Dilemma der Immunsuppression

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1 Dilemma der Immunsuppression high Immunsuppression Infektionsrisiko Rejektions- Rezidivrisiko low Ausweg = Immunmonitoring

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3 Immunsuppression Immunosuppressive drugs - azathioprine, mycophenolate - inhibit purine biosynthesis / T cell proliferation - glucocorticoids - inhibit inflammatory cytokine synthesis - cyclosporin A, tacrolimus (FK506) - prevent production of IL-2 by activated T cells - Sirolimus (rapamycin) - blocks IL-2 receptor signal transduction Immunosuppressive antibodies - ATG, ALG - anti-cd3 (OKT3), anti-cd4, anti-il-2r u.a. - anti-tnf-alpha Problems : - drugs have side effects Aims : - safer drugs - suppress whole immunosystem - specific immunosuppression - must be given for life - tolerance induction

4 Monoclonal Antibodies: from mouse to human 0% 75% 90% OKT 3 100% Basiliximab anti-il-2r(novartis) Daclizumab (Roche) 90% C-binding FcγR-binding anti-tnf (Knoll) anti-cd3 mut

5 Effectiveness of cyclosporine in liver transplantation

6 PTLD (Post-Transplant-Lymphoproliferative Disease) Klinik: Multiple Lymphknotenschwellungen Histologie eines LK: polymorphe Hyperplasie ohne Monoklonalität mit immunzytolog. positivem EBV Befund viral load: EBV DNA PCR 10E5 Therapie: -Reduktion Immunsuppression (anti-ebv Immunantwort ) -Acyclovir für 3 Monate (antiviral) -Low-dose IFNalpha (antiviral, immunstimulierend) -Neu: anti-cd20 mab

7 Krebsinzidenz bei Langzeitimmunsuppression (Patienten nach allogener Nierentransplantation) Krebslokalisation Fallzahl Normale Inzidenz Ratio Haut (ohne Melanom) Endokrine Drüsen Mundhöhle, Pharynx Cervix, Vulva, Vagina NH-Lymphome Niere/ Ureter Harnblase Kolon/ Rektum Lunge Gehirn Prostata Melanom Mamma ,1 2,1 1,6 3,6 2,4 3,5 4,7 10,5 12,5 4,1 5,2 4,1 13,6 24,7 14,3 13,8 10,8 10,3 9,1 5,5 3,6 2,4 2,4 2,1 1,7 1,1 nach Birkeland, S.A. et al. Int. J. Cancer 60, (1995)

8 Immunmonitoring Risiko einer Infektion high Immunsuppression Infektionsdiagnostik low Risiko der Organabstoßung Immunfunktionsdiagnostik Organfunktionsdiagnostik

9 ? Neopterin Immunmonitoring welche Parameter? Aktivierte T-Zellen PCT? ex vivo IL-4/IFNγ T-Zellzahl RT-PCR cdna arrays ELISPOT HLA-DR+CD14+?? ex vivo TNFα IL-8?? Granzyme CRP?

10 Immune Responsiveness HLA-DR + CD 14 + monocytes

11 Regulation of HLA-DR on CD 14 + monocytes immunosuppression IL-10 TGF-ß LPS Stress mediators IFN-g GM-CSF

12 Predictive value of HLA-DR+ CD 14 + monocytes following high-dose immunosuppression Propability to develop systemic bacterial / fungal infections within 4 weeks follow-up HLA-DR > 45 % 4 % HLA-DR % 7 % HLA-DR < 30 % for 1-2 days 27 % HLA-DR < 30 % for > 5 days 65 %

13 Immunkompetenz-Monitoring durch HLA-DR-Monozyten-Analyse Halbwertzeit von Monozyten im Blut : ca 24 hrs Monozyten HLA-DR-Expression Gesunde Probanden: - > 70 % positive Monozyten ( > 30,000 HLADR-Moleküle/Zelle) - Milde Immunsuppression % positive Monozyten ( 10-20,000 HLADR-Moleküle/Zelle) Borderline-Gruppe % positive Monozyten ( 5-10,000 HLADR-Moleküle/Zelle) Immunparalyse - < 30 % positive Monozyten ( < 5,000 HLADR-Moleküle/Zelle)

14 Quantibrite HLA-DR+ 14+ monocytes : example for normal expression HLA-DR expression on CD14+ monoc.: 38,699 molecules / cell monocytes

15 Quantibrite HLA-DR + CD14 + monocytes: example for immunoparalysis HLA-DR expression on CD14+ monocytes: 4,939 molecules / cell monocytes

