Consensus Statement. Tuberkulose & Biologika. Supplementum. März 2011

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1 März 2011 Supplementum Consensus Statement Tuberkulose & Biologika Vorsitz: Prim. Priv.-Doz. Dr. Burkhard Leeb, Dr. Florian Thalhammer Teilnehmer: Dr. Hans- Peter Brezinschek, Prim. Dr. Hans Bröll, Prim. Univ.-Doz. Dr. Ludwig Erlacher, Dr. Markus Gaugg, DDr. Manfred Herold, Mag. Dr. Alexander Indra, Prim. Dr. Meinhard Kneussl, Prim. Univ.- Prof. Dr. Peter Knoflach, Dr. Robert Krause, Dr. Gottfried Novacek, Dr. Pavol Papay, Univ.- Prof. Dr. Walter Reinisch, OA Dr. Rudolf Rumetshofer, Prim. Dr. Franz Trautinger, Dr. Günter Weiss, Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch, Dr. Stefan Winkler. Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie & Rehabilitation (ÖGR) Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten (ÖGI) Österreichische Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie & Hepatologie (ÖGGH)

2 Editorial Seit der Einführung von Biologika in die Therapie der rheumatoiden Arthritis, der seronegativen Spondarthritiden, der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und der Psoriasis, aber auch durch einen optimierten Einsatz anderer krankheitsmodifizierender Medikamente, haben sich die Aussichten für die betroffenen PatientInnen deutlich verbessert. So ist heute Remission, also weitgehende Beschwerdefreiheit unter laufender Behandlung, keine Seltenheit mehr, wenn auch leider noch nicht die Regel. Prim. Priv.-Doz. Dr. Burkhard Leeb 1. u. 2. Medizinische Abteilung NÖ Kompetenzzentrum für Rheumatologie, Landesklinikum Weinviertel Stockerau Dr. Florian Thalhammer Klin. Abt. für Infektionen und Tropenmedizin Innere Medizin I, MU Wien Wie immer jedoch hat jede Münze zwei Seiten und wir mussten zur Kenntnis nehmen, dass mit der breiten Anwendung von Biologika auch Risiken verbunden sind, wie z. B. eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Intrazelluläre Keime, wie Mykobakterien, aber auch andere Erreger, rückten dabei in den Mittelpunkt des Interesses. Eine in der westlichen Welt bis zu diesem Zeitpunkt nahezu vergessene Erkrankung, nämlich die Tuberkulose interessanterweise auch einmal Morbus Vienniensis genannt stand plötzlich im Focus der unter der Therapie mit Biologika, insbesondere TNF-alpha-Blockern, beobachteten unerwünschten Ereignisse. Durch gezielte Screening-Prozeduren vor der Einleitung einer Biologika-Therapie konnte das Risiko für die Entwicklung einer Tuberkulose eindrucksvoll reduziert werden. Das vorliegende Consensus-Statement, das unter Mitwirkung von Infektiologen, Pneumologen, Gastroenterologen, Dermatologen, Rheumatologen und Mikrobiologen entstanden ist, fasst den derzeitigen Wissensstand hinsichtlich des Risikos für Tuberkulose für die derzeit in der Therapie eingesetzten Biologika zusammen und gibt eine Empfehlung für vor der Therapie durchzuführende Maßnahmen, um das Tuberkulose risiko zu minimieren. Es ist dies das erste Mal, dass Vertreter verschiedenster Disziplinen an der Erarbeitung eines derartigen Papiers beteiligt waren. Ihnen Allen gilt unser Dank für die wirklich intensive Beschäftigung mit dem Thema und die exzellente Zusammenarbeit, denn ohne diese hätten wir Ihnen, sehr geehrte Leserschaft, dieses Papier nicht zur Verfügung stellen können. Wir hoffen damit anstehende Fragen beantworten zu können bzw. einen fruchtbringenden Diskussionsprozess zu unterstützen. In diesem Sinne zeichnen Prim. Priv.-Doz Dr. Burkhard Leeb Dr. Florian Thalhammer Seite 2 Supplementum, März 2011

3 Tuberkulose & Biologika 1. Epidemiologie und Krankheitsverlauf In Österreich wurden im Jahr Fälle von Tuberkulose (Tbc) registriert, davon 444 bestätigte Fälle, 76 wahrscheinliche und 180 mögliche. Als bestätigt gilt ein Fall dann, wenn klinisch eine Tbc vorliegt und zusätzlich entweder eine Kultur oder die Ziehl-Neelsen-(ZN)-Färbung des Sputums und die PCR ( Polymerase Chain Reaction ) positiv sind. Als wahrscheinlich gilt ein Fall, wenn eine klinische Tbc plus positive ZN-Färbung oder positive PCR oder positive Histologie (bei Organtuberkulose, z.b. Lymphknoten) vorliegt. Als möglich wird ein Fall dann klassifiziert, wenn lediglich das klinische Bild einer Tbc besteht. Österreich ist zweifellos ein Land mit niedriger Tbc-Inzidenz. Die Inzidenzrate liegt derzeit bei 8,36/ Einwohner/ Jahr. 82,6% der Fälle zeigten eine pulmonale, die restlichen 17,3% eine extrapulmonale Manifestation. Die Rate Männer: Frauen liegt bei 1,8:1. Dabei wird ein nicht geringer Teil der in Österreich auftretenden Tbc-Fälle importiert. Die Inzidenzrate bei Personen mit nicht österreichischer Staatsangehörigkeit ist erheblich höher als bei Österreichern (Abb. 1). Allerdings sinkt die Tbc-Inzidenzrate bei Menschen, die seit mindestens drei Jahren in Österreich leben, auf <10/ /a ab. Dieses Bild relativiert sich jedoch durch die Altersverteilung. Während nämlich bei jüngeren Menschen (v.a. zwischen dem 15. und dem 40. Lebensjahr) die Tbc-Fallzahlen bei Nicht-Österreichern erheblich höher sind als bei Österreichern, dreht sich dieses Verhältnis bei Personen ab 45 Jahren um; vor allem in der Altersgruppe ab 65 Jahren ist die Tbc-Inzidenz bei Österreichern um ein Vielfaches höher als bei