Um eine notwendige Strahlentherapie
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- Artur Albrecht
- vor 8 Jahren
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1 Ursachen individueller Strahlenempfindlichkeit: DNA-Reparatur und andere zelluläre Antworten auf Bestrahlung Causes of individual radio sensitivity: DNA repair and other cellular responses to radiation Aktuelle Themen Institut für Strahlenbiologie Daniel Sagan, Simone Mörtl, Hedda Eichholtz-Wirth, Friederike Eckardt-Schupp Um eine notwendige Strahlentherapie für den Patienten so belastungsarm wie möglich gestalten zu können, ist eine Abschätzung seiner individuellen Strahlenempfindlichkeit wünschenswert. Je größer das Verständnis für die die Sensitivität beeinflussenden Faktoren ist, desto besser kann eine Abschätzung vor Therapiebeginn stattfinden. Für die Analyse der Faktoren bieten sich Zelllinien an, die in vitro eine erhöhte Strahlensensitivität zeigen, wie zum Beispiel NBS-Zellen. Bei diesen Zellen ist das NBS1 Gen mutiert, so dass kein voll funktionsfähiges Genprodukt mehr gebildet werden kann. Die Mutation führt beim Menschen zum Nijmegen Breakage Syndrom, einer erblichen Erkrankung, die neben der erhöhten Strahlenempfindlichkeit und erhöhter Disposition für Krebs des Patienten u. a. durch erhöhte chromosomale Instabilität auf zellulärer Ebene charakterisiert ist. Ionisierende Strahlung erzeugt in Zellen DNA- Schäden, wie z.b. DNA-Doppelstrangbrüche, so dass Strahlenempfindlichkeit im Allgemeinen von der Reparaturkapazität der Zellen für diese DNA-Schäden bestimmt wird. Für NBS-Zellen konnte allerdings kein Repa- T o minimise the harmful side effects of radiotherapy, it is necessary to estimate the patient s individual radio sensitivity so that the radiation dose can be optimised. The greater the understanding of the factors influencing radiation sensitivity, the easier it is to make this estimation before radiotherapy starts. Cell lines with increased radio sensitivity, like NBS cells, can be used as a model to analyse these factors. In NBS cells, the NBS1 gene is mutated and no fully functional gene product is produced. The mutation causes the Nijmegen Breakage Syndrome in humans, an inherited disease leading to enhanced radio sensitivity and cancer susceptibility, and at the cellular level to increased chromosomal instability. Ionising radiation causes DNA damage in cells, for example DNA double strand breaks, and in general enhanced radiation sensitivity results from a deficiency in the DNA repair capacity of cells. However, NBS cells didn t display any repair defect for DNA double-strand breaks after irradiation. Clearly radiation sensitivity in these cells must be determined by other factors. Our research showed that radiation-induced GSF 95
2 raturdefekt für Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung nachgewiesen werden, offenbar wird die Strahlenempfindlichkeit dieser Zellen also von einer Reihe anderer Faktoren bestimmt. Neben der gestörten Zellzykluskontrolle konnten die Forscher eine erhöhte Rate des strahleninduzierten, sogenannten programmierten Zelltods (Apoptose) zeigen. Beides erklärt möglicherweise die erhöhte Strahlenempfindlichkeit der Zellen. Die Aufklärung der genauen molekularen Mechanismen, die zu diesem Verhalten führen, wird eine Reihe von zusätzlichen Parametern liefern, die zur Abschätzung der individuellen Strahlenempfindlichkeit genutzt werden können. Darüber hinaus ist die Rolle des durch die Bestrahlung induzierten oxidativen