Aussagekraft der Troponinschnellteste in der Praxis und praktischer Umgang mit erhöhten Troponinwerten.

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1 Aussagekraft der Troponinschnellteste in der Praxis und praktischer Umgang mit erhöhten Troponinwerten. Dr. Jürgen Habermann : Ärztliche Fortbildung, Ärztlicher Kreisverband Traunstein, ( Abbildungen im Anhang ) Die Einführung der Biomarker Troponin-I und Troponin-T hat die Diagnostik in der Kardiologie wesentlich verbessert. Das kardiale Troponin spielt eine zentrale Rolle für die Diagnosestellung und Risikoabschätzung. Troponine weisen eine höhere Sensitivität und Spezifität als die traditionellen Herzenzyme auf, wie zum Beispiel die Creatinkinase oder das Isoenzym CK-MB. Kardiale Troponine sind heute fester Bestandteil der Leitlinien. Seit Entwicklung des Troponin-T-Assay in 1987 wurden die Testsysteme kontinuierlich verbessert. Bei Einsatz der hochsensitiven Troponinnachweise kann ein Myokardinfarkt bei Patienten mit akutem Thoraxschmerz häufiger und früher nachgewiesen werden, was ein schnelles Ausschlussprotokoll ermöglicht. Fall 1: negativer Schnelltest bei akutem Koronarsyndrom (2) Fall 2: negativer Schnelltest bei akutem Koronarsyndrom (3) Fall 4 : positiver hs-troponintest ohne Myokardschädigung (4) Wenn wir diese Fälle betrachten, dann stellt sich die Frage : Was wird im Labor dort eigentlich gemessen? (5) Um diese Frage zu beantworten, müssen wir uns den Aufbau des Muskels genauer anschauen: Es gibt drei verschiedene Arten von Muskeln ( Skelettmuskel, Herzmuskel und glatter Muskel (6). Der Herzmuskel und die beiden Skelettmuskeln sind ähnlich aufgebaut und bestehen jeweils aus den Komponenten Aktin, Myosin, Tropomyosin und dem Troponinkomplex ( 7). Der Troponinkomplex wiederum besteht aus 3 Komponenten, nämlich Troponin I, Troponin T und Troponin C (8). Troponin C ist für die Bindung von Calcium, Troponin T für die Bindung von Tropomyosin und Troponin I für die Bindung von Actin verantwortlich sind (9). Gemeinsam mit Myosin und Actin bildet dieser Proteinkomplex den kontraktilen Teil der Muskulatur. Durch die von einem Nervenimpuls ausgelöste Freisetzung von Calcium-Ionen kommt es zur Kontraktion (10). Es gibt drei Troponinkomplexe, die aus insgesamt neun verschiedenen Untereinheiten aufgebaut sind: kardiales Troponin bestehend aus kardialem Troponin-T ( ctnt), kardiales Troponin-I ( ctni) und Troponin-C (TN-C) skelettales Troponin der weißen, schnellen Muskulatur bestehend aus ftnt, ftni, TN-C2 skelettales Troponin der roten, langsamen Muskulatur bestehend aus stnt, stni, TN-C (11). Bei den Bestandteilen der Troponinkomplexe sind das Troponin-T und das Troponin-I organspezifisch, während Troponin-C sowohl im Herzmuskel, als auch im Skelettmuskel vorkommt. Aus diesem Grunde ist Troponin-C für die kardiale Diagnostik nicht geeignet. Troponin I und Troponin T unterscheiden sich in vieler Hinsicht und werden von verschiedenen Genen kodiert. Die Vorteile von Troponin-T scheinen zu überwiegen, zumal die hoch-sensitiven Troponin-T-Test früher auf dem Markt waren. In Testsystemen wird Troponin-T nur von einem Hersteller vertrieben, Troponin-I von mehreren. Da keine internationale Standardisierung vorliegt unterscheiden sich im Gegensatz zu den Troponin-T- Spiegeln die Troponin-I-Werte von den verschiedenen Herstellern. Dies ist bei Verlaufsbeobachtungen unbedingt zu berücksichtigen (12). Die gewebsspezifische Expression der Troponine hängt von der Entwicklungsstufe ab. Im Skelettund im Herzmuskelgewebe von Föten wird sowohl kardiales als auch skelettales Troponin exprimiert Nach der Geburt verstärkt sich jedoch die Produktion von kardialen Isoformen im Herzmuskel und die skelettalen Isoformen im Skelettmuskel bis ab ungefähr dem neunten Monat kardiales Troponin