16 Labordiagnostik zum Monitoring von Patienten nach Organtransplantation - Organfunktion: klin. Chemie - Infektionsdiagnostik: CRP- quant.,bakteriologie, Serologie, qual. und quant. PCR (z.b. CMV) - Immunstatus : Großes Blutbild, zellulär Immunstatus: akt. T- Zellen?, B- Lymphozytose funktioneller Immunstatus: LTT- Immunfunktion DR+Monozyten) lösl. IL2- Rezeptor im Blut

17 Funktion des Immunsystems Abwehr und Überwindung von Infektionen Verhinderung von Autoimmunopathie Abwehr von Fremd Erhaltung von Selbst

18 Immunogenität von Zellen u. Mikroorganismen konventionelle Vorstellung: Immunsystem differenziert zwischen fremd und selbst heutige Vorstellung: Immunsystem differenziert zwischen gefährlich und nicht-gefährlich

19 Reception of Signals harmless out of interest dangerous Tolerance Ignorance Aggression -active -prevents overreaction -allows co-existence -passive -not interactive -instable -active -protective if regulated -self-destruction possible

20 Antigen recogniton as harmless no recognition recognition as dangerous Tolerance Ignorance Aggression -active -prevents autoimmunity -allows pregnancy -passive -not protective -instable -active -prevents invasive infection -tissue repair

21 Prinzip der Induktion einer Immunantwort Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten T-Lymphozyten

22 Prinzip der Induktion einer Immunantwort Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten inkomplette Aktivierung T-Lymphozyten

23 not dangerous = Toleranz Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten inkomplette Aktivierung Treg T-Lymphozyten

24 dangerous = Immunaktivierung Gewebe Fremdantigen + dangerous Signal Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten Infiltration Entzündung optimale Aktivierung T-Lymphozyten klonale Expansion Effektor-T-Ly

25 Dangerous Signale aktivieren APC ruhende APC T Lymphozyt Signal 1 MHC TCR Anergie / Treg dangerous Signal 1 MHC CD80... Cytokine Signal 2 TCR kostimul. Rez. Aktivierung aktivierte APC T Lymphozyt

26 What are dangerous signals? tissue injury Hypoxia... Cytokines TNF, IL-1... Microbial products LPS, LTA, CpG DNA... Toll-R PRR Cytokine R Ag-presenting cell

27 Kasuistik: J.A., männl., 62 J., Colitis ulcerosa Trotz 80 mg Prednisolon und 200 mg Azathioprin pro Tag therapieresistente schwere Kolitis (> 12 Stühle blutig-flüssig / Tag) Seit einer Woche Sehstörungen! 1. Frage : Wirkt die immunsuppressive Therapie? Immunstatus : Lymphozytopenie (500 T- Zellen) LTT- Immunfunktion: mittl. Funktionsindex < 4 auf CMV keine LTT-Reaktion

28 Kasuistik: J.A., männl., 62 J., Colitis ulcerosa Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kennziffer OI/II/III: 0 Eingang Ausgang Untersuchung/Material: Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU SI Tetatoxoid 3,2 Influenza 2,1 Candida 5,1 PPD 8,2 Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die antigenspezifische Reaktivität der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene). Da letztere nur bei intakter Immunfunktion zur Zellproliferation führen, kann an Hand des mittleren Funktionsindex auf die aktuelle Immunkompetenz geschlossen werden. Der Mittlere Funktionsindex sollte unter einer wirksamen Immunstimulation ansteigen. Varizella Zoster 4,0 CMV 1,0 Leerwert (Negativkontrolle,cpm) 1214 Normalwert < 3000 PWM (Positivkontrolle, cpm) Normalwert > Mittlerer Funktionsindex: 3,9 Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelpara-meter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion Befund: Die negative Kontrolle befindet sich im Normbereich. Die Reaktion auf Mitogen ist normal. Es werden 5 Infektionsantigene positiv erkannt. Damit besteht eine normale Breite der Immunreaktivität. Die Intensität der Reaktionen insgesamt (mittlerer Funktionsindex) befindet sich mäßig unterhalb des Normbereiches-ein Hinweis auf derzeit bestehende moderate funktionale Störungen der Helferzellen, jedoch bei einer entsprechenden Klinik eine Indikation für eine immunstimulative Behandlung.. Das Reaktionsprofil auf Infektionsantigene ist unauffällig. Deutlich verminderte zelluläre Immunfunktion Keine zelluläre Immunreaktion auf CMV-Antigen!!