Stresses für die strahleninduzierte Apoptose interessant. Auch dieses Forschungsgebiet wird zur Etablierung von Techniken führen, die zur besseren Abschätzung der individuellen Strahlenempfindlichkeit genutzt werden können. apoptosis is enhanced in NBS cells in addition to abnormalities in cell cycle regulation. Together these two effects probably explain the increased radio sensitivity of the cells. Elucidation of the precise molecular mechanisms leading to this radiation response will, it is hoped, lead to the discovery of a set of additional parameters that can be used in the prediction of individual radiation sensitivity. Furthermore, we study the role of radiationinduced oxidative stress for the induction of apoptosis after irradiation. This field of research will also lead to the establishment of techniques that can be used to improve the estimation of individual radiation sensitivity. Anwendung radioaktiver Strahlung in der Medizin Mehr als 100 Jahre nach der ersten Beschreibung des radioaktiven Zerfalls durch Henri Becquerel im Jahr 1896 und der Entdeckung der Röntgen-Strahlung 1895 durch Conrad Röntgen werden Erkenntnisse strahlenbiologischer Forschung in der Medizin vielfach genutzt. Bestrahlung ist neben Chemotherapie und operativen Maßnahmen unentbehrlich in der modernen Krebstherapie. Die ionisierende Bestrahlung wird ebenfalls kurativ zur Behandlung von entzündlichen Prozessen eingesetzt. Obwohl die biologische Wirkung von Strahlen schon seit langem analysiert und praktisch genutzt wird, sind die molekularen Ursachen für diese Effekte bei Weitem noch nicht vollständig bestimmt. Um strahlenvermittelte biologische Effekte erklären zu können, müssen die biologisch relevanten Zielmoleküle für die Strahlenquanten identifiziert werden. Als Zielmoleküle kommen in der Zelle vor allem Makromoleküle, wie DNA, Proteine und Lipide in Frage. Ebenso ist das am häufigsten in der Zelle vorkommende Molekül Wasser von zentraler Bedeutung. Die Zielmoleküle werden entweder durch die Absorption eines Quants direkt geschädigt oder indirekt durch Reaktionen mit Radikalen, die durch Radiolyse des Wassers oder organischer Moleküle entstehen. Ziele einer Einschätzung der individuellen Strahlenempfindlichkeit Durch die Kenntnis der durch Strahlung geschädigten Moleküle wird eine systematische Betrachtung der zellulären Mechanismen ermöglicht, die auf biochemischer und molekularer Ebene die zahlreichen Reaktionen der Zelle auf die Strahlung bedingen. Ein genaues Verständnis dieser Mechanismen ist nötig, um Erkenntnisse über zelluläre Faktoren und biologische Funktionen zu gewinnen, die die Strahlenempfindlichkeit einer Zellpopulation oder eines Individuums charakterisieren. Die verlässliche Vorhersage der individuellen Strahlensensitivität wird zum Entwurf von individuell abgestimmten Strahlentherapieprotokollen 96 GSF
3 führen, was mit einer Verminderung der teilweise gravierenden Nebenwirkungen bei gleichzeitig besserem Therapieerfolg einhergehen soll. Zusätzlich ließen sich besonders strahlenempfindliche Personen identifizieren, denen von einer Beschäftigung in strahlenexponierten Berufen abgeraten werden kann. Die aktuellen Forschungsprojekte sollen einen Beitrag zur Identifizierung molekularer Marker und der Entwicklung von funktionellen Tests zur Charakterisierung individueller Strahlenempfindlichkeit leisten. Molekulare Ursachen der biologischen Strahlenwirkung Die wohl am besten verstandenen Mechanismen der biologischen Strahlenwirkung sind durch