Nadja Gugeler Ulrich Klotz Einführung in die Pharmakokinetik

Transkript

1 Nadja Gugeler Ulrich Klotz Einführung in die Pharmakokinetik

2

3 Pharmakokinetische Grundkenntnisse, Prinzipien und ihre klinische Bedeutung, Terminologie und Tabellen pharmakokinetischer Daten von Nadja Gugeler und Ulrich Klotz 2., neubearbeitete Auflage 2000 GOVI-VERLAG

4 Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Die Deutschen Bibliothek CIP-Einheitsaufnahme Gugeler, Nadja: Einführung in die Pharmakokinetik : pharmakokinetische Grundkenntnisse, Prinzipien und ihre klinische Bedeutung, Terminologie und Tabellen pharmakokinetischer Daten / Nadja Gugeler ; Ulrich Klotz. 2., neubearb. Aufl.. Frankfurt am Main : Govi-Verl., Aufl. u.d.t: Klotz, Ulrich: Einführung in die Pharmakokinetik ISBN , neubearbeitete Auflage 2000 ISBN Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie. Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages produziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden. Umschlag: G. Österreicher, Wiesbaden Druck u. Verarbeitung: Lengericher Handelsdruckerei Jürgen Bossemeyer GmbH + Co KG, Lengerich/Westf. Printed in Germany

5 5 Vorwort zur zweiten Auflage Im zurückliegenden Jahrhundert wurde das stabile Gedankengerüst der Pharmakokinetik (PK) auf- und ausgebaut. Es wurde dabei deutlich, dass die zeit- und stoffabhängigen Konzentrationsverläufe der Arzneistoffe und ihrer Metaboliten in bestimmten Körperflüssigkeiten bzw. Geweben determinierend für pharmakodynamische Effekte (PD) sind und dass die Schwankungsbreite dieser Arzneimittelwirkungen überwiegend auf der interindividuellen Variabilität bei den verschiedenen pharmakokinetischen Prozessen beruht. Seit dem Erscheinen der ersten deutschen Auflage 1988 (bzw. einer englischen Übersetzung 1990) hat es gedankliche und praktische Fortschritte gegeben, insbesondere bei der Verbindung von PK mit PD, beim Metabolismus und Transport von Arzneistoffen. In zunehmendem Maße wurden die wichtigsten klinischen Faktoren herausgearbeitet, welche die Absorption, Verteilung und Elimination von Arzneimitteln beeinflussen und die gegebenenfalls bei einer individuellen Dosierung berücksichtigt werden sollten. Die zweite, gründlich überarbeitete Auflage will nun zu Beginn des neuen Jahrtausends diesem Erkenntnisgewinn Rechnung tragen und aktuelle Grundkenntnisse, Prinzipien und klinische Bedeutung der Pharmakokinetik dem pharmazeutisch oder medizinisch orientierten Leser näherbringen. Die beiden Autoren hoffen, dass das als Einführung gedachte Buch sowohl für Studierende als auch Lehrende auf dem Gebiet der»life Sciences«weiterhin eine Orientierungshilfe geben kann. Stuttgart, im Sommer 2000 Nadja Gugeler, Ulrich Klotz Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie

6 5 Vorwort zur zweiten Auflage Im zurückliegenden Jahrhundert wurde das stabile Gedankengerüst der Pharmakokinetik (PK) auf- und ausgebaut. Es wurde dabei deutlich, dass die zeit- und stoffabhängigen Konzentrationsverläufe der Arzneistoffe und ihrer Metaboliten in bestimmten Körperflüssigkeiten bzw. Geweben determinierend für pharmakodynamische Effekte (PD) sind und dass die Schwankungsbreite dieser Arzneimittelwirkungen überwiegend auf der interindividuellen Variabilität bei den verschiedenen pharmakokinetischen Prozessen beruht. Seit dem Erscheinen der ersten deutschen Auflage 1988 (bzw. einer englischen Übersetzung 1990) hat es gedankliche und praktische Fortschritte gegeben, insbesondere bei der Verbindung von PK mit PD, beim Metabolismus und Transport von Arzneistoffen. In zunehmendem Maße wurden die wichtigsten klinischen Faktoren herausgearbeitet, welche die Absorption, Verteilung und Elimination von Arzneimitteln beeinflussen und die gegebenenfalls bei einer individuellen Dosierung berücksichtigt werden sollten. Die zweite, gründlich überarbeitete Auflage will nun zu Beginn des neuen Jahrtausends diesem Erkenntnisgewinn Rechnung tragen und aktuelle Grundkenntnisse, Prinzipien und klinische Bedeutung der Pharmakokinetik dem pharmazeutisch oder medizinisch orientierten Leser näherbringen. Die beiden Autoren hoffen, dass das als Einführung gedachte Buch sowohl für Studierende als auch Lehrende auf dem Gebiet der»life Sciences«weiterhin eine Orientierungshilfe geben kann. Stuttgart, im Sommer 2000 Nadja Gugeler, Ulrich Klotz Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie

7 7 Inhaltsverzeichnis Teil I: Pharmakokinetische Grundkenntnisse 9 Historischer Rückblick 10 1 Einleitung und Begriffsbestimmung Mathematische Grundlagen Lineare Pharmakokinetik Nichtlineare Pharmakokinetik Pharmakokinetische Modelle 18 2 Absorption (Resorption) Absorptionsmechanismen und physikalisch-chemische Determinanten Physiologische Faktoren Pharmakokinetische Berechnungen 25 3 Verteilung (Distribution) Plasmaproteinbindung (Patho-)physiologischeVeränderungen der Plasmaproteinbindung Gewebebindung Verteilungsvolumen Determinanten des Verteilungsvolumens Transportvorgänge 39 4 Elimination Halbwertszeit und Clearance Renale Elimination (Exkretion) Hepatische Elimination (Metabolismus) Präsystemische Elimination und Bioverfügbarkeit Präsystemische Elimination Bioverfügbarkeit Bioäquivalenz Arzneimittelabbauende Enzymsysteme Stoffwechsel in der Darmmukosa Enterohepatischer Kreislauf Sonstige Eliminationsarten 72

8 8 INHALTSVERZEICHNIS 4.9 Kinetik von Metaboliten 73 5 Statistische Momente in der Pharmakokinetik 74 6 Allgemeine Zwischenbemerkungen 77 Teil II: Pharmakokinetische Prinzipien und ihre klinische Bedeutung 79 1 Einleitung 80 2 Mehrmalige Dosierung Infusion Wiederholte Gabe Kumulation 89 3 Arzneimittelinteraktionen Interaktionen bei der Absorption Interaktion bei der Verteilung Interaktionen bei der Elimination Interaktionen beim Transport von Arzneimitteln Konzentrations-Wirkungsbeziehungen Individuelle Pharmakokinetik Pharmakogenetik Populationskinetik Therapeutisches Plasmaspiegel-Monitoring (TDM) Individuelle Dosisfindung Effektkinetik PK/PD-Modelling Allgemeine Schlussfolgerungen 127 Teil III: Anhang Lösungen der Rechenbeispiele Empfohlene pharmakokinetische Symbole, Definitionen und Dimensionen 137 Ergänzende (spezifizierende) Symbole Pharmakokinetische Terminologie Tabellen mit pharmakokinetischen Daten 147

9 INHALTSVERZEICHNIS 9 Stichwortverzeichnis 179