Nicht-Österreichern. Bei diesen Patienten handelt es sich zumeist um Menschen, die bereits früher in ihrem Leben eine Tbc hatten, die Jahrzehnte später wieder ausbricht. Im mittleren Lebensalter sind oft soziale Randgruppen (z.b. Obdachlose) von Tbc betroffen. Weltweit steigt die Zahl der Tbc-Fälle derzeit jährlich um 0,4% an. Eine Trendumkehr ist frühestens 2015 zu erwarten. Die höchsten Inzidenzraten finden sich im subsaharischen Afrika, gefolgt von Russland, Indien, Südostasien und einigen Ländern Osteuropas und Südamerikas. Besonders die steigende Zahl an multiresistenten Erregerstämmen gibt Anlass zur Sorge. Die Ansteckung mit Tbc erfolgt durch Exposition gegenüber einem an offener Lungen-Tbc Erkrankten. Ein gemeinsamer Aufenthalt in einem geschlossenen Raum von mehr als acht Stunden gilt als gesicherte Exposition und macht eine Infektion wahrscheinlich. Befürchtungen über eine Ansteckung z.b. in städtischen öffentlichen Verkehrsmitteln und dgl. sind eher unbegründet. Innerhalb von sechs bis acht Wochen entwickelt sich die Primär-Tbc, die häufig klinisch inapparent bleibt und innerhalb von sechs Monaten abheilt. Man spricht dann von einer latenten Tbc. Etwa 5% der Betroffenen entwickeln innerhalb der nächsten zwei Jahre eine Tbc-Exazerbation, weitere 5% irgendwann später im Verlauf ihres Lebens. Die Exposition gegenüber Tbc ist nicht messbar, Abb. 1: Tbc-Inzidenz in Österreich in Abhängigkeit von der Staatsangehörigkeit Anzahl der Fälle pro Personen (%) ,58 15,25 44,72 47,27 48,16 17,10 16,14 38,01 41, ,29 57,59 53,89 40,98 37,84 36,16 15,30 13,51 13,39 12,22 13,26 12,27 10,90 10,74 9,93 14,48 13,15 12,12 11,07 10,48 8,78 8,54 7,74 7,58 7,43 5,87 1-Jahres-Inzidenz bei Personen mit anderer Staatsangehörigkeit 1-Jahres-Inzidenz insgesamt 1-Jahres-Inzidenz bei Personen mit österr. Staatsangehörigkeit 34,41/ ,36/ ,11/ Quelle: [1] Supplementum, März 2011 Seite 3

4 Dr. Hans-Peter Brezinschek Klin. Abteilung für Rheumatologie Innere Medizin, MU Graz Prim. Dr. Hans Bröll Therme Wien Med Oberlaa, Wien Prim. Univ.-Doz. Dr. Ludwig Erlacher 2. Med. Abt. mit Rheumatologie und Osteologie SMZ Süd KFJ-Spital der Stadt Wien Dr. Markus Gaugg 2. Med. Abt. mit Rheumatologie und Osteologie SMZ Süd KFJ-Spital der Stadt Wien DDr. Manfred Herold Innere Medizin I Innere Medizin, MU Innsbruck sondern lediglich anamnestisch zu erfassen. Die Primär-Tbc zeigt im Thoraxröntgen nur sehr diskrete, indirekte Hinweise (später lassen sich verkalkte Primärherde nachweisen) [2]. Unter TNF-α-Blockern ist die Progressionsrate nach ersten Untersuchungen mindestens um den Faktor 1,5 4 höher und kann bis zu 10% pro Jahr betragen [3]. Der Grund dafür ist pathogenetisch erklärbar und hat mit der Rolle von TNF-α bei der Bildung von Tbc-Granulomen zu tun. Nach Infektion werden die Mykobakterien von Alveolarmakrophagen phagozytiert und persistieren in diesen. Durch Antigenpräsentation in Lymphknoten kommt es zur klonalen Expansion von CD4-Zellen. Es entstehen sogenannte epitheloide Granulome mit zentraler Nekrose (Verkäsung), deren äußere Schichten von Lymphozyten (CD4- und CD8-Zellen) gebildet werden. Bei der Aufrechterhaltung dieser Granulome spielt TNF-α eine zentrale Rolle. Wird dieses Zytokin blockiert, wie z.b. im Rahmen einer Biologikatherapie, so kann es zur Desintegration des Granuloms und in Folge zur Reaktivierung der Tbc kommen (s. dazu auch Punkt 2). 2. Biologika Wirkmechanismen Unter der Bezeichnung Biologika wird von den Zulassungsbehörden eine breite Gruppe von Arzneimitteln aus Blut- und Blutprodukten, Allergenen, Impfstoffen, Zellen, Nukleinsäuren und rekombinanten Proteinen zusammengefasst. Im Rahmen dieses Konsensus-Statements wird der Begriff, dem allgemeinen Gebrauch entsprechend, für rekombinante Proteine zur Behandlung v.a. chronisch entzündlicher Erkrankungen verwendet. Die Wirkmechanismen von Biologika sind vielfältig. Im Folgenden werden exemplarisch die Wirkmechanismen einiger zur Zeit häufig eingesetzter Biologika erläutert. Neuere Daten zeigen, dass TNF-α nicht nur als zirkulierendes Zytokin, sondern auch in seiner transmembranösen Vorstufe, die an aktivierten Makrophagen sowie Lymphozyten exprimiert wird, eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen spielt [4]. Die zirkulierende Form von TNF-α wird durch Metalloproteinasen wie das TNF-α-Converting-Enzyme (TACE) abgespalten. Transmembranöser TNF-α wirkt dabei einerseits als Ligand, d.h., er bindet bei Interaktionen zwischen Zellen an TNF-α-Rezeptoren anderer Zellen. Diese Rezeptoren (TNF-R1 [Synonym: CD120a] und TNF-R2 [Synonym: CD120b]) werden im Körper nahezu von allen Zellen exprimiert. Andererseits hat transmembranöser TNF-α auch eine Rezeptorfunktion, man spricht hier von Outside-to-inside signalling. Die biologischen Funktionen von transmembranösem TNF-α bestehen u.a. in zytotoxischen Wirkungen und Kontrolle von intrazellulären Pathogenen (wie z.b. auch Mycobacterium tuberculosis s. Granulombildung unter Punkt 1). Darüber hinaus gibt es eine lange Liste weiterer Funktionen des membranständigen TNF-α, wie z.b. Aktivierung von Endothelzellen, Stimulation von B-, T- sowie natürlichen Killerzellen, Stimulation der Zytokinproduktion durch Monozyten und viele andere. Die Rezeptorfunktion des transmembranösen