2 ausschließlich im Herzmuskelgewebe und skelettales Troponin nur noch im Skelettmuskel produziert wird (13,14). Die spiegelt sich auch in den Referenzwerten von Säuglingen und Kindern wieder (15). Ausnahmen stellen Patienten mit Muskeldystrophien und chronischer Niereninsuffizienz dar. So findet man konstant erhöhtes Troponin-T auch bei kardial gesunden Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen wie z.b. bei der Duchenne-Muskeldystrohie (16). Bei diesen Patienten sind die Troponin-I-Spiegel nicht erhöht, so daß hier eine Reexprimierung von Troponin-T aus dem geschädigten Muskel wahrscheinlich ist. Dialysepflichtige Patienten haben eine niereninsuffizienzassoziierte Myopathie, was ebenfalls zu einer erneuten Exprimierung des ctnt im Skelettmuskel führt. Auch bei diesen Patienten ist kardiales Troponin-I nicht erhöht. Dies ist neben einer verminderten Ausscheidung von Troponin-T vermutlich einer der Gründe sein, warum bei Dialysepatienten regelmäßig erhöhte Troponin-T-Werte gemessen werden (17). Diese Tatsache muß bei der Beurteilung von insbesondere leichtem Troponin-T-Erhöhung unbedingt berücksichtigt werden. Nicht immer läßt sich die Ursache einer isolierten Troponin-T-Erhöhung sicher nachweisen. Bei 2 Patienten konnte die Ursache nie ganz geklärt werden (18,19). Das Ausmaß und der zeitliche Ablauf der Freisetzung von Zellbestandteilen ist wesentlich davon abhängig, ob die Bestandteile im Zytosol gelöst oder an Zellstrukturen gebunden sind (20). Etwa 95 % der kardialen Troponine ist über Tropomyosin an die Actin-Filamente des Sarkomers der Kardiomyozyten gebunden, circa 3-8 % liegen aber im löslichen Zytoplasmapool vor (21). Die zytolsolischen Anteile sind für Troponin-T und Troponin-I unterschiedlich. Bei ischämischer Schädigung der Kardiomyozyten kommt es zuerst zu einer Freisetzung des Zytoplasmapools, gefolgt von einer durch die Zelllyse bedingten, eher kontinuierlichen Freisetzung der myofibrillär gebundenen Troponine. Leichte oder vorrübergehenden Ischämien oder Toxinentstehung, die einem Mikroinfarkt entsprechen z.b. bei Tachykardie, Sepsis oder akuter Herzinsuffizienz, können zur einer Membraninstabilität des Kardiomyozyten und damit zu einer Troponinfreisetzung aus dem Zytoplasmapool führen. Diese Zellschädigung kann von kurzer Dauer sein und muß nicht in eine komplette Zelllyse übergehen. Diese Troponinfreisetzung kann sich bereits nach zwei bis drei Tagen wieder normalisieren. Dies erklärt auch die geringen vorübergehenden Troponinfreisetzung z.b. nach Extremsport (22), eine Phänomen, das auch für andere kardiale Marker wie CK und Myoglobin bekannt ist. Diese Tatsache erklärt die häufig leichterhöhten Troponin-Werte bei kardial sonst gesunden Patienten. Die Halbwertszeit von Troponin beträgt im Blut ca. zwei Stunden. Der erhöhte protrahierte Troponin- Spiegel nach einem Infarkt entsteht aber durch die fortlaufende Freisetzung des strukturgebundenen Anteils, da die nekrotischen Zellen nur allmählich abgebaut werden. Die schnelle Freisetzung des zytosolischen Anteils gefolgt von der verzögerten Freisetzung des strukturgebundenen Anteils spiegelt sich auch in dem biphasischen Verlauf der Troponinspiegel nach Herzinfarkt wieder,im Gegensatz zur Freisetzung bei Extrembelastung (23). Die Schädigung der Herzmuselzelle, die zur Ausschüttung von Troponin führt, kann die unterschiedlichsten Ursachen haben und kann durch eine Ischämie, aber auch durch Apoptose oder einer Permeabilitätsänderung der Zellmembran ausgelöst wetden (24). Eine limitierte, kontinuierliche Freisetzung vermutlich aus dem zytosolischen Pool ohne folgenden Zelltod der Muskelzelle findet man u.a. bei Tachykardie, Sepsis oder Herzinsuffizienz (25). Differenzialdiagnostisch können hier deshalb folgende Laborparameter eingesetzt werden (26). Troponin-T zeigt auch eine gewisse Tagesperiodik mit einem Zenit um 8 Uhr vormittags (27). Nun zu den Meßverfahren von Troponin. Gemessen werden die beiden Proteine leider mit verschiedenen Dimensionen nämlich in ng/ml und ng/l (28). Die Meßverfahren kann man in 3 Gruppen einteilen : die Enzymimmulologischen Methoden, wie sie in größreren Laboratorien verwendet werden, die Schnellteste auf basis einer Geräteplattform und die visuell ablesbaren lateral-flow-teste (29). Einsatz ist der Nachweis oder der Ausschluß einen akuten Myokardinfarktes. Der diagnostische Schwellenwert für einen Myokardinfarkt ist von den kardiologischen Fachgesellschaften ESC und ACC 2007 definiert als das Vorliegen eines kardialen Troponinwertes