strahleninduzierte DNA-Schäden vermittelt, die qualitativ vielfältig und in großer Zahl durch ionisierende 60 Cobalt-γ- Strahlung erzeugt werden. Unter anderem werden DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) erzeugt, die für die Initiierung zellulärer Strahlenantworten eine große Bedeutung haben. Durch Sensormoleküle erkannte DSB aktivieren Netzwerke von Signaltransduktionskaskaden, die es der Zelle ermöglichen, die DNA-Schäden zu reparieren oder, falls dies nicht ausreichend möglich ist, den sogenannten programmierten Zelltod oder Apoptose einzuleiten. Folglich ist es nicht überraschend, dass zu den Parametern, die die individuelle Strahlenempfindlichkeit bestimmen könnten, Faktoren gehören, die in mittelbarem oder unmittelbarem Zusammenhang mit der Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden, insbesondere der Reparatur von DSB, stehen. Da Mutationen in Reparaturgenen häufig eine erhöhte Strahlensensitivität bedingen, sind in den vergangenen Jahrzehnten viele DNA-Reparaturgene in Modell-Eukaryonten wie der Hefe Saccharomyces cerevisiae, aber auch im Menschen und anderen Säugetieren charakterisiert und kloniert worden. Allerdings ist die Analyse des DNA-Reparaturverhaltens für eine gute Abschätzung der individuellen Strahlensensitivität nicht ausreichend, da Strahlensensitivität nicht ausschließlich durch einen Defekt in einem DNA-Reparaturgen verursacht ist. NBS ein humanes chromosomales Instabilitätssyndrom mit erhöhter Strahlensensitivität Die funktionelle Analyse des NBS1-Gens im Rahmen der Strahlenantwort von humanen Zellen ist ein wichtiges Ziel der Arbeitsgruppe. Das NBS1-Gen codiert für ein Protein mit multiplen zellulären Funktionen, die für ein Überleben der Zelle nach Bestrahlung essentiell sind. Zellen, die auf Grund einer Mutation im NBS1-Gen kein funktionelles Genprodukt (NBS1-Protein) mehr herstellen können, sind im Vergleich mit intakten Kontrollzellen strahlensensitiv, obwohl kein signifikanter DNA-Reparaturdefekt nach ionisierender Bestrahlung nachgewiesen werden konnte. Patienten mit der in diesem Gen am weitesten verbreiteten Deletion von 5 Basenpaaren (657del5) in beiden Allelen leiden am Nijmegen Breakage Syndrom (NBS, bzw. NB-Syndrom). Die Patienten sind, wie auch ihre Zellen, strahlensensitiv, leiden an Immundefizienz und entwickeln mit erhöhter Wahrscheinlichkeit maligne Erkrankungen des Blutes. Dies sind nur einige der in der Literatur beschriebenen Symptome dieses Syndroms. Es verdeutlicht aber, dass die allermeisten Reparaturproteine keine singuläre Funktion in der Zelle übernehmen, sondern in ein oftmals weit verzweigtes Netzwerk mit multiplen Funktionen eingebettet sind. Daher kann der Ausfall eines Reparaturproteins zu einem so pleiotropen Phänotyp führen, wie er beim NB-Syndrom auftritt. Das NBS1-Protein bildet zusammen mit den Proteinen MRE11 und RAD50 einen trimeren MRN-Komplex, der in das durch DSB aktivierte Signaltransduktionsnetzwerk der ATM-Kinase integriert ist (siehe Abb. 1). Der zentrale Sensor für DSB ist die ATM- Kinase, deren Kinaseaktivität durch DSB erhöht wird, wobei der MRN-Komplex zur vollen Aktivierung der ATM-Kinase benötigt wird. Eines von sehr vielen Substraten dieser Kinase ist das Histonprotein H2AX. Die Phosphorylierung zu γ-h2ax wird in der Forschung ausgenutzt, um die Lokalisation von DSB im Genom fluoreszenzmikroskopisch in Form von Foci sichtbar zu machen. In der Zelle dient γ-h2ax der Rekrutierung von Proteinen an Stellen mit DNA-Schäden. Aktuelle Themen GSF 97
