Betrachtung der Organkonstruktion aus eigenen Zellen aus ethischer Sicht

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1 Betrachtung der Organkonstruktion aus eigenen Zellen aus ethischer Sicht Pfr. Dr. Roland Graf, Waagtalstrasse 31, 8842 Unteriberg Anmerkung: Das Referat wurde frei und etwas gekürzt gehalten. Es gibt Punkte, die erst nachher in die Diskussion eingebracht wurden. Im Jahr 2006 las ich zum ersten Mal in der Zeitschrift Swiss Medical Weekly, dass aus adulten Stammzellen Herzklappen hergestellt werden können. 1 Ich war über diesen Artikel von Prof. Hoerstrup hoch erfreut wegen dem ethisch unproblematischen Ausgangsmaterial. Inzwischen sind bereits wieder einige Jahre vergangen, in denen die Stammzellenforschung insbesondere auf dem Gebiet der adulten Stammzellen enorme Fortschritte gemacht hat. Inzwischen wurden aus patienteneigenem Knochenmark Endothelzellen gezüchtet und mit Hilfe einer Matrix Venen hergestellt und erfolgreich implantiert. Die von Prof. Hoerstrup entwickelten Herzklappen wurden in Tierversuchen getestet und wenn ich richtig informiert bin, sollen auch erste klinische Versuche in Planung sein. 2 Adulte Stammzellen sind eine ethisch unproblematische Quelle für das Tissue Engineering Es ist klar: Wenn gesagt wird, dass adulte Stammzellen ethisch unproblematisch sind, muss man auch angeben, was problematisch ist. Das sind die embryonalen Stammzellen, weil diese aus menschlichen Embryonen gewonnen wurden, die bei der Gewinnung der Stammzellen vernichtet wurden. Wir alle waren einmal im Stadium eines 0.1mm grossen Embryos und wenn wir die fantastische Entwicklungspotenz eines solchen Embryos betrachten wollen, müssen wir uns nur gegenseitig anschauen, dann sehen wir, was in einem winzigen Embryo schlummert. Daher können die menschlichen Embryonen nicht einfach als Mittel zum Zweck missbraucht werden. Es kommt noch hinzu, dass Gewebe aus embryonalen Stammzellen in aller Regel im Empfänger eine Immunabwehr auslösen würde. Die Einnahme von Immunsupressiva ist dann während des ganzen Lebens nötig. Die teils massiven Nebenwirkungen dieser Medikamente werden m.e. unterschätzt. Ich habe das bei einer Patientin, die mehrere Organtransplantationen hinter sich hat, mitbekommen, wie sie unter Schlaflosigkeit, Angstzuständen und Hallizunationen litt, so dass sie in der Nacht geschrien hat und ihre Nachbarn ebenfalls aus dem Schlaf riss und das monatelang. Sie hat die Medikamente Cellcept und Prograf eingenommen. Ausserdem ist bekannt, dass nach 20 Jahren Immunsuppression 40% 1 2 Schmidt Dörthe, Hoerstrup Simon P., Tissue Engineered Heart Valves Based on Human Cells. Swiss Med Wkly 136 (2006) Emmert MY, Weber B, Wolint P, Behr L, Sammut S, Frauenfelder T, Frese L, Scherman J, Brokopp CE, Templin C, Grünenfelder J, Zünd G, Falk V, Hoerstrup SP., Stem cell-based transcatheter aortic valve implantation: first experiences in a pre-clinical model. JACC Cardiovasc Interv 5 (2012)

