Chronische Hepatitis und Fettlebererkrankungen

Transkript

1 Chronische Hepatitis und Fettlebererkrankungen Johannes Wiegand Department für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie

2 Fettlebererkrankungen

3 Wie entsteht eine Fettleber? Alkohol = Alkoholische Lebererkrankung Stoffwechsel = Nichtalkoholische Lebererkrankung Normale Leber 80g/d 2l Bier (5%), 5dl Wein (11%) Fettleber % Risikofaktoren 10-35% 8-20% Alkoholische Hepatitis Zirrhose Übergewicht (Adipositas) Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) Fettstoffwechselstörung (Cholesterin) Hoher Blutdruck (Hypertonie) 40%

4 Alkoholkonsum unterscheidet alkoholische Begriffsdefinition von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung Alkoholkonsum in den letzten zwei Jahren vor einer diagnostischen Leberbiopsie Männer: 21 drinks pro Woche Frauen: 14 drinks pro Woche Chalasani, Hepatology 2012

5 Unsere Region: Hochrisikogebiet für Alkoholabusus DKFZ Alkoholatlas Deutschland 2017

6 Unsere Region: Hohe Adipositas Prävalenz bei Frauen

7 Prävalenz von Übergewicht in den USA (Jahr 2013/14) BMI > 30 kg/m 2 (Overall obesity) BMI > 40 kg/m 2 (Class III obesity) Gesamtbevölkerung 38% 7,7% Männer 35% 5,5% Frauen 40% 9,9% Lineare Zunahme für Übergewicht und Adipositas Klasse 3 bei Frauen in den Jahren Flegal, JAMA 2016

8 Übergewicht in Kindheit ist Risikofaktor für Übergewicht bei Erwachsenen Obese children and adolescents were around five times more likely to be obese in adulthood than those who were not obese. Around 55% of obese children go on to be obese in adolescence, around 80% of obese adolescents will still be obese in adulthood and around 70% will be obese over age 30. Therefore, action to reduce and prevent obesity in these adolescents is needed. However, 70% of obese adults were not obese in childhood or adolescence, so targeting obesity reduction solely at obese or overweight children needs to be considered carefully as this may not substantially reduce the overall burden of adult obesity Simmonds, Obesity Reviews 2016

9 Entstehung einer nicht-alkoholische Fettlebererkrankung - Two-Hit-Hypothesis Normale Leber Diabetes mellitus, Insulinresistenz, Adipositas, gesteigerte Fettsäurensynthese, verminderte Lipolyse, gesteigerte Lipogenese, Schädigung von Mitochondrien Fettleber Lipidperoxidation Zytokinaktivierung Fas Ligand Fibrose NASH Zirrhose

10 Insulinresistenz = zentraler Pathomechanismus Insulinresistenz Lipolyse in Adipozyten Hyperinsulinämie Freie Fettsäuren Gesteigerte Glykolyse Induktion von CYP 2E1 Induktion von CYP 4A Mitochondriale β-oxidation Verminderte Synthese von ApoB 100 Lipid-Peroxidation ROS Verminderte Synthese von VLDL Hepatozyt Akkumulation von Triglyceriden

11 Wie wird eine Fettleber diagnostiziert? (1) Anamnese Unterscheidung alkoholische nicht-alkoholische Fettleber (2) körperliche Untersuchung Adipositas, BMI, Lebergröße (3) Blutentnahme für Laborwerte Ausschluß anderer Lebererkrankungen (z.b. Virushepatitis, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose) Gen-Test zur Einschätzung der Prognose (PNPLA-3) (4) Ultraschall konventioneller Ultraschall Ultraschall mit Messung der Lebersteifigkeit und der Steatose (5) Leberpunktion (Leberbiopsie) Ausschluss anderer Lebererkrankungen Einschätzung der Prognose

12 Welche Details muss man noch beachten? (1) Fettleber ist nicht schmerzhaft Risikofaktor für unerkannte Leberzirrhose Risikofaktor für Leberzellkrebs (2) Fettleber = erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und für Diabetes (3) Fettleber und Medikamente Bei Fettleber können Medikamente schlecht vertragen werden (z.b. Schmerzmittel)

