Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz - Therapieempfehlungen. Medizinische Klinik und Poliklinik I Direktor: Prof. Dr. S. Frantz

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1 Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz - Therapieempfehlungen Medizinische Klinik und Poliklinik I Direktor: Prof. Dr. S. Frantz

2 Disclosures Honoraria: Amgen, Astra, Bayer, Boehringer, Daiichi, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Vifor Advisory Board: Boehringer, Novartis, Pfizer, Sanofi, Vifor

3 Inzidenz pro 7 Jahre (%) Diabetiker sind kardiovaskuläre Hochrisikopatienten 70 Myokardinfarkt (tödl.& nicht-tödl.) Schlaganfall (tödl.& nicht-tödl.) Tod (kardiovaskulär) Nicht-Diabetiker Diabetiker Keine KHK KHK Keine KHK KHK Haffner, N Engl J Med 1998

4 Adjustierte Inzidenz pro 1000 Personenjahre (%) Komplikationen bei DM Typ Inzidenz der Komplikationen n=4585 Pro 1% HbA 1c -Senkung Relatives Risiko n=3642 RISIKOSENKUNG (p<0,0001) Jegl. Diabetesendpunkt Mikrovaskulärer Endpunkt Myokardinfarkt diabetesbedingter Tod % Myokardinfarkt mikrovaskuläre Komplikationen Mittlerer HbA 1c (%) Amputationen oder Tod durch periphere Gefäßkrankheit Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:

5 Cumulative incidence (%) Diabetes und Herzinsuffizienz Kardiovaskulärer Tod & HI Hospitalisierung 60 HFrEF: adjusted HR 1.60 (95% CI 1.4, 1.77) p< Non-diabetes Diabetes HFrEF 40 HFpEF: adjusted HR 2.0 (95% CI 1.70, 2.36) p< HFpEF HFrEF 20 HFpEF Follow-up (years) MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377 5

6 Überleben in Abhängigkeit vom HbA1c Currie, Lancet, 2010

7 Intensive (HbA1c <6) vs. Standard- (HbA1c <9) Blutzuckereinstellung ohne Überlebensvorteil DM2 Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

8 Blutzuckerkontrolle ist nicht entscheiden für Mortalität bei Herzinsuffizienz Anzahl der Ereignisse (Jahresrate, %) Intensiver Hospitalisierung/tödliche HI Weniger intensiv Δ HbA1c (%) HR (95 %-KI) ACCORD 152 (0,90) 124 (0,75) -1,01 1,18 (0,93; 1,49) ADVANCE 220 (0,83) 231 (0,88) -0,72 0,95 (0,79; 1,14) UKPDS 8 (0,06) 6 (0,11) -0,66 0,55 (0,19; 1,60) VADT 79 (1,80) 85 (1,94) -1,16 0,92 (0,68; 1,25) Gesamt ,88 1,00 (0,86; 1,16) (Q=3,59, p=0,31, I 2 =16,4 %) 0,5 1,0 2,0 Zugunsten intensiverer Kontrolle *Gegenüber einer weniger intensiven glykämischen Kontrolle HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HI, Herzinsuffizienz; HR, Hazard Ratio Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288 Zugunsten weniger intensiver Kontrolle

9 Hypoglykämien haben kardiovaskuläre und zerebrale Auswirkungen Zoungas S, NEJM 2010 (Advance)

10 Welche Antidiabetika machen beim kardiovaskulären Patienten Sinn?

11 Mechanismen Hyperglykämie Ferraninni et al, EHJ, 2015

12 Diabetesbehandlung und kardiale Endpunkte

13 Orale Antidiabetika Biguanide Metformin Glucophage Glitazone Pioglitazon Actos Rosiglitazon Avandia Pankreas Darm α-glucosidasehemmer Acarbose Glucobay Leber Fettgewebe, Muskel, Leber Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon N Glimepirid Amaryl Pankreas Pankreas DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin Januvia Vildagliptin Eucreas GLP-1RA Exenatide Bayetta Niere SGLT2i Empagliflozin Glinide Repaglinid Novonorm Nateglinid Starlix

