Medikamentöse Therapiestrategien bei Therapie-resistenter Depression

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1 Medikamentöse Therapiestrategien bei Therapie-resistenter Depression Klaus Lieb Universitätsmedizin Mainz Klinik für Psychiatrie und

2 Verordnungen Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2013, Springer-Verlag Heidelberg, Seite 823

3 Verordnungen von Antidepressiva Arzneiverordnungs-Report 2013, Springer-Verlag Heidelberg, Seite 829

4 Umsatzstärkste Arzneimittel 2012 CC CC Arzneiverordnungs-Report 2013, Springer-Verlag Heidelberg, Seite 11

5 Umsatzstärkste Arzneimittel 2012 CC Das umsatzstärkste Antidepressivum 2012: Duloxetin (Cymbalta ): 140,7 Mio. (Rang 19) CC Arzneiverordnungs-Report 2013, Springer-Verlag Heidelberg, Seite 11

6 Wie werden Therapie-Entscheidungen getroffen? Marketing based? Eminence based? Evidence based?

7 Erklärung von Interessenkonflikten K. Lieb Seit 2007 keinerlei persönliche Annahme von Geldern oder anderen Zuwendungen der Industrie Wissenschaftliche Kooperation mit der Industrie in der Durchführung klinischer Studien im Studienzentrum unserer Klinik : Kendle Inc., Essex, Norgine, Lilly, Pfizer und Hoffmann La Roche (DRM-Konten der Klinik) Verhaltenstherapeut, Schematherapie Leiter des Fachausschusses Transparenz und Unabhängigkeit der Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft (AkdÄ); Gründungsmitglied von MEZIS e.v.

8 Strategien bei Therapieresistenz Geeignete Erstwahl-Antidepressiva Sequentielle Behandlungsstrategien bei Therapieresistenz Augmentierungs-Strategien und weitere Optionen

9 Entscheidend: Metaanalytische Evidenz aus publizierten und nicht publizierten Studien Effektstärken: 0.2: klein 0.5: mittel = klin. relevant* 0.8: groß * NICE, 2010

10 Cipriani et al., Lancet 2009 Metaanalyse empfiehlt (Es)citalopram und Sertralin als Mittel der 1. Wahl * *

11 Bei Berücksichtigung aller publizierten und nicht-publizierten Studien ist Reboxetin nicht wirksamer als Placebo (Eyding et al., 2009) Venlafaxin (n = 62) Duloxetin (n = 16) Mirtazapin (n = 27) Bupropion (n = 7) Reboxetin (n = 17) Remission* Response* Rezidiv- Prophylaxe* (Winterdepression) * versus Placebo (IQWiG-Berichte 2009)

12 Aber: Außer Venlafaxin nicht besser als SSRIs und schlechter verträglich (IQWiG; Schueler et al., 2011) Remission Response Nebenwirkungen/ Abbruchraten Venlafaxin -- (auch gegen TZAs) + (nicht gegen TZAs) Mehr UEs und Abbrüche als bei SSRIs, aber weniger UEs als bei TZAs; Abbruchraten wie bei TZAs Duloxetin Mehr UEs und mehr Therapieabbrüche Mirtazapin Sehr heterogen Bupropion? (dem Venlafaxin unterlegen)? (dem Venlafaxin unterlegen) Reboxetin - - Vergleichbar mit Venlafaxin Heterogen, eher schlechter verträglich

13 Fazit 1: Therapiesequenz Klinik für Psychiatrie und 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin (möglichst 225mg, stationär bis 375 mg) (aber nicht Duloxetin!)

14 Definition von Therapieresistenz Von einer Therapieresistenz spricht man, wenn ein Patient mit Depression auf zwei adäquate Behandlungsversuche mit verschiedenen Antidepressiva nicht ausreichend angesprochen hat. Als einen adäquaten Therapieversuch kann man die Gabe eines Antidepressivums in voller Dosis und unter Erreichen adäquater Plasmaspiegel über mindestens 3 Wochen bezeichnen.

15 Amitriptylin wirksamer als SSRIs Alle Studien Maprotilin N (Patienten) 101 (10,496) 7 (432) Relative Effektstärke zugunsten TCAs zugunsten SSRIs o o Desipramin Imipramin 6 (369) 25 (2,844) o o Amitriptylin 30 (3,053) o Clomipramin 17 (2,264) o o = Alle Anderson, 2000

16 Selektives, duales und dreifaches Wirkprinzip Bindungsprofile - K i [nm] Medikament NA-T 5-HTT 2 -AR 5-HT 2 -R Amitriptylin (TCA) Citalopram (SSRI) > >1000 >1000 Reboxetin (SNRI) >1000 >1000 Venlafaxin (SSNRI) >1000 >1000 Mirtazapin (atyp. AD) >1000 > Venlafaxin (Trevilor ): Nur bei hohen Dosen dual wirksam, in fast allen Studien aber zu niedrig dosiert!! Duloxetin (Cymbalta ): Soll bereits bei Startdosen (60 mg) dual wirksam sein Agomelatin: Melatonin-Agonist und 5-HT2c-Antagonist

17 Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation (N = 10 Studien) OR für Lithium: 3,11 Crossley, N.A., Bauer, M. 2007, J Clin Psychiatry 68/6:

18 Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrollierter Studien zur Augmentierung mit Antipsychotika OR für Quetiapin: 1,89 Zulassung Quetiapin Nelson, J.C. und Papakostas, G.I. 2009, Am J Psychiatr 166:

19 Metaanalyse zur Suizidprävention von Lithium Unter Lithium reduziertes Suizidrisiko bei Depression (OR 0.13) Cipriani et al., BMJ 2013

20 Fazit 2: Therapiesequenz Klinik für Psychiatrie und 1. Stufe: SSRIs - (Es)Citalopram, Sertralin 2. Stufe: (Hochdosiert) Venlafaxin (möglichst 225mg, stationär bis 375 mg) (aber nicht Duloxetin!) 3. Stufe: Ggf. trizyklisches Antidepressivum Amitriptylin 3. Stufe: Lithium (oder ggf. Quetiapin)

21 Vergleichende Wirksamkeit von Psycho- und Pharmakotherapie bei psychischen Störungen Krankheitsbild Direktvergleich Kombinationstherapie Schizophrenie Pharmakotherapie Kombination mit KVT überlegen besser als Pharmakotherapie allein Depression gleich wirksam Kombination besser als Pharmakotherapie und allein Relapse-Prävention Depression Dysthymia Soziale Phobie bei überlegen Pharmakotherapie überlegen Kombination besser als allein Panikstörung Kombination besser als Pharmakotherapie allein Ergebnis einer Meta-Metaanalyse von 61 Studien zu 21 Krankheitsbildern Huhn et al., JAMA Psychiatry 2014

22 Metaanalyse zur Wirksamkeit von bei Depression Klinik für Psychiatrie und Effektstärke von 0,67 gegen Placebo signifikant und klinisch relevant (n = 117 -RCTs) Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010

23 Publication Bias bei -Studien zur Behandlung der Depression Effektstärke von 0,67 gegen Placebo Effektstärke bei Berücksichtigung des Publication Bias nur noch 0,42 ( = imputierte Studien Cuijpers et al., Br J Psychiatry 2010

24 Fazit 3: Therapiesequenz Klinik für Psychiatrie und Alternative Stufe: allein oder Kombination mit Weitere Optionen: MAO-Hemmer, Schlafentzug, Lichttherapie, EKT Erkennen einer Pseudotherapie- Resistenz: Plasmaspiegel