13 NASH: Häufigster Risikofaktor für hepatozelluläres Karzinom nach viralen Hepatitiden Keine Zirrhose erforderlich! 47% keine Zirrhose 5% keine Zirrhose 6% keine Zirrhose 5% keine Zirrhose Ertle, Int J Cancer 2011

14 Wie wird eine Fettleber behandelt? Alkoholische Lebererkrankung Kein Alkohol Nichtalkoholische Lebererkrankung Risikofaktoren behandeln (1) Kein Übergewicht (2) Körperliche Bewegung (3) Blutzucker einstellen (4) Fettstoffwechsel einstellen (5) Hohen Blutdruck einstellen (6) Bisher keine spezielle Fettleber-Tablette

15 NASH-Therapie der Wahl: Gewichtsreduktion Gewichtsabnahme > 10 % führt am besten zu Besserung der entzündlichen Aktivität, Regression der NASH und Regression der Fibrose Vilar-Gomez, Gastroenterology Aug;149(2):367-78

16 Metformin senkt HCC- und Sterblichkeitsrisiko bei Diabetikern mit Hepatitis C Zirrhose Erforderliche Sicherheitsüberlegungen: Alkoholkonsum Hepatische Enzephalopathie Nierenfunktion Nkontchou, JCEM 2011

17 Die NAFLD wird zur häufigsten Indikation für eine Lebertransplantation, eine HCV-Zirrhose wird zur Geschichte der Medizin Flemming, Hepatology Mar;65(3):

18 Chronische Hepatitis C

19 Klinische Symptome bei Virushepatitiden Leitsymptom: Ikterus Unspezifische Symptome: Leistungsknick/Abgeschlagenheit Oberbauchbeschwerden Inappetenz Grippeartige Symptome (z.b. Muskel-/Gliederschmerzen, febrile Temperaturen) Problem: Virushepatitiden verlaufen häufig unerkannt Hohe Dunkelziffer

20 Infektionsmodus bei Hepatitis B und C Parenteraler Übertragungsmodus Hepatitis C Hepatitis B Sexuell i.v.-drogen Medizinische Prozedur (OP, Krankenhausaufenthalt) Vitaminspritzen bei Weltmeistern Nadelstichverletzung (Mitarbeiter im Gesundheitssystem) + + -/+ +++ (ohne Impfung) Tätowierung/Piercing + ++ Vertikale Übertragung (Mutter Kind) + ++ (ohne Impfung)

21 Hepatitis C: Grundlagen Serologie - Anti-HCV-Antikörper - HCV-RNA (real-time PCR, Nachweisgrenze IE/ml; TMA-Assay, Nachweisgrenze 5 IE/ml) Keine Impfprophylaxe - HCV-Genotypen 1-6 mit verschiedenen Subtypen - in Deutschland v.a. HCV-Genotyp 1a (iv-drogen), 1b (Bluttransfusion) und 3a (iv-drogen) Sonografie Leberbiopsie - Histologisches Grading (Ausmaß der entzündlichen Aktivität) und Staging (Ausmaß der Fibrose) Elastografie-Verfahren - Fibroscan, ARFI-Ultraschall (Gegensatz zur Hepatitis B)

22 Drei verschiedene Substanzklassen zur Kombinationstherapie einer chronischen Hepatitis C -previr -asvir -buvir Simeprevir Paritaprevir Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir Ledipasvir Daclatasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Pibrentasvir Sofosbuvir (Nuc) Dasabuvir (non-nuc) NS5A- Inhibitor NS3- Protease-Inhibitor NS5B- Polymerase-Inhibitor

23 Alle Substanzen/Kombinationen zeichnen sich durch eine hohe antivirale Wirksamkeit, gute Verträglichkeit und einfache Dosierung aus. Heilungsraten: > 90%