3 oberhalb der 99. Perzentile eines normalen Vergleichskollektives, d.h. 99 % de Gesunden liegen unterhalb dieses Grenzwertes (30). Es ist also die Konzentration von Troponin, bei der 99% egesunde und nur 1 % Kranke gefunden werden. Dies entspricht nicht dem in der Labormedizin üblichen Referenzbereich, wobei nur 95% der gesunden Normalpersonen erfasst werden (31). Es entspricht aber auch nicht der unteren Nachweisgrenze! Gleichzeitig wurde an diesem Perzentilenwert eine Impräzision von kleiner 10 % VK gefordert (32). Zum damaligen Zeitpunkt erfüllte keiner der vorhandenen Teste diese Voraussetzungen. Um diese Vorgaben erfüllen zu können, mußten die vorhandenen Teste deutlich verbessert werden, insbesondere mußte die analytische Sensitivitätalso die untere Nachweisgrenze der Teste verbessert werden. Erst die hoch-sensitiven Troponinteste konnten an der 99%-Perzentile eine ausreichende Präzision erreichen (33). Die Verbesserung der Troponin-Teste führte zu immer empfindlicheren Methoden, die dann als highsensitive Teste in die Diagnostik integriert wurden (34). Mit diesen Testen läßt sich ein Herzinfarkt bis zu 3 Stunden früher nachweisen im Vergleich zu den vorangegangenen Testversionen. Diese Anforderungen der Fachgesellschaften an die Troponin-Teste werden jedoch nur von wenigen Testsystemen erfüllt. Insbesondere die visuell ablesbaren Kartenteste (lateral-flow-teste ohne Geräteplattform) sind in ihrer Nachweisbarkeit meilenweit von den geforderten Troponinkonzentrationen entfernt (35). Eine erhöhte Troponin-T -Konzentration oberhalb von 14 pg/ml ist demnach per definitionem pathologisch, entspricht aber nicht automatisch einem akuten Herzinfarkt. Die erhöhte diagnostische Sensitivität von nahezu 100% geht aber auf Kosten der diagnostischen Spezifität. Folge dieser verminderten diagnostischen Spezifität dieser Teste ist daher, daß bei chronischen Grunderkrankungen wie z.b. Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz oder durch Einflussfaktoren mit chronischer Myokardschädigung wie z.b. toxische Medikamente konstant erhöhte Troponin- Konzentrationen oberhalb des 99. Perzentils auftreten können. Diese konstant pathologischen Troponin-Werte könnten bei Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom die Interpretation erschweren. Zur Erinnerung : Die diagnostische Sensitivität ist der prozentuale Anteil, der Kranken, die einen erhöhten Wert haben, die diagnostische Spezifität ist der prozentuale Anteil der Gesunden, die normale Werte haben (36). Obwohl Troponin ein myokardspezifischer Marker ist seine Spezifität als Test für einen Myokardinfarkt höchstens ca. 70%, das heißt es gibt viele falsch positive Ergebnisse, insbesondere bei Werten knapp oberhalb der 99. Perzentile (37,38). Man kann die Troponinwerte in Bezug auf einen akuten Myocardinfarkt grob in 5 Gruppen einteilen. Nimmt man z.b. die Nachweisgrenze der Schnellteste, so findet man zwar keine falsch positiven Testergebnisse, dafür werden aber viele Infarkte übersehen. Entscheidend ist, daß Troponin zwar organspezifisch, aber nicht krankheitsspezifisch ist (39,40). Die Tests lassen sich deshalb nur im anamnestischen und klinischen Zusammenhang interpretieren. Zur Festelllung der weiteren diagnostischen Vorgehens bei Verdacht auf akutes Coronarsyndrom - darunter fällt auch die Troponinbestimmung - sollte gemäß den Leitlinien eine Berechnung der Vortestwahrscheinlichkeit erfolgen (41). Aus diesem Grunde beurteilen wir in unserem Labor Troponin-T-Werte zwischen 14 und 50 ng/l mit dem folgenden Text: Der angegebene Referenzbereich entspricht der 99. Perzentile eines gesunden Referenzkollektives. Bei Verwendung dieses Cut-Offs müssen alle Kriterien zur Definition eines akuten Myokardininfarktes (nach ESC, ACC) einbezogen werden: pathologische Troponin T-Konzentration bei Anstieg oder Abfall innerhalb von Stunden sowie mindestens eines der folgenden Kriterien: Symptome einer Ischämie, EKG-Veränderungen als Hinweis auf eine neue Ischämie (neue ST-Streckensenkungen, neu aufgetretener Linksschenkelblock), Entwicklung von pathologischen Q-Zacken im EKG, Nachweis eines neuen Infarktareals durch Bildgebungsverfahren oder eine neu entstandene regionale Wandbewegungsstörung.

