Ärztetage velden. HYPERKALZÄMIE: eine Alltagsgeschichte? H. Abrahamian

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1 Ärztetage velden HYPERKALZÄMIE: eine Alltagsgeschichte? H. Abrahamian

2 Hyperkalzämie eine Alltagsgeschichte? Relevante Krankheitsbilder für den Praxisalltag Prim. Dr. Abrahamian Heidemarie Abteilungsvorständin Int. Zentrum im OWS FA für Innere Medizin, Endokrinologie, Intensivmedizin Psychosomatik und Psychotherapie 2018 Kalziumstoffwechsel was ist relevant? Hyperkalzämie Hypokalzämie Akut chronisch Schwerwiegende Störungen, daher Diagnose wichtig Symptome unspezifisch Leitsymptome: Müdigkeit, Polydipsie, Polyurie, Übelkeit 1

3 Hyperkalzämie Nierentubuli Zusammenspiel: Kalzium Parathormon 1.25 Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) Calcitonin Intestinale Mukosa Knochen Zielgewebe dieser Hormone sind die intestinale Mukosa, die Nierentubuli und der Knochen. Kasuistik Eine 76 jährige Patientin stellt sich nach einem Sturz (über den Teppich gestolpert) auf der Notfallambulanz vor. Sie klagte über ausgeprägte Müdigkeit mit Adynamie (zu schwach um die Füße beim Gehen zu heben), seit mehreren Wochen progredient, sowie starkes Durstgefühl. Die persönliche Anamnese weist ein St.n. Hysterektomie bei Myomen und St.p. Kataraktoperation beidseits auf. Im Status zeigte sich ein reduzierter Allgemeinzustand. RR 186/100mmHg beidseits, HF 85/min, Temp 36.3 C. Unauffälliger Allgemein und Neurostatus. Das Leitsymptom in diesem Fall ist die unspezifische Müdigkeit und die Polydypsie. 2

4 Differentialdiagnose Müdigkeit, Adynamie? Differentialdiagnose Polydipsie? Laborbefunde Laborchemisch fanden sich folgende Parameter: Hämoglobin 10.6g/dl Hämatokrit 32.4% Leukozyten 11.6x10hoch3/mcl Kreatinin 106umol/l (44 88) egfr 43 ml/min Natrium 139mmol/l ( ) Kalium 3.3mmol/l ( ) Kalzium 3.72mmol/l ( ), Albumin korrigiert Parathormon ng/l (15 65) 25 OH Vitamin D mcg/l (> 20) Im Spot Urin zeigten sich folgende Werte: Kalzium 4.25mmol/l Kreatinin 2.02mmol/l ( ) Kalzium/Kreatinin Clearance Ratio

5 Therapie Nach Rehydrierung erholte sich die Nierenfunktion. Ein Vitamin D 3 Mangel sollte ausgeschlossen werden. Das Kalzium sollte dabei monitorisiert werden, wobei unter Vitamin D Substitution in der Regel kein überschießender Anstieg des Kalziums beobachtet wird. Ein Vitamin D Mangel stimuliert das PTH zusätzlich. Bei der Patientin bestand ein primärer Hyperparathyreoidismus. Es lag eine schwere symptomatische Hyperkalzämie mit akuter Niereninsuffizienz vor, was als absolute Operationsindikation gilt. Zusätzlich bestand eine arterielle Hypertonie, verstärkt durch die Hyperkalzämie. Nachdem die Operationsindikation gestellt ist, wird eine bildgebende Diagnostik zur Lokalisation des Nebenschilddrüsenadenoms empfohlen. Bildgebung Sonographie unauffällig Nebenschilddrüsensubtraktionsszintigraphie: Fokale Mehranreicherung am dorsokaudalen Unterpol der linken Schilddrüse. Kein Nachweis von thorakalen Herden. In der Nebenschilddrüsenszintigraphie liess eine fokale Anreicherung am Unterpol der Schilddrüse links ein Adenom vermuten. 4

6 Operativer Verlauf Eine Parathyreoidektomie am linken Unterpol links wurde durchgeführt. Diese verlief komplikationslos. Histopathologisch war der Befund vereinbar mit einem Nebenschilddrüsenadenom. Postoperativ normalisierte sich das Serumkalzium Bei erfolgreicher Entfernung des Nebenschilddrüsen adenoms fällt der PTH Spiegel rasch ab. PTH wird deshalb meist intraoperativ gemessen, so kann die korrekte Resektion des Adenoms kontrolliert werden. Postoperativ kommt es nach Resektion des Adenoms durch den relativen Hypoparathyreoidismus nicht selten passager zu einer Hypokalzämie. Therapie mit Kalzium und Calcitriol. prolongierte schwere Hypokalzämien bei hungry bone Syndrom häufig Hperkalzämie häufigste Ursachen Primärer Hyperparathyroidismus Malignom 90% Sarkoidose Symptome abhängig vom Ausmaß: gering bis Koma Toleranz abhängig von Dauer (akut oder chronisch) 5