24 Grundprinzipien Interferon-freier Therapien - Kombinationstherapie mit mindestens zwei direkt antiviralen Substanzen - Auswahl der Substanzen richtet sich nach dem HCV- Genotyp - Therapiedauer richtet sich nach Therapiestatus des Patienten und Vorhandensein/Abwesenheit einer Leberzirrhose - Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion werden wie Patienten mit einer HCV-Monoinfektion behandelt - Details: siehe DGVS-Leitlinie Februar 2015 und EASL 2017

25 Therapieoptionen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C NS5A-Inhibitor NUC (Sofosbuvir) Sofosbuvir/Ledipasvir Sofosbuvir/Daclatasvir Sofosbuvir/Velpatasvir Proteaseinhibitor NUC (Sofosbuvir) Sofosbuvir/Simeprevir NS5A-Inhibitor (Non)-NUC Paritaprevir/r /Ombitasvir/Dasabuvir ± RBV Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir NS5A-Inhibitor Proteaseinhibitor Grazoprevir/Elbasvir ± RBV Glecaprevir/Pibrentasvir Proteaseinhibitor 25

26 Zusammenfassung chronische Hepatitis C Aus einer unheilbaren Infektion ist innerhalb von 25 Jahren eine heilbare und sogar potentiell eradizierbare Erkrankung geworden-

27 Hepatitis B

28 Chronische Hepatitis B: Prävalenz 40-70% der Hepatitis B-Patienten in Deutschland sind Migranten! HBsAg Prävalenz 8% hoch 2%-7% mittel <2% niedrig

29 Hepatitis B: Prävention durch Impfung Standard-Impfung - Tag 0 - Woche 4 - Monat 6 Akzelerierte Impfung - Tag 0 - Tag 7 - Tag 21

30 Hepatitis B: Inzidenz nimmt ab der Pubertät zu RKI, Epidemiol Bull 07/2015

31 Hepatitis B: Impfrate seit STIKO-Empfehlung deutlich angestiegen RKI, Epidemiol Bull 07/2015

32 Hepatitis B Impfung schützt vor hepatozellulärem Karzinom Inzidenz des HCC [pro ] 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 HCC- Inzidenz in 6-14 jährigen Kindern in Taiwan Chang et al, NEJM 1997

33 Hepatitis B - Grundlagen

34 Hepatitis B: Grundlagen HBe-Ag Anti-HBc-Ak Anti-HBe-Ak Anti-HBs-Ak

35 REVEAL-Studie: Progression zur Leberzirrhose hängt von HBV-DNA ab 3582 Patienten, 84,5% HBeAg-negativ, Follow-up 11 Jahre Iloeje, Gastroenterology 2006

36 Empfohlene Hepatitis B-Medikamente 2018 Peg-Interferon alfa-2a als Fertigspritze 180µg 1x/Woche über 48 Wochen Entecavir 0,5 mg oder 1 mg bei Lamivudin-Resistenz als Tablette Tenofovir disoproxil fumarate 245 mg als Tablette Tenofovir alafenamide 25 mg als Tablette EASL Hepatitis B Leitlinien, J Hepatol

37 Unterschiedliche Therapiekonzepte (PEG)-IFN alfa versus HBV-Polymerase-Inhibitoren Interferone Therapiedauer 6-12 Monate HBe-Serokonversion >30% nach 1 Jahr (Genotyp A, hohe ALT) Keine Resistenz aufgrund von Mutationen Injektion, Nebenwirkungen, Kontraindikationen Antiviraler Effekt moderat Polymerase-Inhibitoren Langzeitbehandlung HBe-Serokonversion <30% nach 1 Jahr Resistenz aufgrund Mutationen im Polymerase-Gen möglich Kaum Nebenwirkungen, kaum Kontraindikationen Starke antivirale Effektivität

38 Langzeittherapie mit NUCs führt zu normaler Lebenserwartung - Sterblichkeit bei nicht-zirrhotischen Patienten niedriger als in der Allgemeinbevölkerung - Sterblichkeit bei zirrhotischen Patienten ähnlich wie in Allgemeinbevölkerung - HCC beeinflusst Sterblichkeit am stärksten Papatheodoridis, J Hepatol 2018

