 77 mg/dl Baseline 92 mg/dl mg/dl Baseline mg/dl Pedersen TR, et al Lancet. 1994;344: ; LaRosa JC et al N Engl J Med 2005; 352: Cannon CP. et al; for IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372: Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):

51 PCSK9-Inhibitoren: Aktuelle Indikationen Alternative zur LDL-Apharese Familiäre Hypercholesterinämie (nicht gut einstellbar) Verifizierte CSE-Unverträglichkeit bei gegebener Indikation Unzureichende LDL-C Absenkung auch mit Kombination CSE + Ezetemib Weitere klinische Ereignisse trotz LL-konformer LDL-Absenkung

52 Problem Finanzierbarkeit Aktuelle Therapiekosten ca / Jahr Bei ca. 2% absoluter Risikoreduktion des kombinierten Studienendpunktes (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Koronarrevaskularisation) nach 3 Jahren kostet ein vermiedenes Ereignis ca. 1,35 Millionen Unter der Annahme einer höheren Ezetimib-Verordnung und entsprechend stärkerer LDL-C Absenkung der Kontrollgruppe noch höherer Aufwand zu erwarten

54 FOURIER im Kontext der CTTC Meta-Analyse CTTC Meta-Analyse Jahr 0-1 CTTC Meta-Analyse Jahr 1-2 FOURIER Jahr 0-1 FOURIER Jahr 1-2 Schwerwiegende koronare Ereignisse Schlaganfall Koronare Revaskularisierung Akut Elektiv Akut Elektiv Schwere vaskuläre Ereignisse *HR (95% KI) pro 1 mmol/l LDL-C Reduktion LLT besser LLT schlechter HR = Hazard ratio; LLT Lipid-senkende Therapie; Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):

55 . CV Tod, MI oder Schlaganfall (%) Aufteilung der Patienten nach LDL-C Baseline (Quartile) und Behandlung Q 1 Q 2 Q 3 p<0, ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Q 4 Q 1 Erreichtes LDL-C (mmol/l) Q 2 Q 3 Q 4 Statin + Placebo Statin + Evolocumab 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 Sabatine MS, et al. American College of Cardiology 66th Annual Scientific Session, Washington, D.C. March 17, 2017

56 . Evolocumab ist ein vollhumaner PCSK9-Inhibitor Murin (0% human) Chimär (65% human) Humanisiert (>90% human) Vollhuman (100% human) Suffix -omab -ximab -zumab -umab HOCH IMMUNOGENES POTENTIAL NIEDRIG Foltz et al. Circulation 2013; 127:

Ähnliche Dokumente

Prognoseverbesserung durch (aggressive) Cholesterinsenkung: Aktuelle Daten

Prognoseverbesserung durch (aggressive) Cholesterinsenkung: Aktuelle Daten Harald Mudra Klinik für Kardiologie, Pneumologie und internistische Intensivmedizin Klinikum Neuperlach Städtisches Klinikum München