Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynx-Karzinomen - Stand der TISOC-1 Studie

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1 Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynx-Karzinomen - Stand der Studie NCT Studienleiter und Vertreter des Sponsors: Prof. Dr. Orlando Guntinas-Lichius Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Universitätsklinikum Jena D-077 Jena Studienzentren: Städt. Kliniken Bielefeld Uni Frankfurt Uni Gießen Uni Jena Uni Leipzig Klinikum Potsdam Uni Rostock Uni Ulm

2 Einleitung Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach 2 Jahren liegt für lokal fortgeschrittene Mundhöhlen- und Oropharynxtumoren im Stadium III und IV mit den derzeit favorisierten Therapie-Schemata bei maximal 65% und 60%. untersucht für Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom (OSCC; Plattenepithelkarzinome des Oropharynx und der Mundhöhle), ob eine split-dose TPF- Induktionschemotherapie in Kombination mit Chirurgie und postoperativer Radiotherapie bei resektablen Tumoren durchführbar ist und zu besseren Ergebnissen führt. beinhaltete eine Phase I Studie zur Festlegung der optimalen therapeutischen Dosis (OTD) von Docetaxel im TPF Regime, das dreiwöchentlich für drei Zyklen mit der Verteilung jedes Zyklus über zwei Wochen, gegeben wird.

3 Studiendesign: Phase I / Phase II mit Run-in Screening A 1. Zyklus Split TPF B Tumorreduktion < 30% oder Toxizit ä t Tumorreduktion 30% Toxizit ä t 2. Zyklus 3. Zyklus Split TPF Split TPF OP OP High risk Low risk High risk Low risk RCT RT RCT RT Follow up Level -1 Tag q3w (level 0) q3w (level 1) q3w (level 2) Taxotere Cisplatin FU (24h)

4 : Aktueller Stand (1/2015) Phase I N = 18 abgeschlossen Phase II Run-in N = 20 abgeschlossen Phase II Rekruitierung N = 72 abgeschlossen Last patient to follow up: Dezember 2015 Translationales Projekt zu CTC N= abgeschlossen

5 Beispiele Vor Therapie 1 Zyklus TPF Nach Induktion * , * ,

6 Phase I - Gemeldete SUE Neutropenie Mukositis gastrointestinal Nierenversagen Kreatininanstieg KM Depression cardial

7 Phase II die ersten n= Patienten Table 1. Clinicopathologic characteristics. Parameter Frequency (N) % Total number of cases 100 Gender Male Female 7 83 Tumor site Oral cavity Oropharynx ct stage T T T4a cn stage N0 3 8 N1 0 0 N N3 2 5 cm stage M M1 0 0

8 Phase II die ersten n= Patienten Table 1. Clinicopathologic characteristics. Parameter Frequency (N) % Total number of cases 100 yt stage ypt ypt ypt ypt ypt ypn stage ypn ypn ypn Mean±SD Median, range Age 58±8 58, 44-73

9 Phase II die ersten n= Patienten Table 2. Treatment characteristics. Parameter Frequency (N) % Total number of cases 100 Treatment arm A B Cycles of induction chemotherapy Pathologic response to IC Complete response (CR) 8 20 Partial response (PR) Stable disease (SD) 6 15 Progressive disease (PD) 2 5 Surgery Yes 100 No 0 0 Postoperative radio(chemo)therapy Radiotherapy Radiochemotherapy Radioimmunotherapy 3 18

10 Phase II (die ersten n= Patienten) Median follow-up time Median follow-up time patients alive Recurrences No 32 patients (80%) Yes 8 patients (20%) Death Yes 10 patients (25%) No 30 patients (75%) 24.7 months (mean: 23.1±9.6 months) months (mean: 26.1±8.6 months). Mean RFS 32.4 months (95%CI: ) 2-year RFS rate 78.4% 3-year RFS rate 74.3%, Mean OS 31.3 months (95%CI: ) 2-year OS rate 75.1% 3-year OS rate 70.1%

11 Translationales Projekt: CTC No CTC at baseline 8 20% No CTC at the end of therapy 1 3%

12 RFS OS CTC

13 - Fazit Phase I: Split-Dose TPF unter Verwendung von Docetaxel 30 mg/m2/d an Tag 1 und 8 q3 Wochen für 3 Zyklen erscheint sicher und gut durchführbar. Diese Dosis wurde für die anschließende Phase II Studie festgelegt. Phase II: fast abgeschlossen; Durchführbarkeit hat sich bestätigt. Phase II: Klinische Remission pathologische Remission! CTC: Marker für Prognose von RFS und OS

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15 Phase I - UE Wund Komplikation Neutropenie konstitutionelle Symptome Alopezie muskulo skeletal Haut Mukositis gastrointestinal Nierenversagen Kreatininanstieg KM Depression Hörminderung Auge/Visus Hypomagnesiämie Hyponatriämie Hyperkaliämie cardial Fieber ohne Neutropenie gamma GT