TNF-α ist weniger gut erforscht, sie dürfte jedoch vor allem in der Modulation der Funktion von T-Zellen, Monozyten/Makrophagen und natürlichen Killerzellen bestehen. Die zum Teil unterschiedlichen Wirkspektren der vorhandenen TNF-α-Blocker resultieren aus differenziellen Wirkungen auf Zellen mit membranständigem TNF-α. So hemmen zwar alle TNF-α-Blocker die Wirkung von zirkulierendem TNF-α; hingegen werden Funktionen des transmembranösen TNFα nicht von allen TNF-α-Blockern im gleichen Ausmaß gehemmt. Aufgrund des Wirkmechanismus weisen jedoch alle gegen TNF-α gerichteten Antikörper ein höheres Risiko für die Reaktivierung einer Tbc auf als das TNF-α-Rezeptor-Fusionsprotein [4]. Eine Blockade von Interleukin 1 (IL-1) erscheint theoretisch als attraktives Konzept [5]. Der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra erfüllte die theoretischen Erwartungen jedoch nicht, zeigt relativ geringe Ansprechraten und hat in der praktischen Anwendung (bei rheumatoider Arthritis) wenig Bedeutung. B-Zellen sind nicht nur als Produktionsort von Antikörpern, sondern auch von Zytokinen und für die Stimulation von T-Zellen von Bedeutung. Der monoklonale CD20-Antikörper Rituximab führt zu einer B-Zell-Depletion [6]. Seite 4 Supplementum, März 2011

5 Abb. 2: Infektionsspektrum unter Biologika Mit schweren Infektionen assoziiert Infektionsrisiko Zielstruktur Indikation* BAK TBC MOTT VIR PML PILZ PAR ERHÖHT EHER MÖGLICH Abatacept CD80/86 RA, PJIA Abciximab GPIIb/IIIa-R PCI, instab. AP Adalimumab TNF-α RA, PJIA, PA, AS, MC, P Alemtuzumab CD52 B-CLL Anakinra IL-1 RA Basiliximab CD25 (IL-2-R) Immunsuppr. n. NTX Bevacizumab VEGF mcrc, mmc, NSCLC, f/mnc Certolizumab TNF-α RA Cetuximab EGFR Best. Formen d. mcrc Daclizumab IL-2-R Immunsuppr. n. NTX Denosumab RANKL pmop, PC** Etanercept TNF-α RA, PJIA, PA, AS, PP*** Golimumab TNF-α RA, PA, AS Ibritumomab CD20 FL, best. Formen d. NHL-B Infliximab TNF-α RA, MC***, CU, AS, PA, PP Muromonab**** CD3 Immunsuppr. n. Organtransplant. Natalizumab α4ß1-integrin Hochaktive RRMS Omalizumab IgE IgE-vermitteltes Asthma bronch. Palivizumab RSV-F-Protein Präv. d. RSV-Inf. b. Kindern Panitumumab EGFR Best. Formen d. mcrc Rilonacept IL-1 CAPS Rituximab CD20 NHL, CLL, RA Tocilizumab IL-6 RA Trastuzumab HER-2 mmc, fmc, mgc Ustekinumab IL-12, IL-23 PP Biologika, die zurzeit in der EU nicht zugelassen sind, werden in dieser Aufstellung nicht berücksichtigt. *) Die Indikation vieler der hier angeführten Biologika besteht in Kombination mit anderen Medikamenten, die hier der Übersichtlichkeit halber nicht extra aufgeführt sind. Siehe die jeweilige Fachinformation. **) Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko ***) Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen ****) In Österreich nicht zugelassen, jedoch in anderen europäischen Ländern Legende: RA: Rheumatoide Arthritis PJIA: Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis PCI: Perkutane Koronarintervention AP: Angina pectoris PA: Psoriasis-Arthritis AS: Ankylosierende Spondylitis MC: Morbus Crohn P: Psoriasis B-CLL: Chronisch-lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ NTX: Nierentransplantation mcrc: metastasiertes Kolorektalkarzinom mmc: metastasiertes Mammakarzinom NSCLC: nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom f/mnc: fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nierenzellkarzinom PC: Prostatakarzinom pmop: postmenopausale Osteoporose PP: Plaque-Psoriasis FL: Follikuläres Lymphom NHL-B: Non-Hodgkin-Lymphom vom B-Zell-Typ CU: Colitis ulcerosa RRMS: Schubförmig-Remittierend verlaufende Multiple Sklerose RSV: Respiratory Syncytial Virus CAPS: Cryopyrin-Assoziierte Periodische (Fieber-)Syndrome NHL: Non-Hodgkin-Lymphom CLL: Chronisch-lymphatische Leukämie fmc: frühes Mammakarzinom mgc: metastasiertes Magenkarzinom BAK: Bakteriell TB: Tuberkulose MOTT: Nicht-Tuberkulose-Mykobakterien ( Mycobacteria Other Than Tuberculosis ) VIR: Viral PML: Progressive Multifokale Leukenzephalopathie PILZ: Pilze PAR: Parasiten Quelle: adaptiert nach [9] sowie nach [37] und den jeweiligen Fachinformationen Supplementum, März 2011 Seite 5

6 Mag. Dr. Alexander Indra Prim. Dr. Meinhard Kneussl Prim. Dr. Peter Knoflach Dr. Robert Krause Dr. Gottfried Novacek Institut für med. Mikrobiologie und Hygiene Abt. Mykobakteriologie und Molekularbiologie, AGES Wien 2. Medizinische Abteilung/ Lungenabteilung Wilhelminenspital der Stadt Wien Abteilung für Innere Medizin I Klinikum Wels-Grieskirchen Klin. Abt. für Lungenkrankheiten/Infektiologie Innere Medizin, MU Graz Klin. Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Innere Medizin III, MU Wien Abatacept hemmt durch Bindung an die CD80/86-Antigene der Antigen-präsentierenden Zellen die Übermittlung des sogenannten zweiten Signals an die T-Zellen, das für deren Aktivierung erforderlich ist [7]. Interleukin 6 (IL-6) ist ein für viele unterschiedliche biologische Prozesse bedeutsames Molekül, u.a. auch im Rahmen der Immunantwort. Bei rheumatoider Arthritis ist die Expression von IL-6, so wie auch jene von TNF-α, stark erhöht. Der monoklonale IL-6-Antikörper Tocilizumab bindet sowohl an membrangebundene als auch an lösliche Formen des IL-6-Rezeptors und hemmt so die Signalübertragung durch IL-6 [8]. Ustekinumab ist ein Antikörper gegen die p40-untereinheit der Zytokine IL-12 und -23 und zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassen. Ustekinumab bindet an freies IL-12 und -23 und unterbindet so die Proliferation und Differenzierung von Th1-Zellen. 