7 Hyperkalzämie weniger häufige Ursachen Thyreotoxikose milde Hyperkalzämie Immobilisierung Chronische Nierenerkrankung +/ Hypervitaminose D (Vitamin D Intoxikation) Lithium Thiazid Diuretika (reduzieren Kalzium Ausscheidung im Harn) Phäochromozytom (PTH related Protein) M. Addison Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie MEN Syndrom... Akute Hyperkalzämie Kalzium<3 mmol/l Kalzium mmol/l Kalzium>3.5 mmol/l asymptomatisch Oder unspezifische Symptome: Obstipation, Müdigkeit, Depression Polyurie und Polydipsie Dehydratation Nephrolithiasis Anorexie Nausea, Kalzium induziert Erhöhung des Gastrinspiegels Ulcus Muskelschwäche Progression aller Symptome Verwirrtheit, Lethargie, Stupor, Koma Schwankungen in der Vigilanz, Angst, Depression, kognitive Störungen 6

8 Symptome kommen bei sorgfältiger Anamnese: Müdigkeit Schwäche Polydipsie Polyurie Appetitlosigkeit Milde Depression Wegen klassischer Symptome Durchuntersuchung Diabetes mellitus Milde kognitive Störungen Fehler bei der Arbeit Befunde Blutzucker 87 mg/dl HbA1c 5.9% Ca Na Kr 2.98 mmol/l 146 mmol/l 1.3 mg/dl Nächster Schritt? 7

9 Wann muss man an Hyperkalzämie denken? Wie präsentiert sich der Patient? Häufig Zufallsbefund! Müdigkeit Durst, vermehrtes Urinieren soll an Hyperkalzämie denken lassen Knochenschmerzen? Hperkalzämie häufigste Ursachen Primärer Hyperparathyroidismus Malignom 90% Sarkoidose Symptome abhängig vom Ausmaß: gering bis Koma Toleranz abhängig von Dauer (akut oder chronisch) 8

10 Hyperparathyroidismus Primär Sekundär Tertiär 9

11 Veränderung der klinischen Manifestationen Parathormon: Aktiviert Osteoklasten erhöhte Knochenresorption Intestinale Kalziumresorption gesteigert Häufig normale oder hochnormale Kalziumspiegel mit intermittierender Hyperkalzämie daher auch häufig übersehen 10

12 Nephrogene Manifestationen Nephrogener Diabetes insipidus: Chronische Hyperkalzämie führt zu einer Reduktion der Konzentrationsfähigkeit der Niere Polyurie Nephrolithiasis Niereninsuffizienz Kardiovaskuläre Manifestationen Verkürztes QT Intervall Rhythmusstörungen bei sehr hohen Kalziumspiegeln Selten ST Hebung wie bei MCI Einlagerung von Kalzium in Herzklappen, Koronargefäße und Herzmuskelfasern Kardiomyopathie 11

13 Weitere Manifestationen des PHPT Knochendichte Hypertonie Hypophosphatämie Anämie (normozytär, normochrom) Erhöhte Mortalität Primärer Hyperparathyroidismus (PHPT) Symptomlose Hyperkalzämie Asymptomatischer PHPT Symptomatische schwere Hyperkalzämie Normokalzämischer Hyperparathyroidismus 12

14 Palpation nur große Adenome palpabel, DD SD Knoten Klinische Untersuchung 13

15 Diagnose: Labor und Bildgebung Kalzium Albumin Kreatinin Phosphat Parathormon Kalzium/Kreatinin Ratio im Spontanharn 25 Oh Vitamin D Knochendichtemessung (OP/konservativ) Ultraschall, Szintigraphie Zusammenspiel Kalzium und PTH Sensorische Kalziumrezeptoren bewirken bei einem Abfall von Kalzium eine Steigerung der PTH Sekretion durch die Nebenschilddrüsen Kalziumanstieg bewirkt eine Hemmung der Ausschüttung von PTH Verminderung der Resorption von Kalzium aus dem Knochen, erhöhte Urinausscheidung von Kalzium, verminderte Bildung von 1.25 OH Vitamin D in den Nieren verminderte Kalziumresorption aus dem Darm Phosphaturischer Effekt von PTH 14

16 Einfache Differentialdiagnose Kalzium PTH PHPT hoch hoch Fam. hypokalzurische Hyperkalzämie gering erhöht erhöht /normal Hyperkalzämie bei Malignom hoch niedrig/supprimiert Hypoparathyroidismus niedrig niedrig 15