4 NBS1 MRE11 RAD50 ATM... H2AX DNA Reparatur RAD51 BRCA1 FANCD2 p53 CHK1/2 p21 Apoptose Zellzyklusarrest Abb. 1: Der MRN Komplex ist über die Aktivierungsfunktion der ATM Kinase in ein komplexes Signaltransduktionsnetzwerk integriert. Die ATM Kinaseaktivität wird durch einen DSB stimuliert und es werden verschiedene Signaltransduktionskaskaden aktiviert. Zur vollen Aktivierung dieser Kinase ist der MRN Komplex erforderlich. Die aktivierte ATM-Kinase phosphoryliert verschiedene Faktoren, um die Reparatur des Schadens zu ermöglichen (DNA-Reparatur). Ein bekanntes weiteres Substrat ist das Tumorsuppressorprotein p53, welches durch die Phosphorylierung stabilisiert wird und sowohl eine Rolle in der Induktion der Apoptose, als auch in der Zellzyklusregulation spielt. Der durch ATM und den MRN-Komplex über verschiedene Wege vermittelte Zellzyklusarrest stellt Zeit zur Reparatur des DNA- Schadens zu Verfügung. Über genau diese Proteinmodifikation wird das NBS1-Protein und somit der MRN- Komplex an das Chromatin gebunden. Die ATM-Kinase phosphoryliert jedoch auch viele andere Proteine wie z.b. den BRCA1/ RAD51- Komplex, der in direkter Weise an der DSB-Reparatur über den Mechanismus der homologen Rekombination beteiligt ist. Nach Erzeugung von Doppelstrangbrüchen und vielen anderen DNA-Schadenstypen durch γ-bestrahlung arretiert die Zelle ihren Zellzyklus, um der Reparaturmaschinerie Zeit für die Schadensbeseitigung zu geben. Das ATM/ MRN-Signaltransduktionsnetzwerk vermittelt den Zellzyklusarrest in verschiedenen Phasen des Zellzyklus. Am eindeutigsten geklärt für die Rolle von NBS1 ist dabei die Blockierung der DNA-Synthese, der sogenannte S-Phasenarrest. NBS-Zellen führen auch nach einer Bestrahlung eine DNA-Synthese durch, genannt RDS: radiation resistant DNA synthesis. Des Weiteren sind NBS1-defiziente Zellen defekt in der Initiierung des G1/S-Phasenarrests, der u.a. über die Aktivierung der Transkription des Gens für p21 vermittelt wird. Auch eine Beteiligung von NBS1 am G2/ M Arrest erscheint nach neueren Arbeiten als wahrscheinlich. Wenn eine Zelle DNA-Schäden nicht mehr ausreichend reparieren kann, leitet sie den programmierten Zelltod ein. Apoptose ist in mehrzelligen Organismen ein natürlicher Vorgang, der genutzt wird, um gezielt Zellen aus dem Gewebeverband zu entfernen. Nicht reparierte DSB können zu erhöhter chromosomaler Instabilität und zur Akkumulation von Mutationen führen, was letztendlich ein unkontrolliertes Wachstum der Zelle zur Folge haben kann. Durch ein kontrolliertes Absterben der geschädigten Zelle wird dieser Gefahr begegnet, ohne eine Entzündungsreaktion im benachbarten Gewebe hervorzurufen, wie es bei der Nekrose der Fall ist. Wie in der Abbildung 1 gezeigt, ermöglicht das hier vorgestellte Netzwerk eine ganze Reihe von zellulären Antworten auf die ursprüngliche Induktion von Doppelstrangbrüchen durch γ-bestrahlung, die alle dem Ziel dienen, den Schaden zu reparieren oder einen von der geschädigten Zelle ausgehenden Schaden für den Gesamtorganismus abzuwenden. Alle diese Antworten stellen möglicherweise Parameter dar, die für eine 98 GSF