3. Tbc-Risiko unter Biologikatherapie Allgemein gilt, dass bei vielen aber nicht allen der in unterschiedlichsten Indikationen in verschiedenen Fachgebieten verwendeten Biologika Infektionen mit einem Spektrum verschiedener auslösender Erreger auftreten können (Abb. 2). Daten zur Inzidenz der Tbc unter TNF-α-Blockern aus einem britischen Register ergeben folgendes Bild [10]: In einer Kohorte von Patienten unter TNF-α-Blockern waren 40 Tuberkulosefälle bei 39 Patienten aufgetreten (davon 27 on drug, also während der Einnahme des TNF-α-Blockers), darunter 19 unter Adalimumab, 12 unter Infliximab und 8 unter Etanercept, hingegen keiner unter DMARDs, obwohl statistisch 10 Tbc-Fälle vorhergesagt wurden. Daraus lässt sich (allerdings aufgrund der doch relativ kleinen Fallzahl mit beschränkter Aussagekraft) eine Tbc-Ereignisrate von 144/ Personenjahre (PJ) für Adalimumab, 136/ PJ für Infliximab und 39/ PJ für Etanercept berechnen [10]. Die Tbc-Hintergrundrate in der britischen Bevölkerung in den Jahren betrug 12,3 14.7/ PJ. Dies entspricht ungefähr den Raten in Österreich. Extrapulmonale und disseminierte Tbc-Formen traten unter TNF-α-Blockern häufiger auf. In einem französischen TNF-α-Blocker-Register fand sich eine Alters- und Geschlechtskorrigierte Inzidenzrate von 116,7/ PJ, bei einer Hintergrundrate von 8,7/ PJ im Jahr 2006 [11]. Die standardisierte Tbc-Inzidenzrate (SIR) für alle TNF-α-Blocker betrug 12,2 (eine SIR von 1 bedeutet gleiche Inzidenz wie in der Allgemeinbevölkerung). Aus Hochrisikoländern werden demgegenüber wesentliche höhere Tbc-Inzidenzraten unter Behandlung mit TNF-α- Blockern berichtet, z.b / PJ aus Spanien oder 1.500/ PJ aus Portugal. Das Tbc-Risiko für die neueren TNF-α-Blocker Certolizumab und Golimumab ist nicht sicher bekannt. Aufgrund des Wirkmechanismus ist ein erhöhtes Risiko anzunehmen aus den klinischen Studien mit beiden Substanzen wurden jedoch Patienten mit aktiver oder latenter Tbc konsequent ausgeschlossen oder präventiv behandelt. Ob der B-Zell-Antagonist Rituximab das Tbc-Risiko erhöht, ist nach heutiger Datenlage unklar. Dies liegt auch hier und bei anderen neueren Biologika zum Teil daran, dass in den einschlägigen Studien sehr genau auf Vorliegen einer latenten Tbc gescreent wurde und man Risikopatienten von vornherein ausschloss oder präventiv behandelte. Das Tbc-Risiko unter Rituximab ist jedoch vermutlich nicht höher als bei konventioneller immunmodulierender bzw. -suppressiver Therapie. Laut einem österreichischen Konsensus-Statement ist bei B-Zell-depletierender Therapie ein Tbc-Screening nicht unbedingt erforderlich [12]. Auch das Tbc-Risiko unter dem Kostimulationsblocker Abatacept muss als unklar bezeichnet werden. Es ist lediglich bekannt, dass trotz des erwähnten Screenings unter mit Abatacept behandelten Patienten drei Tbc-Fälle auftraten [13]. Das Tbc-Risiko unter Tocilizumab und Ustekinumab ist ebenfalls unbekannt. In zwei Datenbanken mit insgesamt mit Tocilizumab behandelten Patienten (9.948 Personenjahre Exposition) sind sechs Tbc-Fälle dokumentiert [14]. Seite 6 Supplementum, März 2011

7 Unter Therapie mit Anakinra ist ebenfalls das Auftreten einer Tbc möglich [15]. Bis zum Vorliegen neuer Daten gilt, dass vor Beginn jeder Biologikatherapie ein Screening auf Vorliegen einer Tbc zu erfolgen hat. Registerdaten aus Spanien zeigen, dass sich das Tbc-Risiko durch konsequentes Screening erheblich senken lässt bzw. dass es dann, wenn Screeningmaßnahmen nicht durchgeführt werden, siebenmal so hoch ist [16]. Einen Algorithmus zur Tbc-Abklärung vor Biologikatherapie zeigt Abb Diagnostik Bei der Diagnostik der sogenannten latenten Tbc wird eine lang anhaltende Immunreaktion nach einer stattgehabten Infektion mit Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen. Es gibt bis heute keinen Goldstandard, an dem man diagnostische Verfahren messen könnte. Zur Verfügung stehen zwei Arten von Tests, einerseits der Mendel-Mantoux-Test (MMT ), andererseits sogenannte Interferon Gamma Release Assays (IGRA), von denen zwei kommerziell angeboten werden, nämlich der QuantiFERON - TB Gold In-Tube (QFT), ein ELISA ( Enzyme-Linked Immuno- Sorbent Assay ), andererseits der T-SPOT.-TB (TSPOT), ein ELISPOT ( Enzyme-Linked Immuno-Spot Assay ). Der MMT beruht auf der intrakutanen (cave: nicht subkutanen!) Injektion einer definierten Menge von Tbc-Antigenen ( Purified Protein Derivate PPD) auf der Volarseite des Unterarms. 