Syndrom. Bare Lymphocyte Syndrome. Bakterien, Immundefekt. Viren. Bakterien. Infektionen der Atemwege. Wiskott-Aldrich- Syndrom

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1 Immunpathologische Grundbegriffe I. Immunschwächekrankheiten Immunschwächekrankheiten Quantitativer oder qualitativer Defekt einer oder mehrerer Komponenten des IS - vererbbare (primäre) - erworbene (sekundäre) Unterernährung: häufigste Ursache (erworben) Industrienationen: meist vererbbare Infektionen bei Kleinkindern Erworbene Immunschwächen: in späteren Jahren - unbekannt - bekannt: Medikamente, Strahlung, Masernvirus usw. menschliches Immunschwächevirus Klinische Geschichte: immer wiederkehrende oder nicht zu beherrschende Infektionen Art der Infektionen geschädigter Teil des Immunsystems: - pyogene Bakterien (Eitererreger): Antikörper Komplementsystem Phagozyten - Virusinfektionen: T-Zell-Immundefekt I. Vererbbare Immunschwächekrankheiten Immunschwächekrankheit T-Zell-Immundefekte DiGeorge- Syndrom Bare Lymphocyte Syndrome Charakteristische Veränderung Thymusaplasie MHC-I-Mangel (TAP- Mutationen) MHC-II-Mangel (fehlende Expression) Immundefekt Variierende Mengen von T-Zellen Keine CD8+ T-Zellen Keine CD4+ T-Zellen Erhöhte Anfälligkeit Allgemein Allgemein B-Zell-Immundefekte X-gekoppelte Agammaglobulinämie X-gekoppeltes Hyper-IgM- Syndrom Selektiver IgA- Mangel Variable Hypogammaglobulinämie Verlust der Btk- Tyrosinkinase Defekter CD40L Unbekannt Deletionen der C-Region-Gene Keine B-Zellen (gestörte B-Zell- Reifung) Kein Isotypwechsel und Gedächtnis Keine IgA-Synthese Gestörte IgG- oder IgA-Produktion Bakterien, Bakterien Infektionen der Atemwege Variabel Kombinierte (T- und B-Zell-) Immundefekte Schwerer kombinierter Immundefekt (Severe Combined Immune Deficiency; SCID) Wiskott-Aldrich- Syndrom Ataxia teleangiectasia X-gekoppelter SCID: Defekt der γ c -Kette des IL-2R Autosomaler SCID: ADA-Mangel PNP-Mangel X-gekoppelt; defektes WASP- Gen Defektes ATAM- Gen Keine T- und B-Zellen B-Zelle: Mangelhafte AK-Antwort auf Polysaccharide und gestörte Reaktionen auf T-Zell-Aktivierung Geringere Anzahl von T-Zellen, fehlergafte IgA-Produktion Allgemein Bakterien mit Kapseln Infektionen der Atemwege 1

2 NK-Zell-Defekte Defekt der NK- Zellen Fehlfunktion der Phagozyten Unbekannt Defekte der natürlichen Immunität Chronische Granulomatose defekte NADPH-Oxidase MPO-Mangel Chediak-Higashi-Syndrom gestörte Vesikelfusion Gestörte Leukozytenadhäsion Viele verschiedene Störungen der Zytokinproduktion oder Zytokinwirkung Verlust der NK-Funktion Verlust bestimmter Komplementkomponenten Verlust der Phagozytenfunktion Herpesviren Defekte im Komplementsystem Bakterien, Pilze Bakterien, besonders Neisseria spp. Vor Antibiotikatherapien: Tod im Säuglingsalter oder in früher Kindheit Sogar mit entsprechender Antibiotikatherapie: kurzes Leben Gezielte Therapie: Ersatz der fehlerhaften Komponente - Knochenmarktransplantation (allogene KMT): funktionsfähige Immunzellen aus gesunden HSC-Zellen des Spenders - Gentherapie: Entnahmne eigener HSCs Reparatur: Einschleusen funktionsfähiger Kopien des defekten Gens Rückgabe durch eine Transfusion (autologe KMT ) II. Sekundäre = erworbene Immunschwächekrankheiten 1. Menschliches Immunschwächevirus-Infektion (Human Immunodeficiency Virus; HIV) und erworbenes Immunschwächesyndrom (Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS) Geschichte Erste Berichte: USA, 1981 opportunistische Pneumonitis (Pneumocystis carinii) in homosexuellen Männern Opportunistische Pathogene: Infektion nur bei schlechtem Immunstatus Verdacht: unbekanntes Pathogen Abschwächung des Immunstatus Anfälligkeit für opportunistische Infektionen Übertragung: durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten 1983: Isolierung und Identifizierung des Erregers: menschliches Immunschwächevirus (human immunodeficiency virus; HIV) Epidemiologie HIV: Erreger AIDS: verursachte Krankheit HIV-Infektion: AIDS nach einer Inkubationsperiode Zwei verwandte Typen (Stamme) von HIV: - HIV-1: Weltweit die meisten Infektionen; virulenter - HIV-2: Westafrika Ähnlich: - klinischer Infektionsverlauf - krankmachende Eigenschaften - EM-Aussicht Unterschiede: - Molekulargewicht der Proteine - Anordnung der Gene Ausbreitung auf den Menschen: von Primatenspezies (simian immunodeficiency viruses; SIVs) HIV-1: Verwandtschaft mit Schimpansen-SIV HIV-2: Verwandtschaft mit Mangebe-SIV 2