29 Kasuistik: J.A., männl., 62 J., Colitis ulcerosa Histologie der Kolonbiopsie: Schwere Kolitis Nebenbefund: Eulenaugen PCR- CMV im Blutplasma positiv Anti CMV- IgG und IgM positiv Diagnose: CMV- Kolitis unter immunsuppressiver Therapie Therapie: Cymeven i.v. später oral, Immunsuppression abgesetzt Ergebnis: Nur noch 5 breiige Stühle / Tag, Befinden gut

30 CMV latency/low level activity in bone marrow progenitor cells TNF-α catecholamins some drugs active CMV infection adequate response CMV elimination intermediate response persistent CMV persist.inflamm. inadequate response CMV disease CMV spec. T cells: high frequency detectable (no CTL? ) not detectable

31 Zeichen einer Immundefizienz durch Immunsuppressiva - Reaktivierungen von Herpesvirusinfektionen (HSV1, 2, EBV, CMV) - Rezidivierende/ chronische Diarrhoe - Herpes zoster - Hartnäckige Pilzinfektionen - Reaktivierung von Infektionen mit Mykobakterien

32 Wie läßt sich die Immunkompetenz messen? Quantität? IgG/IgA/IgM; IgG-Subklassen Komplementsystem (CH50) Mannose-bindendes Lectin (MBL) Zellzahlen im Blut Diff.-BB: - Lymphozyten - Monozyten - Granulozyten Zellulärer Immunstatus CD4+ T-Zellen CD8+ T-Zellen. B-Zellen NK-Zellen aktivierte T-Zellen Qualität? Zellfunktion!!! Basisdiagnostik LTT-Immunfunktion (LTT-FU) Spezielle Diagnostik NK-Zellfunktionstest Phagozytosetest Zytokinstimulationsteste

33 Normaler zellulärer Immunstatus Durchflusszytometrische Bestimmung der Lymphozytensubpopulationen aus EDTA-Blut Normwerte Normwerte Leukozyten 7200 / µ l Lymphozyten 2304 / µ l % Monozyten 504 / µ l Granulozyten 4392 / µ l T-Zellen 1221 / µ l % CD4-Helfer 599 / µ l % CD8-Suppr. 507 / µ l % CD4/CD8-Ratio 1,2 1,0-2,8 B-Zellen 300 / µ l % 7-21 NK-Zellen 323 / µ l % Aktivierte T-Zellen CD3/HLADR 161 / µ l < % <11

34 Zellulärer Immunstatus unter Immunsuppression Durchflusszytometrische Bestimmung der Lymphozytensubpopulationen aus EDTA-Blut Normwerte Normwerte Leukozyten 4300 / µ l Lymphozyten 989 / µ l % Monozyten 258 / µ l Granulozyten 3053 / µ l T-Zellen 534 / µ l % CD4-Helfer 544 / µ l % CD8-Suppr. 178 / µ l % CD4/CD8-Ratio 3,1 1,0-2,8 B-Zellen 129 / µ l % 7-21 NK-Zellen 119 / µ l % Aktivierte T-Zellen CD3/HLADR 158 / µ l < % <11

35 CD4-Lymphozytopenie unter Immunsuppression Durchflusszytometrische Bestimmung der Lymphozytensubpopulationen aus EDTA-Blut Normwerte Normwerte Leukozyten 4230 / µ l Lymphozyten 1548 / µ l % Monozyten 258 / µ l Granulozyten 2424 / µ l T-Zellen 898 / µ l % CD4-Helfer 279 / µ l % CD8-Suppr. 619 / µ l % CD4/CD8-Ratio 0,5 1,0-2,8 B-Zellen 325 / µ l % 7-21 NK-Zellen 433 / µ l % Aktivierte T-Zellen CD3/HLADR 124 / µ l < % <11

36 Verminderung der CD4 + (Helfer-) T-Zellen und Risiko von opportunistischen Infektionen Normwert > 550/µl < 300/µl Tuberkulose, virusassoziierte Tumore < 200/µl Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Candidose der tiefen Schleimhäute < 100/µl Toxoplasmose, CMV-Krankheit, Infektionen mit atyp. Mykobakterien Kryptosporidieninfektionen