16 Phase - Patientencharakteristika Von insgesamt 19 eingeschlossenen Patienten waren 18 auswertbar. Kohorte Alter (Jahre) Männer Frauen Total (n = 18) 60,2 (49-74) 12 (67%) 6 (33%) Dosislevel 0 (n = 12) 59,6 (49-74) 8 (67%) 4 (33%) Dosisevel -1 (n = 6) 61,5 (53-66) 4 (67%) 2 (33%)

17 Phase I - Patientencharakteristika: TNM-Staging T2 T3 T4a Total Dosislevel 0-1 0/ / / /-1 N N N2a N2b N2c Total Tumorstadium III: 3 Patienten: 2 aus Dosis Level 0, 1 aus Dosis Level -1 Tumorstadium IV: 15 Patienten: 10 aus Dosis Level 0 5 aus Dosis Level -1

18 Ergebnisse Phase I: Dosis-Eskalation Stufe 0 ( mg/m2 Docetaxel (T) und mg/m² Cisplatin (P), mg 5-FU ) Stufe I (30 mg/m2 Docetaxel (T) und mg/m² Cisplatin (P), mg 5-FU ): Beobachtete DLT dann Beobachtete DLT 0 von 3 Pat Eskalation 50 mg/m² T bei mg/m² P 1 von 3 Pat Rekrutierung weiterer 2 von 3 Pat 3 Patienten 3 von 6 Pat. 3 von 3 Pat 3 weitere Pat. mg/m² T STOP* bei 5.DLT 30mg/m² T dann 1-2 von 6 Pat. Eskalation 50 mg/m² T 5-6 von 6 Pat. Noch 6 Patienten mg/m² T Beobachtete DLT dann 6 von12 Pat Deeskalation 30 mg/m² T und Rekrutierung weiterer 6 Patienten

19 Phase I: DLT = Grad 3/4 Neutropenie Dosislevel N DLT 0 ( mg Docetaxel) (30 mg Docetaxel) 6 1

20 Phase I: Chemotherapie Zyklen Durchlaufene Chemotherapie Zyklen Total Dosislevel 0 Dosislevel (56%) 7 (58%) 3 (50%) 2 1 (6%) 0 1 (17%) 1 7 (39%) 5 (42%) 2 (34%) Dosislevel Arm A = 1 Zyklus Arm B = 2-3 Zyklen

21 Phase I: Dosisänderung Dosislevel Grund Grund Dosisänderung Kursverschiebung (nicht hämatolog. Tox.) (3x aus organisatorischen Gründen, 1x wegen Patientenwunsch, 3x wegen hämatologischer Toxizität) (nicht hämatolog. Tox.) (2x aus organisatorischen Gründen, 3x wegen nichthämatologischer Toxizität)

22 Studiendesign Screening ICCAS Tumorgrenzen A 1. Zyklus Split TPF B Tumorreduktion < 30% oder Toxizität Tumorreduktion 30% Toxizität 2. Zyklus Split TPF 3. Zyklus Split TPF ICCAS Operation ICCAS Operation High risk Low risk High risk Low risk RCT RT RCT RT Follow up Durch eine Verteilung der Dosis der Dreifach-Chemotherapie auf zwei Zeitpunkte (= split-dose) soll die Toxizität gesenkt werden. Patienten ohne ausreichende tumor-response werden nach Kurzinduktion unmittelbar operiert.

23 Dosiseskalation (Phase I) q3w (level 0) q3w (level 1) q3w (level 2) Tag Taxotere Cisplatin FU (24h) Als primäres Kriterium für die dosis-limitierende Toxizität (DLT) wird eine Grad 3/4 Neutropenie festgelegt (die febrile Neutropenie eignet sich nicht, da alle Patienten obligat eine Antibiotika- Prophylaxe erhalten)

24 Einschlusskriterien Histologisch nachgewiesenes, primär resektables Plattenepithelkarzinom des Oropharynx und der Mundhöhle: Tumoren mit der Chance für eine R0 Resektion Jedes T N2 M0 Jedes T N3 M0 falls T3 auch N0-1 M0 falls T4a auch N0-1 M0 Blutbild: Leukozyten > 00/mm3 bzw. Neutrophile > / mm3, Thrombozyten > /mm3 adäquate Nierenfunktion, definiert mit Serumkreatinin und Harnstoff nicht mehr als 25% über dem Normbereich, Kreatininclearance > 60 ml/min/1,72 m2 adäquate Leberfunktion mit SGOT, SGPT nicht mehr als 50% über und Bilirubin im Normbereich adäquate Elektrolytwerte, dass heißt nicht behandlungsbedürftige Elektrolytverschiebung. Ggf. kann eine solche Elektrolytverschiebung vor Patienten- Einschluss korrigiert werden adäquate Nierenfunktion Narkoserisiko normal bis geringgradig erhöht Karnofsky 70% Alter Jahre schriftliche Einverständniserklärung wirksame Kontrazeption nach individueller Beratung bei Männern und Frauen, falls die Möglichkeit einer Schwangerschaft/Zeugung besteht