48 Stunden später wird das Ergebnis (Durchmesser der Induration) abgelesen. Der MMT hat eine Reihe von Limitationen: Zunächst ist die mangelnde Spezifität zu erwähnen. Jeder abgelaufene Kontakt mit Nicht-Tuberkulose- Mykobakterien, wie sie überall in der Umwelt vorkommen, und ebenso eine abgelaufene BCG-Impfung ( Bacillus Calmette-Guérin ) können einen positiven Test induzieren. Das Ergebnis ist sowohl interindividuell variabel als auch von der Interpretation des Untersuchers abhängig. Es sind zwei Arztbesuche notwendig. Schließlich schwindet die Reaktivität des MMT mit der Zeit, kann aber durch einen Test wieder geboostert werden. So kann der erste Test ein sehr schwaches Ergebnis bringen, boostert aber die Immunität gegen Tbc, so dass auf einen späteren zweiten Test eine starke Reaktion erfolgt, die fälschlich als Neuinfektion interpretiert werden Abb. 3: Algorithmus zur Tbc-Abklärung vor Biologikatherapie C/P & IGRA ** Hinweis für eine aktive Tbc im C/P Hinweis für eine alte Tbc* im C/P IGRA NEGATIV POSITIV Sputum, BAL Kultur, Histologie, ZN adäquat behandelt unbehandelt bzw. unbekannt C/P o. B Therapie mit Anti-TNF-α POSITIV Tbc-Therapie keine Präventivtherapie Therapie mit Anti-TNF-α 1 x tgl. 5mg/kg KG Isoniazid Vit. B6-Supplementierung mind. 6 bis 9 Monate LFP + BB-Kontrolle mind. alle 4 Wochen bis zum Ende der Präventivtherapie LFP + BB-Kontrolle mind. alle 4 Wochen bis zum Ende der Therapie Legende: C/P: Röntgen Cor/Pulmo IGRA: Interferon Gamma Release Assay LFP: Leberfunktionsparameter BB: Blutbild BAL: Bronchiallavage ZN: Ziehl-Neelsen-Färbung Anti-TNF-α-Therapie, Beginn nach 4 Wochen Präventivtherapie *) bei neg. IGRA: Immunsuppression? **) Ergänzt durch Anamnese mit Herkunfts- und Expositionsrisiko. Bei geplanter INH-Präventionstherapie Komorbiditäten (Leber!) und Komedikationen (Interaktionen, Lebertoxizität) beachten! Supplementum, März 2011 Seite 7

8 Dr. Pavol Papay Dr. Walter Reinisch OA Dr. Rudolf Rumetshofer Prim. Dr. Franz Trautinger Dr. Günter Weiss Klin. Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Innere Medizin III, MU Wien Klin. Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Innere Medizin III, MU Wien 1. Interne Lungenabteilung SMZ Otto-Wagner-Spital Wien Abteilung für Haut- und Geschlechtskrankheiten Landesklinikum St. Pölten Klinische Infektiologie und Immunologie Innere Medizin I MU Innsbruck kann. Immunsuppressive Therapie, insbesondere mit Kortikosteroiden, verfälscht das Ergebnis des MMT. Das Prinzip der beiden IGRAs beruht auf einer Antigen-spezifischen Stimulation von T-Lymphozyten des Untersuchten, die zu einer Freisetzung von Interferon-γ führt. Einen Vergleich der beiden IGRAs im Hinblick auf technische Details, Untersuchungsmethoden, Messgrößen und Anhaltspunkte zur Ergebnisinterpretation zeigt Tabelle 1. Die bei beiden IGRAs verwendeten Antigene ESAT6 und CFP10 kommen bei den BCG-Impfstämmen nicht vor, so dass eine vorangegangene BCG-Impfung das IGRA-Testergebnis nicht beeinflusst. Auch bei den meisten Nicht- Tuberkulose-Mykobakterien fehlen diese Antigene, sodass auch früherer Kontakt mit diesen Erregern das Ergebnis des IGRA nicht verfälscht [17]. In einem systematischen Review mit Metaanalyse wurden die Daten des MMT und der beiden IGRAs in der Diagnostik der latenten Tbc evaluiert [18]. Die gepoolte Spezifität der IGRAs lag zwischen 98 und 100%, jene des MMT nur bei 88,7%. Bei nicht immunsupprimierten Erwachsenen lag der negative Vorhersagewert (NPV) für eine Progression zur manifesten Tbc innerhalb von zwei Jahren bei 97,8% für den TSPOT und bei 99,8% für den QFT. Die Progressionsraten zur manifesten Tbc innerhalb von Monaten werden bei Tab. 1: Die beiden IGRAs im Vergleich T-SPOT.-TB (TSPOT) QuantiFERON -TB Gold In-Tube (QFT) Benötigtes Material Heparinisiertes Vollblut Vollblut in Spezialröhrchen des Herstellers ** Materialmenge Transportzeit Alter >10a: 8ml 2 9a: 4ml <2a: 2ml Bis zu 32 h* bei C 3x 1ml Bis zu 16 h bei Raumtemperatur; nach Inkubation der Röhrchen drei Tage Antigene ESAT-6, CFP-10 ESAT-6, CFP-10, TB7.7 Messmethode ELISPOT ELISA Inkubationszeit h bei 37 C, 5% CO h bei 37 C Messgröße IFN-γ-produzierende T-Zellen (Spots/ Zellen) IFN-γ-Konzentration (IU/ml) im Überstand Test negativ <5 Spots <0,35IU/ml Test positiv >7 Spots 0,35IU/ml Test grenzwertig 5 7 Spots Nicht definiert Test nicht auswertbar z.b.: Negativkontrolle >10 Spots Positivkontrolle <20 Spots z.b.: Negativkontrolle >8,0IU/ml Positivkontrolle <0,5IU/ml *) Bei Proben, die älter als 8 h sind, muss im Labor ein Reagens ( T-Cell XtendTM ) beigefügt werden **) Das Blut sollte nach Abnahme im Röhrchen eine Zeit lang (nach Herstellerangaben mindestens 5 Sekunden lang) kräftig geschüttelt werden, um ein korrektes Testergebnis zu gewährleisten. Quelle: [17] Seite 8 Supplementum, März 2011

9 Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch 4. Medizinische Abteilung mit Infektiologie SMZ Süd KFJ-Spital der Stadt Wien Dr. Stefan Winkler Klin. Abt. für Infektionen und Tropenmedizin, Innere Medizin I, MU Wien positivem MMT mit 2 3%, bei positivem IGRA jedoch mit 8 15% angegeben. Auch bei immunsupprimierten Patienten detektieren IGRAs höchstwahrscheinlich eine Infektion mit M. tuberculosis besser als der MMT allerdings ist dieser Punkt noch in Diskussion. Durch die mitgeführten Negativ- und Positivkontrollen ist es auch bei Immunsuppression häufig möglich, zwischen Anergie und wirklich negativem IGRA-Ergebnis zu unterscheiden [19, 20]. Dennoch sind die Raten inkonklusiver Testergebnisse bei immunsupprimierten Patienten mit 4,4% (QFT) bzw. 6,1% (TSPOT) etwas erhöht (gepoolte Raten 2,1% bzw. 3,8%), wobei besonders eine doppelte Immunsuppression häufiger zu inkonklusiven Ergebnissen führt [21, 22]. Auch die Wahrscheinlichkeit eines negativen IGRA-Ergebnisses scheint unter Immunsuppression erhöht zu sein [23]. Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen waren niedrige absolute Lymphozytenzahlen im peripheren Blut sowie ein erniedrigtes Serumalbumin mit einer erhöhten Rate an inkonklusiven Ergebnissen assoziiert [22]. Zwei andere Reviews befassen sich mit dem Stellenwert der IGRAs in der Diagnose der aktiven Tbc [21, 24]. Die gepoolten Sensitivitäten für die IGRAs liegen in einem Bereich zwischen 80 und 90% und damit eindeutig höher als jene des MMT (um die 70%); dennoch ist aufgrund dieser Ergebnisse derzeit auch mittels IGRA keine Unterscheidung von latenter und aktiver Tbc und damit auch kein Ausschluss einer aktiven Tbc möglich. Wie sich eine Tbc-Therapie auf die T-Zell- Antworten und damit auf die IGRA-Ergebnisse auswirkt, wird derzeit kontroversiell diskutiert. Für die Praxis bedeutet das, dass bei Erwachsenen von Ausnahmen abgesehen standardmäßig ein IGRA durchgeführt werden sollte. Einen höheren Stellenwert hat der MMT bei Kindern (nicht zuletzt, weil Kinder heute nicht mehr BCG-geimpft sind) sowie bei Patienten, bei denen trotz richtigen technischen Vorgehens der IGRA kein konklusives Ergebnis liefert. Getestet werden sollte dann, wenn eine Therapie mit einem Biologikum bevorsteht bzw. wahrscheinlich ist. Ein früherer Test ist nicht zielführend, da der Patient in der Zeit bis zur Einleitung einer Biologikatherapie mit Tbc-Erregern Kontakt gehabt haben könnte. Das Testergebnis ist (unabhängig von der verwendeten Methode) nur als Teil der Gesamtbeurteilung zu sehen, in die auch Anamnese, geografische Herkunft (Tbc-Risiko des Herkunftslands, sofern weniger als drei Jahre in Österreich oder rezent gereist) und natürlich die klinische Situation sowie weitere Zusatzbefunde einfließen. Das Thoraxröntgen ist ein wesentlicher Teil der Gesamtbeurteilung. Einerseits wird eine aktive Tbc-Erkrankung ausgeschlossen, andererseits finden sich nach abgelaufener Primär-Tbc Residuen im Röntgen (verkalkter Primärkomplex, verkalkte Lymphknoten oder narbige Residuen pleural und intrapulmonal). 5. Präventivtherapie wann? Empfehlungen zum Tbc-Screening und zur Durchführung einer Präventivtherapie bei geplanter Biologikatherapie gibt es derzeit nur für TNF-α-Blocker [25, 26], nicht jedoch für andere Biologika. Als Grundlage für die Empfehlung von Tbc- Screening und -Präventivtherapie bei anderen Biologika stehen die entsprechenden Fachinformationen in der aktuellen Fassung zur Verfügung. Wenn sich aufgrund von Anamnese, Status, Röntgen (oder CT), Tbc-Tests sowie Sputum und Kultur die Diagnose einer aktiven Tbc ergibt, so sind TNF-α-Blocker zunächst kontraindiziert, und es muss eine Tbc-Therapie nach dem üblichen Schema begonnen werden. Über die Frage, wann nach Beginn einer Tbc-Behandlung eine Therapie mit TNF-α- Blockern begonnen werden kann, herrscht in der Literatur keine Einigkeit. Auch bei hoher Dringlichkeit einer Therapie mit TNF-Blockern muss bei bestehender aktiver Tbc die Intensivphase der Tbc-Therapie (mindestens Dreierkombination über mindestens zwei Monate) abgewartet werden. Wenn anamnestisch eine Tbc diagnostiziert und lege artis ausbehandelt wurde und dies auch adäquat dokumentiert ist, ist eine Therapie mit TNF-α-Blockern ohne Präventivtherapie möglich. Regelmäßige klinische Kontrollen sind erforderlich. Bei Beschwerden sind weiterführende radiologische Untersuchungen (Thorax-Röntgen bzw. Thorax-CT), bei pulmonalen Auffälligkeiten Sputumuntersuchungen bzw. Bronchiallavage angeraten (ZN, PCR und Tbc-Kultur). Hat eine pulmonale oder extrapulmonale Tbc bestanden, ohne dass eine adäquate Therapie durchgeführt wurde, so sollten eine Thorax-CT sowie eine ZN-Sputumuntersuchung und eine Kultur (alternativ ev. ZN und Kultur aus Bronchiallavage) Supplementum, März 2011 Seite 9

10 Tab. 2: Dosierungen von INH und RIF (Erwachsene) Substanz Dosierung Maximale Tagesdosis INH 5mg/kg; >50kg: 300mg 300mg RIF 10mg/kg; bei >50kg: 600mg; bei <50kg: 450mg 600mg Quellen: [27, 28] durchgeführt werden. Ergibt sich eine aktive Tbc, so ist das Vorgehen wie oben (aktive Therapie, TNF-α-Blocker frühestens nach zwei Monaten). Wird in einem solchen Fall eine aktive Tbc ausgeschlossen, so ist eine Präventivtherapie indiziert. Besteht hingegen ein normales Thorax-Röntgen und liegt anamnestisch kein Hinweis auf Tbc vor, so hängt das weitere Vorgehen vom Ergebnis des IGRA (bzw. MMT) ab. Ist der IGRA positiv, so sollte eine Präventivtherapie gegeben werden. Ist der IGRA inkonklusiv und ein anschließend durchgeführter MMT positiv, ist ebenfalls eine Präventivtherapie indiziert. Die Präventivtherapie sollte als Monotherapie gegeben werden verwendet wird zumeist Isoniazid (INH; 1x tägl. 300mg über 9 Monate [20, 25]; s. Tab. 2). Es empfiehlt sich, auch bei Präventivtherapie die Therapie mit einem TNF-α-Blocker nicht sofort, sondern erst nach Ablauf von zumindest vier Wochen medikamentöser Tbc-Präventivtherapie zu beginnen. Dies hat vor allem pragmatische Gründe, z.b. die bessere Zuordenbarkeit einer möglichen Hepatotoxizität oder anderer Nebenwirkungen. Wenn bei einem Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Polyneuropathie besteht (Diabetes mellitus, Alkoholabusus, makrozytäre Anämie, spezifische medikamentöse