17 Differentialdiagnosen bei positiver Familienanamnese MEN 1 MEN 2a MEN 1 16

18 MEN 2a 17

19 Therapie Hyperparathyroidismus Ernährung! Achtung kalziumreiche Lebensmittel Chirurgie Medikamentös 18

20 Indikationen für chirurgisches Procedere Deutlich ausgeprägte und/oder symptomatische Hyperkalzämie Nephrolithiasis Asymptomatisch: Serumkalzium > 0.25 mmol/l über Normbereich Knochendichte T Score< 2.5 oder osteopor. Frakturen Alter<50 Jahre GFR<60 ml/min Wenn keine OP Kontrollen 6 12 Monate Medikamentöse Therapie Cinacalcet = Mimpara R (Kalzimimetikum) aktiviert den Kalziumrezeptor in der NSD und hemmt dadurch die Bildung von PTH Kalziumspiegel sinkt ab Therapie als Überbrückung bis zur OP Therapie bei nicht operablen Zuständen Biphosphonate 19

21 Kasuistik 26 jährige Patient klagt über Müdigkeit seit ca 5 Monaten. Möchte sich beim Hausarzt durchuntersuchen lassen. Kalzium: 2.66 mmol/l ( ), leicht erhöht, isst täglich Joghurt. Parathormon gering erhöht Weitere Befunde? Kalzium im 24h Harn Ausschluss Fam. hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH) FHH Autosomal dominant vererbt Differentialdiagnostisch muss bei mildem phpt an das Syndrom der familiären hypokalzurischen Hyperkalziämie (FHH) gedacht werden. Die FHH ist gekennzeichnet durch eine milde Hyperkalziämie, inadäquat hohes PTH und eine verminderte Kalziumausscheidung im Urin. Beweisend für eine FHH ist der molekulargenetische Nachweis einer Mutation im Kalzium sensing Rezeptor. 20

22 Kasuistik 51 jährige Patientin wegen Diabetes in Behandlung Bei Routinekontrolle niedriges Vitamin D Kalzium liegt im oberen Normbereich Parathormon: 71 ng/l (15 65) Ihre Diagnose? Substitution Vitamin D (Sek. HPT?) Dann Messung Kalzium und PTH Prim. HPT? 21

23 Hperkalzämie häufigste Ursachen Primärer Hyperparathyroidismus Malignom 90% Sarkoidose Symptome abhängig vom Ausmaß: gering bis Koma Toleranz abhängig von Dauer (akut oder chronisch) Hyperkalzämie durch Malignom Pathomechanismus Bei nicht metastatischen soliden Tumoren verursacht die Sekretion von PTH related Protein die Hyperkalzämie Direkte Induktion durch lokale Osteolyse durch Tumorzellen Intenisvierte Stimulation der Reifung von Osteoklasten durch Cytokine (TNF, Interleukin 1, etc.) bei Knochenmetastasen Mehrsekretion von 1,25 Dihydroxycholecalciferol, auch 1,25 Dihydroxy Vitamin D genannt, die biologisch aktive Form von Vitamin D im Körper. Dieses wird vor allem bei Patienten mit einem Lymphom beobachtet. Ähnlich wie bei der Sarkoidose liegt hier eine erhöhte extrarenale Bildung von 1,25 Dihydroxycholecalciferol vor. Die Hyperkalzämie entsteht als Folge einer erhöhten intestinalen Kalziumabsorption sowie einer erhöhten Knochenresorption (Osteoklastenaktivierung) 22

24 Balmelli et al; 2016 Organsymptome der malignen Hyperkalzämie ACHTUNG: Symptome Grundkrankheit Organbereich Gastrointestinal Renal Kardial Neurologisch Symptome Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen Polyurie, Polydipsie, Nykturie, Exsikkose Rhythmusstörungen, QT Verkürzung, Hypertonie Müdigkeit, Adynamie, Muskelschwäche, Verwirrtheit, Depression, Vigilanzstörung, Koma 23

25 Balmelli et al; 2016 Ansätze Therapie der Hyperkalzämie Steigerung der renalen Kalziumausscheidung Hemmung der ossären Kalziummobilisation Reduktion der intestinalen Kalziumresorption 24

26 Ansätze Therapie der Hyperkalzämie Flüssigkeit Furosemid Steigerung der renalen Kalziumausscheidung Hemmung der ossären Kalziummobilisation Biphosphonate Reduktion der intestinalen Kalziumresorption 25

27 Fragen zur Selbstevaluierung Symptome der Hyperkalzämie? Wie diagnostizieren Sie einen PHPT? Welches sind wichtige Differentialdiagnosen? Ab wann ist eine Hyperkalzämie kritisch? Kardiale Wirkungen der Hyperkalzämie? Unterschied prim. und sek. HPT? Woran denken Sie bei hohem Kalzium und tiefen PTH? Welche Malignome können häufiger zu Hyperkalzämie führen? Therapie des prim. PHPT? Therapie der malignen Hyperkalzämie? 26