4 Häufige Ursachen von erhöhtem Troponin ohne akutes Koronarsyndrom sind: schwere akute und chronische Herzinsuffizienz, Myokarditis, hypertensive Krise, Tachy- oder Bradyarrhythmien, Lungenembolie, Niereneninsuffizienz und Apoplex ( C.W: Hamm : Kommentar zu den Leitlinien der ESC, Kardiologie 2009 ) (42) All diese geforderten Verbesserungen haben die Troponin-Schnellteste nicht (43)! Es gibt viele sog. Troponin-Schnellteste auf dem Markt (44). Es handelt sich meist um visuell ablesbare lateral-flow-teste, bei denen die vom Hersteller angegeben Nachweisgrenzen teils bis zu 100-fach höher liegen als von den Fachgesellschaften als cut-off-wert für kardiale Troponine gefordert und somit auch stark erhöhte Troponinspiegel aus Gründen der Sensitivität nicht erfasst werden können ( 45,46). Noch katastrophaler ist die Tatsache, daß diese Teste auch zur Diagnostik zu Hause im Internet angeboten werden ( 47). In einer Studie wurde kürzlich belegt, daß diese Schnellteste für eine Diagnostik eines akuten Koronarsyndroms vollkommen ungeeignet sind (48). Bei parallelen Messungen mit der hs-troponin- Methode werden auch bei hohen Troponinwerte negative Ergebnisse ermittelt (49). Teilweise wird auch die vom Hersteller angegebene Nachweisgrenze nicht erreicht. Die Ursache kann unter Umständen auch daran liegen, daß die Nachweisgrenzen bei Bestimmung im Serum oder Plasma ermittelt wurden, während in der Praxis häufige diese Teste mit Vollblut durchgeführt werden. Bessere Ergebnisse in der Point-oft-Care-Diagnostik können mit Geräteplattformen wie z.b. das cobas h232 mit einem Meßbereich von ng/l Troponin-T erzielt werden (50). Diese Teste zeigen im mittleren Meßbereich eine gute Korrelation mit den hs-troponintesten ( 51). Bei der Befundbeurteilung sind aber auch Störgrößen zu beachten (52), die die Diagnostik erschweren. Ich möchte hier die Störgröße Biotin besonders erwähnen, da die Einnahme von hochdosierten Biotin vor allen die Troponin-T-Bestimmung wesentlich beeinflussen kann(53). Dies ist von Bedeutung, zumal z.z. Studien laufen, wo hochdosierten Biotin, das den fachen des normalen Tagesbedarf entspricht, zur Behandlung von MS erprobt wird (54). Weitere kardiale Marker sind in der Erproben, deren Bedeutung man abwarten muß (55). Empfehlungen zum Einsatz von Troponinschnellteste (56 ): Troponinschnellteste sind weder für den Ausschluß, noch zum Nachweis eines AMI in der Praxis geeignet. 1. Wichtigste Entscheidungshilfe zur Durchführung einer Troponinbestimmung bei Verdacht auf AMI ist die Bewertung der Vortestwahrscheinlichkeit. 2. Wenn Schnellteste in der Praxis durchgeführt werden sollen, dann sollten POCT-Teste auf Geräteplattformen verwendet werden. Hierbei ist die Bestimmung aus Serum der im Vollblut eindeutig vorzuziehen! 3. Wenn eine Troponinbestimmung im Labor durchgeführt werden soll a. ist diese als Notfallanalyse zu deklarieren ( z.b. Versand mit roter Tüte). b. sollte die genaue Fragestellung auf dem Ü-Schein vermerkt sein. c. sollte die Kontaktmöglichkeit ( z.b. Mobiltelefon) mitgeteilt werden. Schlußfolgerungen (57): Troponin-Schnell-Teste: Troponin-Karten-Schnelltest sind zum Ausschluß eines AMI nicht geeignet. ( Sie sind auch nicht geeignet das Gewissen des Arztes zu beruhigen ) Die analytische Sensitivität dieser Teste ist vollkommen unzureichend. Es ist in Frage gestellt, ob visuell ablesbare Troponin-Kartenteste im Point-of-Care-Bereich überhaupt sinnvoll sind.

5 Troponin high sensitiv-teste: Negative Troponin hs-teste schließen einen Herzinfarkt nahezu aus. Erhöhte Werte von hs Troponin sind kein Beweis für ein akutes Koronarsyndrom. positive Troponin hs-teste müssen stets in Zusammenhang mit der Klinik beurteilt werden. Ziele / Wünsche : Zur Befundbeurteilung erhöhter hs-troponinwerte werden vom Labor unbedingt die Indikation zur Anforderung der Troponinbestimmung benötigt.

6 Troponin Troponin Aussagekraft der Troponinschnellteste in der Praxis und praktischer Umgang mit erhöhten Troponinwerten Traunstein

7 Troponin Fallbeschreibung : Casus 1 Patient: M.M. männlich 55 Jahre Hyperlipidämie : seit 10 Tagen Leistungsabfall bei Radfahren thorakale Beklemmung RR 180/90, HF 72 regelmäßig CK 1514 U/L MB 58 U/L Troponin-Schnelltest: negativ (NWG: ng/l) Troponin-T hs im Labor: 0,533 ng/ml = 533 n/l : weiterhin nicht leistungsfähig, kein thorakaler Schmerz RR 135/80 CK 200 U/L Troponin-T hs im Labor: 0,250 ng/ml = 250 n/l : Herzkatheter: koronare 3-Gefäßerkrankung subakutem RCA-Verschluß : Implantation von 3 beschichteten Stents (DES) 2

8 Troponin Fallbeschreibung : Casus 2 Patient: M.J. männlich 49 Jahre Raucher : beim Toilettengang Schwindel / thorakaler Druck Leistungsabfall Troponin-Schnelltest: negativ (NWG: 500 ng/l) Troponin-T hs im Labor: 0,280 ng/ml = 280 n/l : Herzkatheter: komplexe schwere 3 Gefäßerkrankung Verschluß der RCA, RIVA Abgangsstenose : notfallmäßige Bypass-Operation bei Nicht-ST-Hebungsinfarkt 3