14 Orale Antidiabetika Biguanide Metformin Glucophage Glitazone Pioglitazon Actos Rosiglitazon Avandia Pankreas Darm α-glucosidasehemmer Acarbose Glucobay Leber Fettgewebe, Muskel, Leber Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon N Glimepirid Amaryl Pankreas Pankreas DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin Januvia Vildagliptin Eucreas GLP-1RA Exenatide Bayetta Niere SGLT2i Empagliflozin Glinide Repaglinid Novonorm Nateglinid Starlix

15 Intensive Blutzuckerkontrolle durch Sulfonylharnstoffe oder Insulin hat keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz akuter Myokardinfarkte bei Typ-2-Diabetikern 30 Myokardinfarkt (p=0,052) Patienten mit kardialen Ereignissen (%) Intensivbehandlung (n=2729) Konventionelle Behandlung (n=1138) Zeit nach Randomisierung (Jahre) UKPDS-Group, Lancet 1998

16 Orale Antidiabetika Biguanide Metformin Glucophage Glitazone Pioglitazon Actos Rosiglitazon Avandia Pankreas Darm α-glucosidasehemmer Acarbose Glucobay Leber Fettgewebe, Muskel, Leber Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon N Glimepirid Amaryl Pankreas Pankreas DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin Januvia Vildagliptin Eucreas Niere SGLT2i Empagliflozin Glinide Repaglinid Novonorm Nateglinid Starlix

17 Metformin reduziert signifikant kardiovaskuläre Ereignisse beim Typ 2 Diabetiker rel. RISIKO (Vergleich zu Diät) niedrig hoch Metformin Intensiv Diabetes-Endpunkte (insg.) diabetesassoziierte Mortalität Mortalität insgesamt Myokardinfarkte UKPDS Study Group, Lancet (1998); 352:

18 Metformin und Überleben Diabetic Medicine, 2005

19 Metaanalyse Metformin bei Herzinsuffizienz Boussageon et al, PlosMed 2012

21 Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei gestörter Glucosetoleranz durch Acarbose Kumulative Inzidenz (%) STOP-NIDDM 5 4 Placebo Acarbose Log rank p= Jahre nach Randomisierung JAMA, 2003

22 Ein erhöhter Nüchternblutzucker ist kein Risikofaktor für KHK Mortalität infolge KHK oder Schlaganfall bei erhöhtem pp-blutzucker Normale Glukosetoleranz Gestörte Glukosetoleranz (2h-BZ mg/dl) (2h-BZ 7,8-11,1 mmol/l) Diabetes bei erhöhtem Nüchternblutzucker Normaler Nüchternblutzucker Erhöhter Nüchternblutzucker ( mg/dl) (6,1-6,9 mmol/l) Diabetes *p < 0,05 * Jahre * * * * * * * * Funagata Diabetes Study (7 Jahre Follow up, n = 2.651) *p < 0,05 * Jahre * * * *

24 Glitazone und CV-Ereignisse Rosiglitazon: Metaanalyse 2,5 2 * 2 Rosiglitazon bei Typ 2 Diabetikern ist assoziiert mit gesteigertem Risiko für Myokardinfarkt (MI) 1,5 1 1,5 0,8 1 0,67 0,73 Seit 2010 ist auf BfArM- Empfehlung der Vertrieb in Deutschland eingestellt. 0,5 0 MI (p=0,02) Kontrolle (n=5633) Schwerer MI (p=0,06) MI, Tod, Apoplex (p=0,40) Rosiglitazon (n=8604) Rosen, NEJM, 2007

25 Rosiglitazon und Herzinsuffizienz Komajda et al, EHJ, 2010

26 Glitazone und CV-Ereignisse Pioglitazon: Proactive Studie Primärer Endpunkt Tod und MI Dormandy et al., Lancet, 2005

27 Schlaganfall und Pioglitazon bei Patienten mit gestörter Glucosetoleranz, IRIS Kernan et al, NEJM, 2016

29 TECOS-Studie Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

30 Herzinsuffizienz und Gliptin

31 Herzinsuffizienz bei DPP-4-Inhibitoren Filion et al, NEJM, 2016

33 SUSTAIN-6: Semaglutide & MI/ Schlaganfall/ Tod Marso et al, NEJM, 2016

34 Herzinsuffizienzrisiko Zhang et al, CV Diabetol, 2017

35 Keine Unterschiede bei Exenatide Holmann et al, NEJM, 2017

37 Empagliflozin; Handelsname Jardiance

38 SGLT-2 Inhibition und Herz Scheen, Circ Res, 2018

39 Patienten mit Ereignis (%) Gesamtmortalität HR 0,68 (95% KI 0,57; 0,82) p<0,0001 Anzahl Patienten Monate Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015