5 a Tubulin b NBS1 sirna relatives Überleben [%] h 72 h 96 h 6 d 8 d NBS1 kon. NBS1 sirna Dosis [Gy] Abb. 2: Die RNAi-Technologie kann angewendet werden, um Zellen spezifisch an NBS1-Genprodukt verarmen zu lassen. Humane Epithelzellen wurden mit geeigneten sirna-molekülen (sirna +), bzw. mit Kontrollmolekülen transfiziert (sirna ) und die Menge an NBS1 Protein zu den angegebenen Zeitpunkten im Western Blot detektiert. Zur Ladekontrolle wurde zusätzlich noch das Tubulinprotein nachgewiesen (a). Wie die Patientenzelllinien zeigen die herunterregulierten Zellen den strahlensensitiven Phänotyp. NBS1-herunterregulierte Zellen (NBS1 sirna), bzw. kontroll-herunterregulierte Zellen (NBS1 kon.) wurden mit den angegebenen Dosen bestrahlt und eine Woche nach der Bestrahlung wurden die überlebenden Zellen als koloniebildende Einheiten relativ zu der Zahl der Einheiten von nicht bestrahlten Zellen (0 Gy) ermittelt (b). a relative Zellzahl b Anteil apoptotische Zellen [%] Bestrahlungsdosis [Gy] Prognose der individuellen Strahlenempfindlichkeit geeignet sein könnten. Um geeignete Parameter zu finden, können verschiedene Zellsysteme mit bekannten strahlensensitiven Phänotypen als Modell genutzt werden. Die Arbeitsgruppe verwendet EBV-immortalisierte NBS-Patientenzelllinien (NBS1 / und zur Kontrolle NBS1 +/ -Linien, generiert aus Zellen blutsverwandter Personen), sowie Zelllinien, bei denen die NBS1-Expression mittels RNA- Interferenz Technologie (RNAi) herunterreguliert wird. Abbildung 2 zeigt, dass Zelllinien, die durch sirna eine stark reduzierte Menge an NBS1-Protein haben, strahlenempfindlich sind und sich hierin wie entsprechende Patientenzelllinien verhalten. Speziell bei der Untersuchung des NB- Syndroms ist ein solches Zellmodell sehr wertvoll, da Nullmutationen des NBS1-Gens in der Maus letal sind und deshalb keine Zelllinien mit permanent fehlender NBS1- Expression zur Verfügung stehen. Bei der Verwendung der Patientenzelllinien ist auf Grund der Art der Mutation (657del5) immer zu berücksichtigen, dass die Zellen zwei NBS1-Proteinfragmente produzieren, deren Funktionen nicht genau charakterisiert sind, die aber sicher Funktionen des NBS1-Proteins partiell übernehmen. Zelluläre Mechanismen der Strahlenempfindlichkeit von NBS-Zellen NBS1 +/ NBS1 / Abb. 3: Nach Bestrahlung zeigen die NBS-Zellen ein verringertes Überleben. NBS1 / Zellen und NBS1 +/ -Zellen wurden mit einer Dosis von 2 Gy mit γ-strahlen bestrahlt und die Zellzahl relativ zu unbestrahlten Kontrollzellen ermittelt (a). NBS-Zellen reagieren auf Bestrahlung mit einer erhöhten Apoptoserate. NBS1 / -Zellen und NBS1 +/ -Zellen wurden mit einer Dosis von 0 6 Gy bestrahlt und die apoptotischen Zellen als SubG1- Population 48 h nach der Bestrahlung bestimmt (b). Experimentell wurden verschiedene biochemische und molekularbiologische Methoden angewendet, um strahleninduzierte Reaktionen strahlensensitiver Zellen im Vergleich zu geeigneten Kontrollzellen zu beschreiben. So zeigen die Ergebnisse, dass die Strahlensensitivität der NBS-Zellen mit einer erhöhten strahleninduzierten Apoptose übereingeht (Abb. 3). Dieser Befund ist besonders interessant, da nach dem in der Abbildung 1 dargestell- Aktuelle Themen GSF 99
6 Aktivierung der Todesrezeptoren DNA Schaden Stabilisierung/ Aktivierung von p53 CytoC Freisetzung Caspase 8 Caspase 9 Aktivierung von Caspase 8 Caspase 3 Aktivierung von Caspase 3 Apoptose p53 NBS1 Aktivierung von Caspase 9 Abb. 4: Strahleninduzierte Apoptose kann über mindestens zwei funktionell unterschiedliche Wege induziert werden. Ein Weg aktiviert den Apoptosemechanismus nach Stabilisierung und Aktivierung von p53, wobei NBS1 diesen Weg positiv beeinflusst. Bei diesem Weg wird durch die Freisetzung von Cytochrom C (CytoC) aus Mitochondrien Caspase 9 aktiviert, was in einer Aktivierung von Caspase 3 resultiert. Der andere Weg führt zur Aktivierung von Caspase 3 über die