9 Troponin Fallbeschreibung : Casus 3 Patient: W.K. männlich 58 Jahre : thorakaler Druck für 2 Minuten, dann beschwerdefrei Troponin-T hs im Labor: 0,025 ng/ml = 25 n/l Troponin-T hs im Krankenhaus: 0,0238 ng/ml = 23,8 n/l : Herzkatheter: geringe Coronarsklerose ohne Nachweis signifikanter Coronarstenosen oder Verlaufsanomalien bei normaler systolischer LV-Funktion. 4

10 Troponin Fallbeschreibungen : Was wird eigentlich im Labor gemessen? 5

11 Muskel Formen der Muskulatur 6

12 Muskel Die 4 Proteine der Herz- und Skelettmuskulatur: Troponin (Troponin-Komplex) < fehlt bei der glatten Muskulatur > Actin Myosin-Filament Tropomyosin < fehlt bei der glatten Muskulatur > 7

13 Troponin-Komplex Der Troponin-Komplex besteht aus 3 Untereinheiten Troponin-I, TnI Troponin-T, TnT Troponin-C, TnC 8

14 Troponin-Komplex Bestandteile des Troponin-Komplexes: 1. Troponin T (TN-T): molekulare Masse: 39,7 kd Funktion: Tropomyosinbindung Gen TNNT2 2. Troponin I (TN-I) molekulare Masse: 23,9 kd Funktion: Actomyosin-ATPase-Inhibierung Gen TNNI3 3. Troponin C (TN-C) molekulare Masse: kd Funktion: Calciumbindung Gen TNNC1 9

15 Troponin-Komplex entspannter Muskel kontrahierter Muskel Kontraktion des Herz- und Skelettmuskels 10

16 Troponin Die Troponin-Komplexe bestehen aus insgesamt 8 verschiedenen Untereinheiten : cardialer Troponin-Komplex ctn-t ctn-i Tn-C ( nicht organspezifisch ) skelettaler Troponin-Komplex der weißen Muskulatur (fast-twitch-fasern) ftn-t ftn-i Tn-C2 ( nicht organspezifisch ) skelettaler Troponin-Komplex der roten Muskulatur (slow-twitch-fasern) stn-t stn-i Tn-C ( nicht organspezifisch ) 11

17 Troponin-T / Troponin-I Unterschiede von cardialemtroponin-t und Troponin-I ctroponin-t ctroponin-i zytosolischer Pool 7 % 3,5 % Molekularmasse 39,7 kda 23,9 kda Standardisierung ja nein Testergebnisse vergleichbar nicht sicher vergleichbar biolog. Halbwertszeit 2-4 Stunden 2-4 Stunden Stabilität im Serum bei 4 o C 7 Tage 3 Tage Maximum nach AMI 14 Stunden 18 Stunden Niereninsuffizienz erhöht nicht erhöht Meßeinheit ng/l = 1000 ng/ml 12

18 Troponinentwicklung nach: Page A.W. et al.:troponin Isoform Expression in Humans; A Comparison Among Normal and Failing Adult Heart, Fetal Heart, and Adult and Fetal Skeletal Muscle, Circulation Resarch 69, (1991) embryonale Expression der Troponine im Herzmuskel 13

19 Troponinentwicklung nach: Page A.W. et al.:troponin Isoform Expression in Humans; A Comparison Among Normal and Failing Adult Heart, Fetal Heart, and Adult and Fetal Skeletal Muscle, Circulation Resarch 69, (1991) embryonale Expression der Troponine im Skelettmuskel 14

20 Troponinentwicklung Referenzwerte für cardiales Troponin ( nicht hs-troponin ) Neugeborene < 0,097 ng/ml = < 97 ng/l 1 Kinder 0-7 Tage < 0,350 ng/ml = < 350 ng/l 2 Kinder 8-30 Tage < 0,200 ng/ml = < 200 ng/l 2 Kinder 2-4 Monate < 0,100 ng/ml = < 100 ng/l 2 Kinder 5-12 Monate < 0,030 ng/ml = < 30 ng/l 2 Erwachsene < 0,030 ng/ml = < 30 ng/l Aus: Heil W., Wuppertal, Ehrhardt V.:Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Stand: Oktober 2007 (1) Baum H, Hinze A, Bartels P, Neumeier D.: Reference values for cardiac troponin T and I in healthy neonates. Clin Biochem 2004; 37: (2) Lyon ME, Ball CL, Slotsve GA, Krause R.: Pediatric reference ranges for troponin T. Clin Biochem 2004; 37: 470 (abstract) 15

21 Troponin cardiales Troponin-I nicht erhöht! aus: Rittoo D.,et al.: Elevation of Cardiac Troponin T, But Not Cardiac Troponin I, in Patients With Neuromuscular Diseases, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 63, No. 22, 2014 Kinetik von Troponin-T im Serum bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen 16

22 Troponin Ursachen von erhöhten Troponin-T-Werten bei meist normalen Troponin-I-Werten bei Niereninsuffizienz: Literatur: Einflußgrößen ( in-vivo ) Niereninsuffizienzassoziierte Myopathie ( Re-Exprimierung von ctnt im Skelettmuskel ) Verminderter Abbau von Troponin-T in der Niere (1) Schwarzmeier JD et al. :Positive troponin T without cardiac involvement in inclusion body myositis. Hum Pathol. 2006;37(10): (2) Ricchiuti V. et al.: RNA Expression of cardiac troponin T isoforms in diseased human skeletal muscle. Clin Chem. 2000;46(3):437. (3) Bodor GS et al. Cardiac troponin-i is not expressed in fetal and healthy or diseased adult human skeletal muscle tissue. Clin Chem. 1995;41. 17