3 Daten: 2001 Seit Beginn der Pandemie: >20 Millionen AIDS-Todesfälle ~45 Millionen lebende Infizierten Subsahara-Region: ~8% der jungen Erwachsenen infiziert Zimbabwe, Botswana, Republik Südafrika: >20-25% der 20- bis 30-Jährigen infiziert Epinfo Deutschland HAART: Highly Active Anti-Retroviral Therapy Epinfo Ungarn 2006: 1147 Infizierten (total); 33 Kranken (total) 81 neue Infizierten 22 neue AIDS-Kranken 2005: ~ Infizierten (total) ~8.000 Kranken (total) ~2.400 Neuinfektionen/Jahr Registrierte Daten tatsächliche Daten!! Übertragung Durch Körperflüssigkeiten Zellen: CD4+ Zellen Frei: - CD4+ T-Zellen - Blut -DCs -Samenflüssigkeit -Makr -Vaginalsekreten - Liquor -Brustmilch Potentielle Eintrittspforten: - frische, noch blutende Wunden in Haut und Schleimhäuten - nicht ausreichend verhornte, leicht verletzliche Stellen der Haut (Eichel, Innenseite der Vorhaut) Übertragungswege: - Geschlechtsverkehr - kontaminierte Nadeln (i.v. Drogen) - infiziertes Blut oder Blutprodukte Industrieländer: ø - perinatale Übertragung: von infizierter Mutter auf Baby Primäre HIV-Infektion (nach Ansteckung): - keine Symptome (50%) - grippeartige Erkrankung (akute HIV-Infektion) (50%) akute Virämie zirkulierende CD4+ T-Zellen Aktivierung der CD8+ T-Zellen Abtöten infizierter Zellen Serokonversion: AK-Produktion Klinische Latenz = asymptomatische Phase (Inkubationsphase): Permanente Virusreplikation Gleichgewicht CD4+ T-Zellen Symptomatische Phase (CD4+ T-Zellzahl: < 500/µl): erste opportunistische Infektionen AIDS-Krankheit (CD4+ T-Zellzahl: < 200/µl): opportunistische Infektionen maligne Tumoren 3

4 Verlauf der Infektion Struktur und Vermehrungszyklus von HIV Tropismus: Fähigkeit der, in bestimmte Zelltypen einzudringen env-gp-komplexe in der Virushülle - externer Anteil: gp120 Rezeptor: CD4 -TM-Protein: gp41 Corezeptoren: 7TM-Chemokinrezeptoren (CCR5, CXCR4) Makr-tropische und Ly-tropische HIV-Varianten: unterschiedliche Chemokinrezeptoren als Corezeptoren PBL: periphere Blutlymphozyten Rezeptor: CD4 Corezeptor: 7TM- Chemokinrezeptoren Ligand: gp120 Konformationsänderung in gp41 Verschmelzung des Virus mit der Wirtzellmembran RNA-Virus mit LP-Hülle (envelope) Retrovirus: dsrna RNA-Genom von HIV Reverse Transkriptase (RT): ds komplementäre DNA (cdna) Integrase: Einbau der cdna ins Wirtzellgenom Integrierte cdna- Kopie: Provirus Reverse Transkription Entscheidender Schritt im Reproduktionszyklus der Retroviren Aktivierte CD4+ T-Zellen: produktive Infektion TF Stimulierung der Transkription von Provirus Virusreplikation Aktivierung der Immunzellen: AG-Kontakt (Infektionen) Freisetzung neuer Infizierung anderer Zellen Ruhende Immunzellen: latente Infektion inaktives Provirus; Virusreservoirs freigesetzte Virione virale Proteine Genom-RNA Aktivierung integriertes integriertes Provirus Provirus virale mrna 4

