Marke/Handelsname Neulasta. Anzahl der vorgesehenen Studienzentren/Praxen in Deutschland 150. Angestrebte Fallzahl beteiligter Patienten 2165

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1 Titel der Studie Prospektive nicht-interventionelle Studie zum Therapiemanagement chemotherapieinduzierter Neutropenien bei soliden Tumoren und Lymphomen (PROTECT). Zielsetzung/Fragestellung Wesentliches Ziel war es, das Therapiemanagement chemotherapie-induzierter Neutropenien bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen zu untersuchen und zu erfassen, wie die im Jahr 2006, d.h. etwa ein Jahr vor Studienbeginn, aktualisierten EORTC-Richtlinien zum prophylaktischen Einsatz von G-CSF in der täglichen Praxis akzeptiert und umgesetzt werden. Als primärer Endpunkt sollte dazu erfasst werden, wie Pegfilgrastim im klinischen Alltag in einem Patientenkollektiv eingesetzt wird, dessen Risiko für eine febrile Neutropenie vom Therapeuten 20% bzw. 10 % (mit Risikofaktoren) eingeschätzt wird (Vergleich einer primär-prophylaktischen versus einer sekundär-prophylaktischen Gabe). Weiterhin sollte der Anteil an Patienten bestimmt werden, die unter Chemotherapie und G-CSF-Prophylaxe eine mit Dosisreduktion, Therapieverschiebung oder Hospitalisierung assoziierte FN entwickeln (Sekundärer Endpunkt Modul 1). Zudem sollten potentielle, patientenbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie evaluiert werden (Sekundärer Endpunkt Modul 2), Daten zur Lebensqualität der Patienten erhoben (Sekundärer Endpunkt Modul 3) und die Anwendbarkeit des MASCC-Score Bewertungssystems zur Ermittlung des Risikos für die Entwicklung von schwerwiegenden Komplikationen bei der vorliegenden Patientenpopulation geprüft werden (Sekundärer Endpunkt Modul 4). Indikation Erwachsene Patienten mit Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom, Magenkarzinom, Prostatakarzinom bzw. aggressivem Lymphom und einem erhöhtem Risiko einer febrilen Neutropenie, für die eine primäre bzw. sekundäre Prophylaxe mit Pegfilgrastim geplant war. Wirkstoff Pegfilgrastim (L03AA13); gehört zur Wirkstoffklasse der Wachstumsfaktoren; rekombinanter, PEGylierter humaner Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G- CSF), der die Bildung von Leukozyten stimuliert. Marke/Handelsname Neulasta Anzahl der vorgesehenen Studienzentren/Praxen in Deutschland 150 Angestrebte Fallzahl beteiligter Patienten 2165 Beginn der Studie (erster eingeschlossener Patient)

2 Geplante Dauer der Studie 80 Monate (Rekrutierung und Dokumentation) Studiennummer Medizinische Betreuung Dr. med. Achim Rieth, Kontaktperson Herr Dr. Peter Ramdohr Telefon: Unternehmen Deutschland Stand der Information Status der Studie Studie bereits abgeschlossen Zusammenfassung der Ergebnisse Methodologie Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von 2165 Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt aufgrund eines erhöhten Risikos einer febrilen Neutropenie (> 10% gemäß EORTC-Richtlinie) für eine primär- oder sekundär-prophylaktische Therapie mit Neulasta entschieden hatte. Als primär-prophylaktische Gabe war dabei eine Neulasta -Gabe ab dem ersten Chemotherapiezyklus definiert, als sekundär-prophylaktische Gabe die Gabe nach dem Auftreten einer febrilen Neutropenie. Dabei lag der Schwerpunkt dieser NIS auf dem Einschluss von Patienten mit einem Mammakarzinom und aggressivem Lymphom. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine schriftliche Einwilligung zur Dokumentation eingeholt werden. Neulasta wurde entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation angewendet. Für jeden Patienten sollten die Daten über den gesamten Behandlungszeitraum von voraussichtlich 12 bis 24 Wochen gesammelt werden. Als Primärer Endpunkt sollte der Anteil der primär-prophylaktischen vs. sekundärprophylaktische Gabe von Pegfilgrastim bei Patienten mit einem Risiko einer febrilen Neutropenie > 20% und 10-20% miteinander vergleichen werfen. Weiterhin sollte der

3 Anteil an Patienten bestimmt werden, der unter Chemotherapie und G-CSF-Prophylaxe eine mit Dosisreduktion, Therapieverschiebung oder Hospitalisierung assoziierte FN entwickeln (Sekundärer Endpunkt Modul 1). Zudem sollten potentielle, patientenbezogene Risikofaktoren für die Entwicklung einer febrilen Neutropenie evaluiert werden (Sekundärer Endpunkt Modul 2), Daten zur Lebensqualität der Patienten unter den verschiedenen Chemotherapie Regimen erhoben (Sekundärer Endpunkt Modul 3) und die Anwendbarkeit des MASCC-Score Bewertungssystems zur Ermittlung des Risikos für die Entwicklung von schwerwiegenden Komplikationen bei der vorliegenden Patientenpopulation geprüft werden (Sekundärer Endpunkt Modul 4). Die Datenerhebung war für die Module 1 und 2 obligat für alle Patienten. Die teilnehmenden Ärzte konnten entscheiden, ob Daten für weitere Module (3-4) im Rahmen der Routinebehandlung dokumentiert wurden. Das nicht-interventionelle Studiendesign war insbesondere geeignet, um den Einsatz von Pegfilgrastim und die damit verbundenen, oben beschriebenen Fragestellungen bei Routinebehandlungen im klinischen Alltag zu untersuchen. Zur Evaluierung der Sicherheit wurden (schwerwiegende) unerwünschte Arzneimittelwirkungen ((S)UAW) sowie (ab Version 7.0 des Beobachtungsplans) sonstige arzneimittelsicherheitsrelevante Situationen von den teilnehmenden Zentren dokumentiert. Analysierte Anzahl der Patienten 2069 Patienten sind in der statistischen Analyse zur Evaluierung der Sicherheitsdaten berücksichtigt worden. Daten zur Evaluierung des primären Endpunktes sowie der sekundären Endpunkte Modul 1 und Modul 2 vor (Analyse Set) lagen für 1914 Patienten vor. Diagnose und Einschlusskriterium Erwachsene Patienten mit Mammakarzinom (1157), Bronchialkarzinom (245), Ovarialkarzinom (113), Magenkarzinom (41), Prostatakarzinom (43) bzw. aggressivem Lymphom (315), bei denen ein primär-prophylaktischer Einsatz oder sekundärprophylaktischer Einsatz von Pegfilgrastim geplant war Wirkliche Dauer der Studie 82 Monate Monate (Beginn Dezember 2007, Ende November 2014) Ergebnisse zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Hinsichtlich des primären Endpunktes zeigte sich, dass Pegfilgrastim bei 78% der Patienten primärprophylaktisch und bei 22% sekundärprophylaktisch angewendet wurde. In den beiden durch die EORTC Richtlinien definierten FN-Risikogruppen ( 10-20% mit Risikofaktoren bzw. >20% ) wurde eine Pegfilgrastim-Primärprophylaxe (PPP) signifikant häufiger durchgeführt als eine Sekundärprophylaxe: Von den 936 Patienten der Risikoklasse >20% erhielten 86,9% der Patienten eine PPP, von den 835 Patienten der Risikoklasse 10-20% mit Risikofaktoren waren dies 73,1% der Patienten. Von den 143 Patienten der Risikoklasse <10% erhielten 49,0% eine PPP. Bei 8,4% aller Patienten trat mindestens eine febrile Neutropenie im Rahmen dieser Beobachtungsstudie auf. Hinsichtlich Modul 1 zeigte sich, dass 1,8% der Patienten in mindestens einem Zyklus eine febrile Neutropenie entwickelten, die im selben Zyklus mit Dosisreduktion bzw. Therapieverschiebung assoziiert war. 4% der Patienten hatten p.o. bzw. i.v.