23 Troponin Einflußgrößen ( in-vivo ) Fall 1: Patient: M.M. männlich 38 Jahre, beschwerdefrei : CK 130 U/L, Creatinin 1,0 mg/dl ctroponin-t hs 0,100 ng/ml ctroponin-i nicht nachweisbar Herzkatheter unauffällig Fall 2: Patient: W.C. männlich 44 Jahre, beschwerdefrei : CK 476 U/L, wiederholt erhöht, CK-MB 21 U/L Creatinin 0,9 mg/dl ctroponin-t hs 0,111 ng/ml ctroponin-i hs < 0,01 ng/ml Ursache: Bildung von Troponin-T im geschädigten Skelettmuskel? Troponin-Autoantikörper? 18

24 Troponin Einflußgrößen ( in-vivo ) Fall 1: Patient: M.M. männlich 38 Jahre, beschwerdefrei : CK 130 U/L, Creatinin 1,0 mg/dl ctroponin-t hs 0,100 ng/ml ctroponin-i nicht nachweisbar Herzkatheter unauffällig Fall 2: Patient: W.C. männlich 44 Jahre, beschwerdefrei : CK 476 U/L, wiederholt erhöht, CK-MB 21 U/L Creatinin 0,9 mg/dl ctroponin-t hs 0,111 ng/ml ctroponin-i hs < 0,01 ng/ml Ursache: Bildung von Troponin-T im geschädigten Skelettmuskel? Troponin-Autoantikörper? 19

25 Freisetzung kardiale Marker Lokalisation von kardialen Markern in der Herzmuskelzelle 20

26 Troponinfreisetzung nach : Wu A.H. et al., European HeartJournal19 (Suppl. N), (1998). Freisetzung von Troponin 21

27 Troponinfreisetzung aus: FarbodSedaghat-Hamedaniet al.: CardiacBiomarker ChangesAfter EnduranceSports, J Am CollCardiolApr 14, 2016 biphasische Freisetzung von Troponin 22

28 Troponinfreisetzung STEMI = ST-Hebungs-Myokardinfarkt NSTEMI = Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt PE = Lungenembolie CHF = chron.herzerkrankung allmählicher Abbau nekrotischer Zellen Freisetzung von zytosolischem Troponin HWZ ctn: 2-4 Stunden aus: Farbod Sedaghat-Hamedani et al.: Cardiac Biomarker Changes After Endurance Sports, J Am Coll Cardiol Apr 14, 2016 biphasische Freisetzung von Troponin 23

29 Troponinfreisetzung aus:wettersten N., Maise A.: Role of Cardiac Troponin Levels in Acute Heart Failure, Cardiac Failure Review - Volume 1 Issue 2, 2015 Pathophysiologische Prozesse als Ursache von erhöhtem Troponin 24

30 Troponin Einflußgrößen ( in-vivo ) Limitierte Freisetzung von Troponin schwere akute Herzinsuffizienz chronische Herzinsuffizienz Myokarditis hypertensive Krise Tachyarrhythmien Bradyarrhythmien Lungenembolie Niereneninsuffizienz Apoplex Sepsis Ursache: kontinuierliche Freisetzung von zytosolischem Troponin Quelle: C.W: Hamm : Kommentar zu den Leitlinien der ESC, Kardiologie

31 Troponin Differenzialdiagnostik bei erhöhtem Troponin D-Dimere (Lungenembolie) BNP / NT-proBNP (Dyspnoe, Herzinsuffizienz) Hämoglobin (Anämie) Leukozytose, CRP (Entzündung) Creatinin, GFR ( Nierenfunktion ) 26

32 Troponin Tagesperiodik Aus: Lieke J.J. et al.: Circulating Cardiac Troponin T Exhibits a Diurnal Rhythm, Journal of the American College of Cardiology, Volume 63, Issue 17, May 2014 Tagesperiodik von Troponin-T 27

33 Troponinmessung Meßeinheiten der Troponine 1 pg/ml = 1 ng/l = 0,001 ng/ml = 0,001 µg/l Cut-off des high-sensitiven Troponin-T <14 pg/ml = <14 ng/l = <0,014 ng/ml = <0,014 µg/l 28

34 Troponin Meßverfahren zur Troponinbestimmung Enzymimmunoassays lateral-flow-schnellteste z.b. ECLIA-Teste Geräteplattform visuell ablesbar (POCT-Teste) Diagnostisches Ziel : Nachweis oder Ausschluß eines akuten Herzinfarktes 29

35 akuter Myokardinfarkt 7 Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: Definition des akuten Myokardinfarktes (AMI) 30

36 Troponin 99 % Percentile 31

37 akuter Myokardinfarkt Definition des akuten Myokardinfarktes (AMI) Forderung an die Troponinbestimmung: Nachweisbarkeit eines erhöhten Troponins über der > 99% Perzentile einer gesunden Referenzpopulation bei einem Variationskoeffizienten von höchstens 10%.!!! Schnellteste erfüllen diese Forderungen nicht!!! 32