5 Freisetzung der Viruspartikel aus der Wirtzelle: in Vesikeln Vesikelmembran = Virushülle (Wirtszellproteinen) Knospung (Budding) eines neuen HIV- Partikels an der Zelloberfläche H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin Infizierte T- Helferzelle Ablesen des HIV-Genoms: in drei Leserastern Lennart Nilsson, Karolinska Inst., Stockholm Boehringer Ingelheim International GmbH 3 Hauptgene (gag, pol, env) 6 akzessorische Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev, nef) Virion: extrazelluläres Viruspartikel -äuβere LP-Hülle - inneres Nucleocapsid (Viruskapsid) -RNA-Genom - virale Proteine: - Reverse Transkriptase -Protease -Integrase HIV und das Immunsystem Virusreplikation: permanent ( Virione/Tag/Zelle) Immunreaktionen: partielle Entfernung der Abhängig von der Kapazität der Immunabwehr: Gleichgewicht Virusreplikation unter Kontrolle, aber nicht beseitigt! AK: - Neutralisierung: günstig - Opsonisierung: ungünstig Infizierung der Makr und DCs CTL: - vorteilhaft: Haupteffektorzellen gegen HIV - nachteilig: generalisierte Autoimmunreaktionen Anzahl der CD4+ T-Zellen - Zusammenbruch der erworbenen Immunabwehr - Störung der angeborenen Immunmechanismen (Makr, DCs) 5

6 R e l a t i v e K o n z. Wettbewerb, den der Wirt nie gewinnen kann Monate CD4+ T-Zellen CD8+ T-Zellen neutralisierende AK virale RNA Jahre primäre Infektion asymptomatische Phase AIDS Bakterien Pilze Parasiten AIDS-Krankheit Opportunistische Infektionen Maligne Tumoren Listeria monocytogenes Salmonella enteritidis Mycobacterium spp. Herpes simplex virus (HSV) Cytomegalovirus (CMV) Candida spp. Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Cryptosporidium parvum Toxoplasma gondii Pneumocystis carinii Diagnostik 1) Routinediagnostik: Nachweis der spezifischen anti-hiv-ak im Blut Serokonversion: erst 4-12 Wochen nach der Primärinfektion Blindphase (diagnostisches Fenster): Infektion nicht nachweisbar!! Test falsch negativ!! 2) Bei positivem AK-Test: direkter Nachweis der viralen cdna durch PCR-Reaktion (verification test) Vorbeugung und Therapie HIV-Infektion/AIDS-Krankheit: unheilbar Einzige Möglichkeit: Prophylaxe Medikamente: Hemmung der Virusreplikation Verlangsamung des Krankheitsverlaufs Wichtigste Angriffspunkte: -RT - virale Protease HAART: Hochaktive antiretrovirale Therapie (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) = cart (combined Anti-Retroviral Therapy) 3 verschiendene ARV Medikamente; lebenslang Medikamenten-Klassen 1. Entry Inhibitoren Attachment-Inhibitoren Ko-Rezeptor-Blocker (CCR5-Antagonisten, CXR4-Antagonisten) Fusions-Inhibitoren (FIs) 2. Reverse Transkriptase Inhibitoren (RTIs) Nukleosidanaloga (NRTIs) Nukleotidanaloga (NtRTIs) Nicht-Nukleosidanaloga (NNRTIs) 3. Integrase Inhibitoren (IIs) 4. Protease Inhibitoren (PIs) 6

7 World Health Organization (WHO) HIV/AIDS Programm der Vereinten Nationen (UNAIDS) HIV/AIDS Surveillance in Europe (EUROHIV) Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG) Robert Koch Institut (RKI) AIDS-Aufklärung Schweiz hiv.ch II. Erworbene Immunschwächen 2. Unterernährung 3. Physische und chemische Faktoren (Strahlung, Medikamente) 4. Virusinfektionen (z.b. Masern) 5. Vorübergehende Hypogammaglobulinämie bei Säuglingen Neugeborene: hoher IgG-Spiegel (von Mutter) Nach Geburt: mütterliches IgG wird abgebaut beginnt die eigene IgG-Synthese nicht vor dem sechsten Monat Tumoren und Immunstatus Tausende von Tu-Zellen/Tag keine Tu unmittelbar Immunologische Überwachung (immunologic surveillance) Umgehen oder Überwindung der Immunabwehr Tu-Bildung: - unkontrollierte Vermehrung - Metastasen (Absiedlungen) - Tod ohne Therapie Anti-Tu-Immunabwehr: -CTL:anomale, Tu-spezifische Proteine (TuAG) mit MHC-I -NK:kein selbst-mhc-i-signal über KIR Tu: zahlreiche Escapemechanismen Immuntherapie: gezielter Angriff von Tumorzellen Bewaffnung von spezifischen anti-tu-immunzellen Prüfungstermine Freitag, 18. Mai gr. UG 14:00-15:00 Achtung: Registrierung für den 18. Mai im ETR als 21. Mai!!! Montag, 21. Mai gr. UG. 9:00-10:00 Mittwoch, 30. Mai Derma 9:00-10:00 Dienstag, 5. Juni Derma 9:00-10:00 Donnerstag, 14. Juni Derma 9:00-10:00 Dienstag, 19. Juni Derma 9:00-10:00 Donnerstag, 28. Juni Derma 9:00-10:00 7