37 Virusbild Durchflusszytometrische Bestimmung der Lymphozytensubpopulationen aus EDTA-Blut Normwerte Normwerte Leukozyten 7200 / µ l Lymphozyten 1800 / µ l % Monozyten 216 / µ l Granulozyten 5184 / µ l T-Zellen 1332 / µ l % CD4-Helfer 414 / µ l % CD8-Suppr. 972 / µ l % CD4/CD8-Ratio 0,4 1,0-2,8 B-Zellen 252 / µ l % 7-21 NK-Zellen 270 / µ l % Aktivierte T-Zellen CD3/HLADR 396 / µ l < % <11

38 Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse Kennziffer OI/II/III: 3499 Eingang Ausgang Vorbefunde 0 Untersuchung/Material: ** Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU (Heparinblut) Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die Funktion der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind unspezifisch stimulierende Mitogene (PWM, SEB) als positive Kontrolle sowie Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene, siehe rechte Seite), gegen die im Regelfall eine Immunität besteht. Die funktionell intakte Immunität bei einem Patienten ist an einer deutlichen Reaktion der Patientenzellen auf diese Immunitätsantigene zu erkennen. d.h. SI s im Durchschnitt (= mittlerer Funktionsindex) > 10. SI PWM 17,6 Tetatoxoid 18,2 SEB 19,8 Influenza 13,0 Candida 9,9 PPD 11,9 Toxoplasma 8,6 SI Testantigene Tetatoxoid Influenza Candida Mycobact/PPD Toxoplasma Cytomegalie CMV 10,0 Leerwert (Negativkontrolle) 1320 Normalwert < 3000 cpm Ein Leerwert (= unstimulierte Negativkontrolle) > 4000 cpm deutet auf eine Voraktivierung der Immunzellen (Lymphozyten) zum Blutabnahmezeitpunkt und damit auf eine bestehende Aktivierung des zellulären Immunsystems hin. Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelparameter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Mittlerer Funktionsindex: 11,9 Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion Immunfunktion normal Befund: Im vergleich zum Vorbefund deutliche Verbesserung der zellulären Immunkompetenz. Dieser Befund spricht für eine effektive Therapiemassnahme, die fortgeführt werden sollte.

39 Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse Kennziffer OI/II/III: 3499 Eingang Ausgang Vorbefunde 0 Untersuchung/Material: ** Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU (Heparinblut) Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die Funktion der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind unspezifisch stimulierende Mitogene (PWM, SEB) als positive Kontrolle sowie Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene, siehe rechte Seite), gegen die im Regelfall eine Immunität besteht. Die funktionell intakte Immunität bei einem Patienten ist an einer deutlichen Reaktion der Patientenzellen auf diese Immunitätsantigene zu erkennen. d.h. SI s im Durchschnitt (= mittlerer Funktionsindex) > 10. SI PWM 15,2 Tetatoxoid 2,6 SEB 17,1 Influenza 4,7 Candida 5,3 PPD 3,7 SI Testantigene Tetatoxoid Influenza Candida Mycobact/PPD Toxoplasma Cytomegalie Toxoplasma 4,2 CMV 2,1 Leerwert (Negativkontrolle) 1528 Normalwert < 3000 cpm Ein Leerwert (= unstimulierte Negativkontrolle) > 4000 cpm deutet auf eine Voraktivierung der Immunzellen (Lymphozyten) zum Blutabnahmezeitpunkt und damit auf eine bestehende Aktivierung des zellulären Immunsystems hin. Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelparameter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Mittlerer Funktionsindex: 3,8 Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion Immunfunktion stark eingeschränkt Befund: Nachweis einer deutlich verminderten zellulären Immunfunktion, gekennzeichnet durch die Breite und Stärke der Recallantigenantworten. Aus der Sicht dieses Befundes besteht eine kurative Indikation für eine immunstimulierende Therapie, wenn auch klinisch rezidivierende Infekte, Wundheilungsstörungen o.ä.

40 30 Verteilung der Immunkompetenz bei Gesunden und Patienten mit HIV-Infektion % Patienten x HIV x Gesunde Gesunde (n=97) HIV-Patienten (n=190) < >14 Mittlerer Funktionsindex im LTT Nonresponder Hyporesponder Normoresponder

41 Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse Kennziffer OI/II/III: 0 Eingang Ausgang Untersuchung/Material: Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU SI Tetatoxoid 18,9 Influenza 15,8 Candida 17,1 PPD 18,9 Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die antigenspezifische Reaktivität der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene). Da letztere nur bei intakter Immunfunktion zur Zellproliferation führen, kann an Hand des mittleren Funktionsindex auf die aktuelle Immunkompetenz geschlossen werden. Der Mittlere Funktionsindex sollte unter einer wirksamen Immunstimulation ansteigen. Varizella Zoster 16,6 CMV 5,6 Leerwert (Negativkontrolle,cpm) 1111 Normalwert < 3000 PWM (Positivkontrolle, cpm) Normalwert > Mittlerer Funktionsindex: 15,5 Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelpara-meter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion

42 Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse Kennziffer OI/II/III: 0 Eingang Ausgang Untersuchung/Material: Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU SI Tetatoxoid 8,7 Influenza 9,8 Candida 10,8 PPD 12,2 Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die antigenspezifische Reaktivität der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene). Da letztere nur bei intakter Immunfunktion zur Zellproliferation führen, kann an Hand des mittleren Funktionsindex auf die aktuelle Immunkompetenz geschlossen werden. Der Mittlere Funktionsindex sollte unter einer wirksamen Immunstimulation ansteigen. Varizella Zoster 10,4 CMV 21,7 Leerwert (Negativkontrolle,cpm) 1453 Normalwert < 3000 PWM (Positivkontrolle, cpm) Normalwert > Mittlerer Funktionsindex: 12,3 Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelpara-meter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion

43 Vielen Dank für Ihre Überweisung. Wir haben folgenden Befund erhoben: Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Versicherung: Kasse Kennziffer OI/II/III: 0 Eingang Ausgang Untersuchung/Material: Lymphozytentransformationstest Immunfunktion - LTT-FU SI Tetatoxoid 3,6 Influenza 4,3 Candida 4,7 PPD 6,3 Erläuterung der Testmethodik: Der LTT-Test prüft die antigenspezifische Reaktivität der T-Helferlymphozyten. Dabei wird die Aktivierbarkeit (induzierte Proliferation) der Lymphozyten gemessen. Stimulantien sind Bestandteile von verbreiteten Infektionserregern oder Impfstoffen (Immunitätsantigene). Da letztere nur bei intakter Immunfunktion zur Zellproliferation führen, kann an Hand des mittleren Funktionsindex auf die aktuelle Immunkompetenz geschlossen werden. Der Mittlere Funktionsindex sollte unter einer wirksamen Immunstimulation ansteigen. Varizella Zoster 3,9 CMV 1,0 Leerwert (Negativkontrolle,cpm) 1211 Normalwert < 3000 PWM (Positivkontrolle, cpm) Normalwert > Mittlerer Funktionsindex: 4,0 Aus dem Mittelwert der 6 antigenstimulierten Indizes errechnet sich der mittlere Funktionsindex (siehe Feld darunter), der besser als die Einzelpara-meter zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Immunfunktion geeignet ist. Normalwerte: > 10 < 10 < 8 < 6 unauffällige Immunfunktion mäßig eingeschränkte Immunfunktion verminderte Immunfunktion deutliche verminderte Immunfunktion Befund:

44 Bewertung des LTT-Immunfunktion PWM-Antwort SI > 20,0 Positive Reaktion auf Recallantigen SI > 3,0 Negative Reaktion SI < 3,0 Normale Breite der Immunreaktivität 4 von 6 möglichen positiven Reaktionen auf Recallantigene Mittlerer Funktionsindex : Unterer Normbereich > Mittlerer Normbereich > Oberer Normbereich > 20 Moderat vermindert > 8 10 Deutlich vermindert > 5-8 Extrem vermindert < 5 Nonresponder < 3 Zielbereich bei Immunsuppression: > 6 10 mit normaler Breite der Immunreaktivität

45 Zytokinresponse-Test als einfacher funktioneller Test für Monozyten 100 µl heparinisiertes Vollblut 900 µl RPMI pg/ml LPS 4 hrs TNF-α-Response 1200TNF-α-Response innerhalb von 4 h in pg/ml unterimmunsuppressiva Gesunde Immunparalyse

46 Zusammenfassung Die immunsuppressive Therapie führt immer zu immunologischen Funktionsstörungen mit Beeinträchtigung der Infektabwehr, besonders gegenüber bestehenden latenten Infektionen. Dieses erfordert eine strenge Indikationsstellung für eine immunsuppressive Kombinationsbehandlung mit differenten Ansatzpunkten. Die Effektivitätsbeurteilung der Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen erfolgt meist klinisch und laborchemisch. Die Über- und unzureichende Immunsuppression kann durch ein Immunmonitoring vermieden werden. Dafür haben sich der zelluläre Immunstatus (u.a. mit Erfassung der DR + Monozyten), Funktionsteste wie der LTT und die ex vivo Zytokinstimulation sowie die Überwachung latenter Virusinfektionen (CMV) als geeignet erwiesen.

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