Aktivierung der Todesrezeptoren und nachfolgender Aktivierung von Caspase 8. In beiden Wegen wird letztendlich Caspase 3 aktiviert und die Apoptose induziert, aber sie sind in unterschiedlicher Weise von NBS1 und p53 abhängig. tem Mechanismus der Induktion der strahleninduzierten Apoptose eine verminderte Apoptoseinduktion in NBS1-depletierten Zellen zu erwarten ist. Allerdings existieren zur Induktion der Apoptose mindestens zwei verschiedene Wege, die schematisch in der Abbildung 4 dargestellt sind. Es gelang der Nachweis, dass die Ursache für den erhöhten strahleninduzierten Zelltod in den NBS-Patientenzellen eine erhöhte Aktivierung eines Todesrezeptors ist und nicht die Aktivierung des Tumorsuppressorproteins p53 in Reaktion auf DNA-Schäden. Bei der genaueren Analyse des beteiligten Todesrezeptors zeigte sich eine erhöhte Aggregierung des Rezeptors CD95 nach Bestrahlung, und dieser Weg ist unabhängig von einer Aktivierung von p53. Weil der Rezeptor CD95 ligandenunabhängig durch reaktive Sauerstoffspezies aktiviert werden kann, ist die Rolle der strahleninduzierten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) für die Apoptoseinduktion von besonderem Interesse. Möglicherweise wird die erhöhte strahleninduzierte Apoptose der NBS-Zellen durch ein gestörtes Entgiftungssystem für diese Radikale verursacht. Für Zellen des mit dem NB-Syndrom verwandten A-T Syndrom, das durch Mutationen im ATM- Gen verursacht wird, ist ein erhöhter oxidativer Stress in der Literatur bereits beschrieben. Aufgrund der biochemischen Verwandtschaft der Syndrome ist ein solcher Phänotyp für NBS-Zellen nicht auszuschließen. Für diese Vermutung spricht, dass NBS-Zellen im Vergleich mit Kontrollzellen sensitiver auf eine Behandlung mit H 2 O 2 reagieren. Die erhöhte Sensitivität ist mit einer erhöhten Apoptoserate nach H 2 O 2 Behandlung verbunden, was eine Beteiligung der durch die Bestrahlung induzierten reaktiven Sauerstoffspezies bei der erhöhten Apoptoseinduktion in NBS-Zellen wahrscheinlich macht (Abb. 5). Wie bereits erwähnt, konnte nach γ-bestrahlung für NBS-Zellen kein Defekt für die Reparatur chromosomaler Doppelstrangbrüche nachgewiesen werden. Die Ursache der chromosomalen Instabilität dieser Zellen ist also nicht dadurch zu erklären, dass das Genom durch persistierende DSB fragmentiert wird. Jedoch konnten die Forscher mit Hilfe rekombinanter Plasmidsysteme zeigen, dass das NBS1-Protein bei der Verknüpfung von enzymatisch geschnittenen Plasmidenden beteiligt ist, also bei dem Prozess der sogenannten nicht-homologen Endverknüpfung. Der Reduktion von endverknüpften Plasmiden in NBS1-defizienten Zellen steht eine erhöhte Häufigkeit spontaner homologer Rekombinationsereignisse mit einem genomisch integrierten Reporterplasmid entgegen. Die für NBS-Zellen typische 100 GSF
7 a b NBS1 +/ NBS1 / Zellzahl 0 Gy 2 Gy 4 Gy 6 Gy c relative Zellzahl 4 Gy 0 Gy d Anteil apoptotische Zellen [%] Aktuelle Themen Fluoreszenz [H 2 O 2 ] [µm] NBS1 +/ NBS1 / Abb. 5: γ-bestrahlung induziert in den lymphoblastoiden Zellen reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Die Zellen wurden vor der Bestrahlung mit einem sensitiven Reagenz gefärbt, das durch ROS zu einem fluoreszierenden Farbstoff oxidiert wird und die Fluoreszenz der Zellen wurde durchflußzytometrisch quantifiziert (a). Der Todesrezeptor CD95 aggregiert nach Bestrahlung in den NBS1 / -Zellen. NBS1 +/ - und NBS1 +/ -Zellen wurden mit einer Dosis von 4 Gy oder Schein-bestrahlt (0 Gy). Eine Stunde nach der Bestrahlung