Therapie), sollte er zusätzlich zu INH täglich 50mg Pyridoxin (ev. auch im Rahmen eines Vitamin-B-Kombinationspräparats) erhalten. Eine mögliche Alternative zu INH ist Rifampicin (RIF; 1x tägl. 600mg über 4 Monate; s. Tab. 2). Tab. 3: Nebenwirkungen von Tuberkulostatika Nebenwirkung Exanthem GI-Beschwerden Hepatotoxizität Periphere Neuropathie INH = Isoniazid; RIF = Rifampicin Quellen: [27, 28] Substanz INH > RIF RIF INH > RIF INH Der Patient muss selbstverständlich über die möglichen Nebenwirkungen der Präventivtherapie aufgeklärt werden. Kontrollen der Leberwerte sollten vor Beginn der Präventivtherapie und anfangs in ein- bis zweiwöchigen Abständen, dann alle vier bis acht Wochen bei Beschwerden allerdings sofort durchgeführt werden, um eine Hepatopathie rechtzeitig zu erkennen. Falls eine medikamentöse Präventivtherapie abgebrochen werden muss, nachdem bereits eine Biologikatherapie begonnen wurde, sind engmaschige Kontrollen zu empfehlen. 6. Toxizität der Präventivtherapie Das Nebenwirkungsspektrum von Tuberkulostatika umfasst unter anderem Hepatotoxizität, gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Exantheme, Neuropathien und Neuritiden (Opticusneuropathie), Arthralgien und Flush-Syndrome (Tab. 3). Wie sich aus der Tabelle 3 ergibt, ist die Therapie-limitierende Nebenwirkung der beiden für die medikamentöse Präventivtherapie infrage kommenden Substanzen vor allem die Hepatotoxizität. Bei Kombination von INH mit einem anderen, ebenfalls hepatotoxischen Medikament, wie z.b. RIF, erhöht sich die Gefahr einer Leberschädigung. Bei stark erhöhten Leberwerten sollte eine alternative Präventivtherapie in Erwägung gezogen werden. Als Cutoff gilt bei asymptomatischen Patienten ein Überschreiten des Fünffachen des oberen ALT-Grenzwerts ( Upper Limit of Norm ULN) bei Patienten mit Ikterus bzw. Hepatitissymptomen des dreifachen ULN [29, 30]. In einer kanadischen Studie wurde die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen unter INH mit 4% (2% Hepatitis, je 1% Exanthem und gastrointestinal) angegeben [31]. Risikofaktoren für Hepatotoxizität sind die genetisch bedingte Abbaugeschwindigkeit für INH, Hypoalbuminämie, höheres Lebensalter, vermehrter Alkoholkonsum, weibliches Geschlecht, schlechter Ernährungszustand sowie chronische Virusinfektionen (HBV, HCV, HIV) [27, 32-36]. Seite 10 Supplementum, März 2011

11 Literatur 1. Indra A: AGES - Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose. 2. Small PM und Fujiwara PI: Management of tuberculosis in the United States. N Engl J Med 2001;345(3): Keane J et al.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345(15): Horiuchi T et al.: Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-tnf agents. Rheumatology (Oxford) 2010;49(7): Thaler K et al.: Efficacy and safety of anakinra for the treatment of rheumatoid arthritis: an update of the Oregon Drug Effectiveness Review Project. Biologics 2009;3: Summers KM und Kockler DR: Rituximab Treatment of Refractory Rheumatoid Arthritis. Ann Pharmacother 2005;39(12): Schiff M: Abatacept treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2010;e-pub 28.9.;doi: /rheumatology/keq Smolen JS und Maini RN: Interleukin-6: a new therapeutic target. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 2:S5 9. Salvana EM und Salata RA: Infectious complications associated with monoclonal antibodies and related small molecules. Clin Microbiol Rev 2009;22(2): Dixon WG et al.: Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010;69(3): Tubach F et al.: Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60(7): Graninger W et al.: Konsensus-Statement: B-Zell-depletierende Therapie der rheumatoiden Arthritis. Universum Innere Medizin 2007;Sonderdruck(08): Simon T et al.: Infections requiring hospitalization in the abatacept clinical development program: an epidemiological assessment. Arthritis Res Ther 2010;12(2):R Van Vollenhoven RF et al.: Experience with Mycobacterium Tuberculosis Infection reported in the Tocilizumab Worldwide RA Safety Database. EULAR, Kopenhagen Abstract #SAT0081 (Ann Rheum Dis 2009;68[Suppl3]:567). 15. Settas LD et al.: Reactivation of pulmonary tuberculosis in a patient with rheumatoid arthritis during treatment with IL-1 receptor antagonists (anakinra). J Clin Rheumatol 2007;13(4): Gomez-Reino JJ et al.: Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007;57(5): Meier T und Enders M: Testalternativen zum Tuberkulin-Hauttest. J Lab Med 2010;34(4): Diel R et al.: Interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent M. tuberculosis infection: A systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2010; 19. Lalvani A und Millington KA: Screening for tuberculosis infection prior to initiation of anti-tnf therapy. Autoimmun Rev 2008;8(2): Solovic I et al.: The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;36(5): Diel R et al.: Evidence-based comparison of commercial interferon-gamma release assays for detecting active TB: a metaanalysis. Chest 2010;137(4): Papay P et al.: Predictors of indeterminate IFN-gamma release assay in screening for latent TB in inflammatory bowel diseases. Eur J Clin Invest 2011;accepted Papay P et al.: Factors impacting the results of interferon-gamma release assay and tuberculin skin