38 Troponin aus: Tan JWC, et al. :Asia-Pacific consensus statement on the optimal use of high-sensitivity troponin assays in acute coronary syndromes diagnosis: focus on hs- Heart Asia 2017;9: Vergleich von Troponin-T und hstroponin-t 33

39 Troponin / Troponin hs Verbesserung der Troponinteste von

40 Troponin / Troponin hs! Cutoff Schnellteste! Verbesserung der Troponinteste von

41 Troponin diagnostische Spezifität : wieviele Gesunde haben normale Werte diagnostische Sensitivität : wieviele Kranke haben pathologische Werte 36

42 Troponin AMI sicher ausgeschlossen AMI ausgeschlossen AMI nicht ausgeschlossen AMI wahrscheinlich AMI sicher co hs Troponin 37

43 Troponin AMI sicher ausgeschlossen AMI ausgeschlossen AMI nicht ausgeschlossen AMI wahrscheinlich AMI sicher co hs Troponin NWG Schnellteste 38

44 akuter Myokardinfarkt Merke: Troponin ist organspezifisch aber Troponin ist nicht kranheitsspezifisch 39

45 akuter Myokardinfarkt Merke: Jeder AMI hat ein erhöhtes Troponin aber nicht jedes erhöhte Troponin beweist einen AMI CAVE: Troponinteste lassen sich nur im anamnestischen und klinischen Zusammenhang interpretieren (Vortestwahrscheinlichkeit!) 40

46 akuter Myokardinfarkt Patientengruppen in weißen Kästen haben eine Vortestwahrscheinlichkeit <15% und können daher ohne zusätzliche Untersuchungen weiterbehandelt werden. Patientengruppen in blauen Kästen haben eine Vortestwahrscheinlichkeit zwischen 15 und 65%. Bei ihnen kommt ein Belastungs-EKG als initiale Untersuchungsmethode infrage. Patientengruppen in hellroten Kästen haben Vortestwahrscheinlichkeiten zwischen 66 und 85% und sollten daher eine nichtinvasive Bildgebung erhalten. Patientengruppen in dunkelroten Kästen haben eine Vortestwahrscheinlichkeit >85%. Diese Patienten benötigen dann nur noch eine Risikostratifikation aus : U. Sechtem et al.: Kommentar zu den 2013 Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management der stabilen koronaren Herzkrankheit (KHK), Kardiologe 2015, 9: Klinische Vortestwahrscheinlichkeiten (%) bei Patienten mit stabilen Brustschmerzsymptomen 41

47 Troponin Befundbeurteilung bei erhöhtem Troponin-T bis 0,05 ng/ml: Der angegebene Referenzbereich entspricht der 99. Perzentile eines gesunden Referenzkollektives. Bei Verwendung dieses Cut-Offs müssen alle Kriterien zur Definition eines akuten Myokardininfarktes (nach ESC, ACC) einbezogen werden: pathologische Troponin T-Konzentration bei Anstieg oder Abfall innerhalb von Stunden sowie mindestens eines der folgenden Kriterien: Symptome einer Ischämie, EKG-Veränderungen als Hinweis auf eine neue Ischämie (neue ST-Streckensenkungen, neu aufgetretener Linksschenkelblock), Entwicklung von pathologischen Q-Zacken im EKG, Nachweis eines neuen Infarktareals durch Bildgebungsverfahren oder eine neu entstandene regionale Wandbewegungsstörung. Häufige Ursachen von erhöhtem Troponin ohne akutes Koronarsyndrom sind: schwere akute und chronische Herzinsuffizienz, Myokarditis, hypertensive Krise, Tachyoder Bradyarrythmien, Lungenembolie, Niereneninsuffizienz und Apoplex ( C.W: Hamm : Kommentar zu den Leitlinien der ESC, Kardiologie 2009 ) 42

48 Troponin Analytische Sensitivität beschreibt die Nachweisstärke einer Methode. Beispiel: Analytische Sensitivität für Troponin-T ( 3. Gen.) = Nachweisgrenze für Troponin-T = 10 ng/ml Analytische Sensitivität für Troponin-T hs = Nachweisgrenze für Troponin-T = 4 ng/ml Zum Vergleich: Analytische Sensitivität für Troponin-Schnellteste = Nachweisgrenze für Troponin = ng/ml 43

49 Troponin- Schnellteste 44

50 Troponin- Schnellteste Troponin-Schnellteste mit visueller Ablesung Patz-Troponin-I-Test: gab Troponin-I: Nachweisgrenze 1,0 ng/ml = ng/l Nachweisgrenze 1,0 ng/ml = ng/l Cleartest Troponin I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l Devidia Cardio Troponin-I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l mölab Troponin I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l AlereTroponin-I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l Troponin I IDEAL Kasette Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l QDx Troponin I Nachweisgrenze 0.3 ng/ml = 300 ng/l TROP T Sensitive Roche Nachweisgrenze 0,1 ng/ml = 100 ng/l StatusFirst Troponin I Nachweisgrenze 0.05 ng/ml = 50 ng/l zum Vergleich high-sensitive Troponin-T 99% Perzentile 0,014 ng/ml = 4 ng/l 45