wurde der Rezeptor CD95 immunhistochemisch gefärbt (b). NBS1 / -Zellen reagieren auf Behandlung mit H 2 O 2 mit einem verminderten Überleben und einer erhöhten Apoptoseinduktion. Die Zellen wurden mit H 2 O 2 behandelt und die relative Zellzahl vier Tage nach der Behandlung gemessen (c), sowie die apoptotische Zellpopulation als SubG1 Population 48 Stunden nach Behandlung quantifiziert (d). Erhöhung der Häufigkeit an Chromosomenaberrationen, insbesondere von Translokationen, könnte folglich durch eine Deregulierung der homologen Rekombination zur DSB-Reparatur verursacht sein. Durch Analyse des Reparaturverhaltens an sequenzspezifisch induzierten DSB soll nun die Rolle des NBS1-Proteins für die Regulation des Gleichgewichtes der beiden Hauptwege für DSB-Reparatur, nicht-homologe Endverknüpfung und homologe Rekombination, genauer geklärt werden. Ausblick Am Beispiel des hier diskutierten komplexen NB-Syndroms wird deutlich, dass individuelle Strahlensensitivität nicht durch die Analyse nur eines einzigen Parameters vorhergesagt werden kann. Zur Vorhersage müssen vielmehr neben DNA-Reparatur weitere strahlenrelevante Zellfunktionen untersucht werden. Dazu gehört sicherlich die in vielen Arbeitsgruppen untersuchte Genexpressionsanalyse mittels Microarrays GSF 101
8 nach Bestrahlung, aber auch wenn nicht viel wichtiger die Ermittlung funktioneller Parameter, wie zum Beispiel die Analyse der strahleninduzierten Apoptose, des Zellzyklusarrests, die Untersuchung der Kapazität zur Entgiftung der strahleninduzierten radikalen Sauerstoffspezies und die Erforschung der Ursachen der durch die Bestrahlung hervorgerufenen genomischen Instabilität. In einem Kooperationsprojekt mit klinischen Partnern werden Tumorpatienten- Kollektive aus der Strahlentherapie und Kontrollkollektive verglichen. Nach in vitro Bestrahlung der primären Blutzellen der Probanden werden die Apoptose und Reparatur von DNA-Brüchen untersucht. Ein Vergleich der auf zellulärer Ebene gewonnenen Daten mit den klinischen Daten über frühe und späte Strahlenreaktionen der Patienten soll zeigen, ob Apoptose-Induktion und Reparaturverhalten als prognostische Parameter für die individuelle Strahlensensitivität geeignet sind. Eine ausführlichere Zusammenfassung dieses Projekts ist im Berichtsteil des Institutes nachzulesen. Ausgewählte Veröffentlichungen Drexler, G. A., Rogge, S., Beisker, W., Eckardt-Schupp, F., Zdzienicka, M.Z., Fritz E.: Spontaneous homologous recombination is decreased in Rad51C-deficient hamster cells. DNA Repair 3, (2004) Drexler, G. A., Wilde, S., Beisker, W., Ellwart, J., Eckardt- Schupp, F., Fritz, E.: The rate of extrachromosomal homologous recombination within a novel reporter plasmid depends on expression of the ATM protein. DNA Repair 3, (2004) Eichholtz-Wirth, H., Sagan D.: Altered signaling of TNFα- TNFR1 and SODD/BAG-4 is responsible for radioresistance in human HT-R15 cells. Anticancer Res. 22, (2002) Fritz, E., Digweed, M.: Nijmegen breakage syndrome. In: Chromosomal Instability and Aging: Basic Science and Clinical Implication (F. Hisama, S. Weisman, G. Martin, Eds.) M. Dekker, New York., pp (2003) Eichholtz-Wirth, H., Fritz, E., Wolz, L.: Overexpression of the silencer of death domain, SODD/BAG-4, modulates both TNFR1- and CD95-dependent cell death pathways. Cancer Letters 191: 1-9 (2003) 102 GSF
A. Sak, S. Grehl, M. Engelhard, A. Wierlemann, HP. Kaelberlah, P. Erichsen, C. Pöttgen, M. Groneberg, M. Stuschke
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