test in routine screening for latent tuberculosis in patients with inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2011;17(1): Sester M et al.: Interferon-{gamma} release assays for the diagnosis of active tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2010; 25. Diel R et al.: [Recommendations for tuberculosis screening before initiation of TNF-alpha-inhibitor treatment in rheumatic diseases]. Pneumologie 2009;63(6): British Thoracic Society Standards of Care Committee: BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-tnf-alpha treatment. Thorax 2005;60(10): Austria Codex Fachinformation: INH Agepha 100mg Tabletten, Datenstand Adresse: Zuletzt aufgerufen Austria Codex Fachinformation: Rifoldin - Dragees 450mg, Datenstand Adresse: Zuletzt aufgerufen Graninger W et al.: Hepatotoxizität von Antibiotika. Österreichische Ärztezeitung 2008;Suppl.(Juli):Online abrufbar unter at/publikationen.htm 30. Leitner JM et al.: Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical. Infection 2010;38(1): Yee D et al.: Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(11): Shakya R et al.: Incidence of hepatotoxicity due to antitubercular medicines and assessment of risk factors. Ann Pharmacother 2004;38(6): Hussain Z et al.: Antituberculosis drug-induced hepatitis: risk factors, prevention and management. Indian J Exp Biol 2003;41(11): Pande JN et al.: Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study. Thorax 1996;51(2): Smith J et al.: Hepatotoxicity in rifampin-isoniazid treated patients related to their rate of isoniazid inactivation. Chest 1972;61(6): Kunst H und Khan KS: Age-related risk of hepatotoxicity in the treatment of latent tuberculosis infection: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14(11): Winthrop K et al.: Nontuberculous Mycobacteria Infections and Anti-Tumor Necrosis Factor-alpha Therapy. Emerg Infect Dis 2009;15(10): IMPRESSUM: Medieninhaber (Verleger) und Herausgeber: Verlagshaus der Ärzte GmbH., Nibelungengasse 13, A-1010 Wien, office@aerzteverlagshaus.at; Chefredaktion: Dr. Agnes M. Mühlgassner; Verlagsleitung ÖÄZ, Anzeigenleitung: Ulrich P. Pachernegg, Tel.: 01/ ; In Kooperation mit: Medical Dialogue Kommunikations- und PublikationsgmbH. (Redaktionelle Umsetzung), Lederergasse 22/16, A-1080 Wien, Tel.: 01/ , Geschäftsführung: Karl Buresch, Redaktion dieser Ausgabe: Dr. Norbert Hasenöhrl; Für den Inhalt dieser Ausgabe verantwortlich: Prim. Priv.-Doz. Dr. Burkhard Leeb, Dr. Florian Thalhammer, Dr. Hans-Peter Brezinschek, Prim. Dr. Hans Bröll, Prim. Univ.-Doz. Dr. Ludwig Erlacher, Dr. Markus Gaugg, DDr. Manfred Herold, Mag. Dr. Alexander Indra, Prim. Dr. Meinhard Kneussl, Prim. Dr. Peter Knoflach, Dr. Robert Krause, Dr. Gottfried Novacek, Dr. Pavol Papay, Dr. Walter Reinisch, OA Dr. Rudolf Rumetshofer, Prim. Dr. Franz Trautinger, Dr. Günter Weiss, Prim. Univ.-Doz. Dr. Christoph Wenisch, Dr. Stefan Winkler; Layout & DTP: Konstantin Riemerschmid, Fotos: Ringhofer, Archiv, Pflügl (Foto Reinisch); Titelbild: Mauritius Images; Auflage: Stück; Nachdruck und Wiedergabe, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlagshauses der Ärzte GmbH. oder der Medical Dialogue GmbH. Mit freundlicher Unterstützung der Firmen Abbott, Merck Sharp & Dohme, Oxford Immunotec, Pfizer und Roche. Supplementum, März 2011 Seite 11

12 Tuberkulose & Biologika Zusammenfassung Das Wichtigste in Kürze In Österreich besteht generell eine niedrige Tbc- Inzidenz. Bei Behandlung mit TNF-α-Blockern besteht bei insgesamt günstigem Nutzen-Risiko-Profil aufgrund ihres Wirkmechanismus das Risiko für die Reaktivierung einer latenten Tbc. Das Tbc-Risiko für die meisten neueren Biologika ist unklar, weil Patienten mit latenter Tbc aus den entsprechenden Studien entweder ausgeschlossen oder prophylaktisch behandelt wurden. Bis zum Vorliegen neuer Daten ist das Screening auf Vorliegen einer (latenten) Tbc vor Beginn einer Biologikatherapie notwendig. Der Goldstandard für die Tbc-Diagnostik sind heute IGRAs ( Interferon Gamma Release Assays ). Der Hauttest nach Mendel-Mantoux hat heute v.a. noch bei Kindern Bedeutung, weiters bei Patienten, bei denen der IGRA kein konklusives Ergebnis liefert. Getestet werden sollte dann, wenn eine Biologikatherapie bevorsteht bzw. wahrscheinlich ist. Ein früherer Test ist nicht zielführend, da der Patient in der Zwischenzeit mit Tbc-Erregern Kontakt gehabt haben kann. Das Testergebnis ist nur Teil einer Gesamtbeurteilung, in der auch anamnestische und klinische Faktoren und das Thoraxröntgen eine wesentliche Rolle spielen. Besteht eine aktive Tbc, so muss diese mit einer Kombinationstherapie nach üblichem Schema behandelt werden. Eine Therapie mit Biologika (insbesondere mit TNF-α-Blockern) sollte frühestens zwei Monate nach Therapiebeginn erwogen werden. Bei Anzeichen für un- oder nicht ausbehandelte Tbc ohne Zeichen für Aktivität (unabhängig vom IGRA) oder positivem IGRA ist eine Tbc-Präventivtherapie indiziert. Dazu wird zumeist Isoniazid (INH) verwendet; ev. kann alternativ Rifampicin (RIF) verabreicht werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen von INH und RIF sind Hepatotoxizität, Exanthem, periphere Neuropathie und gastrointestinale Beschwerden. Mit freundlicher Unterstützung von