39 Chronische Hepatitis B: Therapieziele 1.) HBsAg-Verlust/-Serokonversion (HBeAg positive und HBeAg negative Patienten) 2.) HBeAg-Verlust/-Serokonversion (HBeAg positive Patienten) 3.) Negativierung der HBV-DNA (HBeAg positive Patienten ohne HBeAg-Serokonversion) (HBeAg negative Patienten)

40 Chronische Hepatitis B: Therapieziele 1.) HBsAg-Verlust/-Serokonversion (HBeAg positive und HBeAg negative Patienten) 2.) HBeAg-Verlust/-Serokonversion Kontrolle der Erkrankung (HBeAg positive Patienten) (Gegensatz zu chronischer Hepatitis C: Ausheilung) 3.) Negativierung der HBV-DNA (HBeAg positive Patienten ohne HBeAg-Serokonversion) (HBeAg negative Patienten)

41 Hepatitis D

42 Hepatitis D: Übersicht Verlauf - Inkomplettes Virus, Infektion nur bei Hepatitis B Erkrankung möglich - Fuminante Hepatitis: bei Koinfektion 2% bei Superinfektion 20% - Chronische Hepatitis: bei Koinfektion 5% bei Superinfektion 80% Diagnostik Anti-HDV, HDV-RNA Therapie - Keine Standardtherapie - HBV-Impfung als Prophylaxe

43 Es gibt weiterhin keine Standardtherapie bei einer chronischen Hepatitis D HIDIT-1 Studie: 1 Jahr Therapie mit PEG-Interferon alfa-2a plus Adefovir Elimination HDV-RNA: PEG-IFN-Monotherapie: 26% PEG-IFN-Kombitherapie: 31% ADV-Monotherapie: 0% Wedemeyer, New Engl J Med 2011 HIDIT-2 Studie: 2 Jahre Therapie mit PEG-Interferon alfa-2a plus Tenofovir Elimination HDV-RNA: PEG-IFN-Monotherapie: 23% PEG-IFN-Kombitherapie: 30% HBsAg Elimination: Einzelfälle ALT-Normalisierung: < 40% Wedemeyer, EASL 2014

44 Es kommt zu Rückfällen nach Interferon-induzierter Negativierung der HDV-RNA 4,5 Jahre Nachbeobachtung nach HIDIT 1-Studie 9/16 (56%) Patienten mit negativer HDV-RNA nach PEG-Interferon alfa-2a basierter Therapie werden wieder HDV-RNA positiv Die Definition einer Sustained Virological Response (SVR) sollte daher bei Hepatitis D Patienten nicht verwendet werden Heidrich, Hepatology 2014

45 Neue Behandlungsoptionen der Hepatitis D Wranke /Wedemeyer, Current Opinion Virology 2016

46 Kombination PEG-IFNa-2a plus Myrcludex: Negativierung der HDV-RNA und HBsAg-Reduktion HDV-RNA negativ Woche 48 70% 66% 60% 57% 50% 40% 30% 20% 10% 13% 14% 0% Peg Peg + MyrB 2 mg Peg + MyrB 5 mg MyrB HBsAg-Abfall > 1 log 47% 21% Wedemeyer, AASLD 2018, Abstract 16

47 Lonafarnib: Weiterentwicklung in Kombination mit Ritonavir und PEG-Interferon alfa-2a Nebenwirkungen: Gastrointestinale Nebenwirkungen bei steigenden LNF-Dosierungen Yurdaydin, Hepatology 2018

48 Hepatitis B: Zusammenfassung Prophylaxe Impfung Chronische Hepatitis B - Therapieindikation wird anhand der Höhe der Transamminasen, der Höhe der HBV-DNA Replikation und/oder einer Leberbiopsie gestellt - Therapieoptionen (pegyliertes) Interferon und Nukleos(t)idanaloga - Nukleos(t)idanaloga = Kontrolle der Erkrankung Chronische Hepatitis D - bisher keine etablierten Therapieoptionen - großes ungelöstes Problem in der Hepatologie