40 Patienten mit Ereignis (%) Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85) p=0,0017 Anzahl Patienten Monate Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015

41 Hospitalisierung nicht Dosis-abhängig Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.004 Pooled doses HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.02 Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117(supplementary appendix) 41

42 Canvas Neal et al, NEJM, 2017

43 Potentielle Mechanismen der Protektion SGLT2 Inhibition Mechanismus Mögl. cardio renal Effekte EMPA-REG Ergebnisse Cardiac function Osmotic diuresis Preload Afterload Cardiometabolic efficiency Metabolism Glucose removal Arrhythmia CV death Na+ removal Sodium Arterial wall structure/function Hospitalisation for heart failure Renal function Renal events

44 Renale Funktion hatte keine Einfluss auf Endpunkte bei EMPA-REG OUTCOME HHF or CV death 1 CV death 2 HHF 1 egfr (MDRD), ml/min/1.73 m 2 HR (95% CI) HR (95% CI) HR (95% CI) 90 (normal) 60 to <90 (mild RI) 30 to <60 (moderate RI) 0,25 0, ,25 0, ,25 0,5 1 2 Favours empagliflozin Favours placebo Favours empagliflozin Favours placebo Favours empagliflozin Favours placebo 1. Fitchett D et al. Eur Heart J 2016;37:1526; 2. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 3: Data on file

45 HbA1c hatte keine Einfluss auf Risikoreduktion n with event/analysed (%) Empagliflozin Placebo HR (95% CI) All patients 265/4687 (5.7) 198/2333 (8.5) 0.66 (0.55, 0.79) HbA1c at baseline <7.0% 16/297 (5.4) 15/127 (11.8) 0.44 (0.22, 0.89) 7.0% to <8.0% 114/2042 (5.6) 86/1029 (8.4) 0.66 (0.50, 0.87) 8.0% to <9.0% 77/1534 (5.0) 60/795 (7.5) 0.65 (0.46, 0.91) 9.0% 57/812 (7.0) 37/382 (9.7) 0.72 (0.48, 1.10) HR (95% CI) Treatment by subgroup interaction p= ,125 0,25 0, Favours empagliflozin Favours placebo Fitchett D. ESC-HF 2017; oral presentation

46 EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved Herzinsuffizienz Endpunktstudien Endpunkte EMPEROR-Reduced 1 EMPEROR-Preserved 2 Primärer Endpunkt Zeit bis zum ersten Auftreten eines adjudizierten KV Tod oder adjudizierten Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (HHI) Auftreten einer adjudizierten HHI (erstmalig und wiederholt) Zeit bis zum ersten Auftreten einer adjudizierten HHI Zeit bis zum adjudizierten KV Tod Sekundäre Endpunkte Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache Zeit bis zum Auftreten einer Diabeteserkrankung Auftreten einer Hospitalisierung jeglicher Ursache (erstmalig und wiederholt) Änderung zur baseline in KCCQ in Woche 52 egfr (CKD-EPI Gleichung) Steigungsveränderung gegenüber baseline CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; egfr, errechnete glomeruläre Filtrationsrate; HHI, Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz; KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 1. ClinicalTrials.gov NCT ; 2. ClinicalTrials.gov NCT

47 Zusammenfassung Sereovic et al, EHJ,

48 Zusammenfassung Vijayakumar et al, Circ, 2018

49 Antidiabetika bei Herzinsuffizienz Medikament Gewicht Hypoglykämierisiko HF- Hospital. HbA 1c Senkung Biguanide 1,5 Acarbose 0,8 Sulfonyl- Harnstoffe 1,5 Insulin >2,5 Rosiglitazon 1 Glinide 1,5 DPP-4-Inhibitor 0,5 Inkretin-Mimetika 1,5 SGLT2-Inhibitoren 0,6