-antiinfektiva erhalten und wurden hospitalisiert. Patienten mit Mammakarzinom entwickelten unter Primärprophylaxe signifikant seltener in mindestens einem Zyklus eine mit Dosisreduktion bzw. Therapieverschiebung assoziierte FN als unter Sekundärprophylaxe (0,8% vs. 2,6%; p=0,025). Für die anderen Tumorentitäten konnte aufgrund geringer Fallzahlen keine Aussagen getroffen werden. Hinsichtlich der Evaluierung potentieller Risikofaktoren für die

4 Entwicklung einer febrilen Neutropenie (Modul 2) ist grundsätzlich festzuhalten, dass im Rahmen dieser Studie nur eine geringe Anzahl an Patienten in Zyklus 1 bzw. Zyklus 3 unter G-CSF Prophylaxe eine FN entwickelten. Als wichtigster, patientenbezogener Risikofaktor für die Entstehung einer febrilen Neutropenie wurde der Risikofaktor vorangegangene Episoden febriler Neutropenien identifiziert. Sowohl in der univariablen als auch in der multivariablen Analyse hatte dieser Risikofaktor für verschiedene Tumorentitäten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer FN während Zyklus 1 bzw. Zyklus 3 und ist somit prädiktiv für die Entstehung einer FN. Auch für den patientenbezogenen Risikofaktor geplanter Einsatz von G-CSF (nein) ergab sich sowohl in der univariablen als auch in der multivariablen Analyse ein statistisch signifikanter Einfluss auf die Entstehung einer FN: War keine G-CSF-Prophylaxe geplant, so entwickelten Mammakarzinom-Patienten (p<0,001) und Bronchialkarzinom- Patienten(p=0,011) in Zyklus 1 signifikant häufiger eine febrile Neutropenie als Patienten, bei denen eine G-CSF Prophylaxe geplant war. Auch dieser Risikofaktor einer fehlenden G-CSF Prophylaxe ist somit prädiktiv für die Entstehung einer FN bei diesen Tumorentitäten. Auch für den Risikofaktor Körperoberfläche < 2m 2 zeigte sich sowohl in der univariablen (p=0,009 vor Zyklus 1) als auch in der multivariablen Analyse ein statistisch signifikanter Einfluss. Patienten mit diesem Risikofaktor entwickelten in Zyklus 1 signifikant häufiger eine febrile Neutropenie als Patienten ohne diesen Risikofaktor. Für die Risikofaktoren Nierenerkrankung und primäre Dosisreduktion wurde kein statistisch signifikanter Einfluss detektiert. Zur Evaluierung der Lebensqualität unter Chemotherapie mit Pegfilgrastim Prophylaxe (Modul 3) lagen die Daten von 813 Patienten vor, von denen 93,1% eingangs einen ECOG-Performance Status von 0-1 aufwiesen. Bei 86,8% dieser Patienten war im Rahmen dieser Studie keine Tumorprogression aufgetreten. Zu Therapiebeginn lag der mit dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen erhobene allgemeine Gesundheitsstatus (Global Health Status/QoL; Werte von 0-100) bei durchschnittlich 56,7 Punkten. Drei Monate nach Therapiebeginn war die allgemeine Lebensqualität trotz intensiver Behandlung mittels Chemotherapie im Gesamtkollektiv nur um durchschnittlich 4,3 Punkte gesunken, zum Therapieende zeigte sich eine durchschnittliche, geringfügige Verschlechterung von nur 4,8 Punkten gegenüber dem Ausgangswert. Eine Analyse des Einflusses verschiedener Variablen auf die Veränderung der Lebensqualität im Verlauf der Studie ergab kaum klinisch relevante Ergebnisse. Hinsichtlich der Anwendbarkeit des MASCC-Score Bewertungssystems (Modul 4) zeigte sich, dass der hier ermittelte positive Vorhersagewert (PPV), also die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem positiven Testergebnis (niedriges Risiko) tatsächlich keine schwerwiegenden Komplikationen im Zusammenhang mit der FN auftreten, bei 91,7% lag. Allerdings traten bei 84,8 % der FN- Patienten ohnehin keine schwerwiegenden Komplikationen auf, so dass die Kenntnis des MASCC-Scores in diesem speziellen Patientenkollektiv, in dem alle Patienten ein Prophylaxe bzw. Primärprophylaxe mit Pegfilgrastim erhalten hatten, keinen allzu großen Informationsgewinn bot. Ergebnisse zur Sicherheit Insgesamt wurden 317 unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) dokumentiert, davon 16 schwerwiegende UAW (SUAW). Bei 8,6% der 2069 Patienten des Sicherheitsanalyse- Sets trat mindestens eine UAW auf, 0,4% wiesen eine SUAW auf. Bei 3,2% bzw. 3,6% aller 2069 Patienten des Sicherheitsanalyse-Sets war der maximale CTCAE-Schweregrad 1 bzw. 2. Bei 1,4% bzw. 0,1% aller 2069 Patienten des Sicherheitsanalyse Sets war der maximale CTCAE Schweregrad 3 bzw. 4. Sonstige arzneimittelsicherheitsrelevante Situationen wurden nicht dokumentiert. Damit entsprechen die in dieser Studie erhobenen Daten zur Sicherheit im Wesentlichen dem bekannten Sicherheitsprofil von Pegfilgrastim und brachten keine zusätzlichen Erkenntnisse.

5 Schlussfolgerungen In dieser prospektiven, nicht-interventionellen Beobachtungstudie wurden valide Daten zum Prophylaxemanagement einer Chemotherapie-induzierten febrilen Neutropenie bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen in der alltäglichen Praxis in Deutschland erhoben. Es zeigte sich, dass die aktualisierten EORTC-Richtlinien zum prophylaktischen Einsatz von G-CSF im Praxisalltag in Deutschland bereits weitgehend umgesetzt werden: In den beiden Risikogruppen, für die gemäß EORTC-Richtlinien eine Primärprophylaxe empfohlen wird ( Risiko >20% bzw % mit Risikofaktoren ) wurde bei 86,9% bzw. 73,1% der Patienten auch tatsächlich eine G-CSF Primärprophylaxe durchgeführt. Die Patienten sind durch die Pegfilgrastim-Prophylaxe gut abgesichert: nur 8,4% aller Patienten entwickelten im Rahmen dieser Beobachtungsstudie eine febrile Neutropenie, bei nur 1,8% der Patienten war dies mit Dosisreduktion und Therapieverschiebung assoziiert. Die Bedeutung einer Primärprophylaxe zur Vermeidung schwerwiegender febriler Neutropenien wurde weiter untermauert. So entwickelten Mammakarzinom- Patientinnen unter Primärprophylaxe signifikant seltener eine FN, die zur Dosisverschiebung oder Therapiereduktion führte als unter Sekundärprophylaxe. Für die Risikofaktoren, die gemäß der EORTC-Richtlinien zur Entwicklung einer FN führen können, ergaben sich unterschiedliche Stellenwerte. Als wichtigste, patientenbezogene Risikofaktoren (zusätzlich zum chemotherapiebezogenen Risiko) wurden vorangegangene Episoden febriler Neutropenien bzw. geplante G-CSF-Prophylaxe (nein) identifiziert, was gut mit den Ergebnissen und Empfehlungen der 2011 aktualisierten EORTC-Richtlinien übereinstimmt. Wie die Daten zur Lebensqualität zeigen, verschlechtert sich die allgemeine Lebensqualität von Tumorpatienten trotz intensiver Chemotherapie nur unwesentlich. Eine Anwendung des MASCC-Scores bietet in diesem speziellen Patientenkollektiv, in dem alle Patienten ein Prophylaxe bzw. Primärprophylaxe mit Pegfilgrastim erhalten hatten, keinen zusätzlichen Informationsgewinn.