51 Troponin- Schnellteste Troponin-Schnellteste mit visueller Ablesung Patz-Troponin-I-Test: gab Troponin-I: Nachweisgrenze 1,0 ng/ml = ng/l Nachweisgrenze 1,0 ng/ml = ng/l Cleartest Troponin I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l Devidia Cardio Troponin-I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l mölab Troponin I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l AlereTroponin-I: Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l Troponin I IDEAL Kasette Nachweisgrenze 0,5 ng/ml = 500 ng/l QDx Troponin I Nachweisgrenze 0.3 ng/ml = 300 ng/l TROP T Sensitive Roche Nachweisgrenze 0,1 ng/ml = 100 ng/l StatusFirst Troponin I Nachweisgrenze 0.05 ng/ml = 50 ng/l Nachweisgrenze : Angaben im Vollblut oder im Serum / Plasma??? high-sensitive Troponin-T 99% Perzentile 0,014 ng/ml = 4 ng/l 46

52 Troponin- Schnellteste 47

53 Troponin- Schnellteste 48

54 Troponin- Schnellteste Zum Vergleich Cut-off Troponin-T hs < 0,014 ng/ml aus: Christoph Frohn: Erhebliche Diskrepanzen zwischen qualitativen Troponin-Schnelltesten ( Karten-Testen ) und klassischer Laboranalytik: ist der Einsatz solcher Schnellteste vertretbar?, J Lab Med 2017; 41(4): Nachtestung positiver Troponin-I-Proben im Schnelltest 49

55 Troponin POCT-Teste Troponin-Schnellteste mit Geräteablesung (POCT) AlereTroponin-I (Triage-Meter) Nachweisgrenze 0,05 ng/ml = 50 ng/l Troponin T Roche (cobas h232) Nachweisgrenze 0,05 ng/ml = 50 ng/l AlereTroponin-I (Triage-Meter) Nachweisgrenze 0,01 ng/ml = 10 ng/l zum Vergleich high-sensitive Troponin-T 99% Perzentile 0,014 ng/ml = 14 ng/l 50

56 Troponin POCT-Teste Korrelation von hs Troponin-T mit Point-of-Care Troponin-T Fa. Roche 51

57 Troponin Störgrößen ( in-vitro ) Mögliche Ursachen für erhöhte Troponin-Konzentrationen bei fehlendem Hinweis auf Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit: analytische Störgrößen ( Methodenabhängig ): Hämolyse Fibringerinnsel Mikropartikel heterophile Antikörper humane Anti-Maus-Antikörper Rheumafaktoren Hyperbilirubinämie Immunkomplexe Biotin ( bei Troponin-T ) Autoantikörper gegen Troponin Quelle: G. Lum et al.: False positive cardiac troponin results in patient without acute myocardial infarction. Labmedicine 2006;37;

58 Störgröße Biotin Störung von Testen mit Sandwitch-Prinzip => falsch niedrig 53

59 Störgröße Biotin Einfluß der Biotin-Einnahme auf Laborteste 54

60 kardiale Marker Neue kardiale Marker GPBB = Glykogenphosphorylase BB cfabp = Cardiac Fatty Acid-Binding Protein CT-proAVP = Copeptin, proavp 55

61 Troponin Empfehlungen zum Einsatz von Troponinschnellteste 1. Troponinschnellteste sind weder für den Ausschluß, noch zum Nachweis eines AMI in der Praxis geeignet. 2. Wichtigste Entscheidungshilfe zur Durchführung einer Troponinbestimmung bei Verdacht auf AMI ist die Bewertung der Vortestwahrscheinlichkeit. 3. Wenn Schnellteste in der Praxis durchgeführt werden sollen, dann sollten POCT- Teste auf Geräteplattformen verwendet werden. Hierbei ist die Bestimmung aus Serum der im Vollblut eindeutig vorzuziehen! 4. Wenn eine Troponinbestimmung im Labor durchgeführt werden soll a. ist diese als Notfallanalyse zu deklarieren ( z.b. Versand mit roter Tüte). b. sollte die genaue Fragestellung auf dem Ü-Schein vermerkt sein. c. sollte die Kontaktmöglichkeit ( z.b. Mobiltelefon) mitgeteilt werden. 56

62 Troponin Schlußfolgerungen Troponin-Schnell-Teste: Troponin-Karten-Schnelltest sind zum Ausschluß eines AMI nicht geeignet. ( Sie sind auch nicht geeignet das Gewissen des Arztes zu beruhigen ) Die analytische Sensitivität dieser Teste ist vollkommen unzureichend. Es ist in Frage gestellt, ob visuell ablesbare Troponin-Kartenteste. im Point-of-Care-Bereich überhaupt sinnvoll sind. Troponin high sensitiv-teste: Negative Troponin hs-teste schließen einen Herzinfarkt nahezu aus. Erhöhte Werte von hs Troponin sind kein Beweis für ein akutes Koronarsyndrom. positive Troponin hs-teste müssen stets in Zusammenhang mit der Klinik beurteilt werden. Ziele / Wünsche : Zur Befundbeurteilung erhöhter hs-troponinwerte werden vom Labor unbedingt die Indikation zur Anforderung der Troponinbestimmung benötigt. 57

63 Troponin Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! 58