2 der Nierenempfänger Krebs bekommen. 3 50% der Nierenorgane gehen innerhalb von 10 Jahren nach der Transplantation verloren. Die Einnahme der Immunsuppressiva verursacht hohe Gesundheitskosten. Für mich ist daher klar: Tissue Engineering sollte nur mit patientenverträglichen Stammzellen betrieben werden. Von daher ist m.e. die Forschung mit embryonalen Stammzellen für die Herstellung von Herzmuskelzellen, wie das Beispielsweise Prof. Ulrich Martin in Hannover betreibt, nicht nur ethisch abzulehnen, sondern eine Verschwendung von Ressourcen. Seit 2004 haben wir in der Schweiz ein Stammzellenforschungsgesetz. Marisa Jaconi war der Auslöser, weil sie unbedingt menschliche embryonale Stammzelllinien herstellen wollte. Was haben wir davon? Eine Stammzelllinie, die nicht einmal den korrekten Karyotyp (61XX) aufweist. Eine einzige der bisher fünf in der Schweiz hergestellten embryonalen Stammzelllinien hat einen normalen Karyotyp (46XX). Auch fast zehn Jahre nach Inkraftsetzung des Stammzellenforschungsgesetzes sind die verheissenen Therapieerfolge mit den sogenannten Alleskönnerzellen weitgehend ausgeblieben. Erste klinische Versuche in den USA gab es, aber sie wurden wieder abgebrochen. 4 Embryonale Stammzellen sind wegen ihrer Neigung, Teratoma zu bilden, mit Blick auf die klinische Anwendbarkeit vielleicht doch Zuvielkönnerzellen. Damit möchte ich kurz auf die induzierten pluripotenten Stammzellen eingehen. Gewonnen werden sie m.e. auf einem ethisch unproblematischen Weg, in dem sie aus differenzierten Zellen, z.b. Hautzellen reprogrammiert werden. Die über mehrere Zellpassagen gezüchteten ipsc und übrigens auch hesc haben sich als genetisch variabel erwiesen und diese Variabilität nimmt offenbar mit der Kulturdauer noch einmal zu. 5 Das schlägt sich entsprechend nachteilig auf die differenzierten Zellen aus. Darüber hinaus gibt es bei den ipsc epigenetische Variabilitäten. Selbstverständlich müssen auch die ipsc bzw. die entsprechenden differenzierten Zellen geprüft werden, ob sie Tumore bilden. Im Gegensatz zu den hesc sollten differenzierte Zellen aus ipsc nach dem gegenwärtigen Stand keine Immunogenität aufweisen allerdings kann gerade die genetische Variabilität während der Kultivierung hier zu Problemen führen. Das alles muss noch genauer abgeklärt werden. Risiko in- vitro- Kultur Entscheidend ist schon, welche Stammzellen für die Kultivierung gewählt werden und ob sie allenfalls von sich aus genetische Fehler aufweisen. Epigenetische Orlando G, Soker S, Stratta RJ, Atala A., Will Regenerative Medicine Replace Transplantation?. Cold Spring Harb Perspect Med 3 (2013) a Chapman A.R., Scala C.C., Evaluating the First-in-Human Clinical Trial of a Human Embryonic Stem Cell-Based Therapy. Kennedy Inst Ethics J 22 (2012) Liang G., Zhang Y., Genetic and Epigenetic Variations in ipscs: Potential Causes and Implications for Application. Cell Stem Cell 13 (2013)

3 Veränderungen gibt es auch, wenn adulte Stammzellen kultiviert werden. 6 Kulturen sind ohnehin anfällig für Kontaminationen: Viren, Bakterien und Pilze. Das bedeutet, dass eine gute Qualitätssicherung der in vitro kultivierten Stammzellen und danach für die differenzierten Zellen, die für das Tissue Engineering verwendet werden, unerlässlich ist. Selbstverständlich gilt das auch für die Kulturmedien und - materialien, die eingesetzt werden. Die Herstellung des Transplantates ist noch einmal ein weiterer Schritt, der gut überwacht werden muss. Wichtig sind auch die eingesetzten Materialien, welche auch tierischen Urspungs sein können, wenn alle Zellen entfernt und das Gerüst für die Besiedelung des menschlichen Gewebes benützt wird. Manche Gerüste bauen sich dann im Körper ab, so dass nur das menschliche Gewebe übrig bleibt und in den Körper integriert wird. Voraussetzung: Wesentlicher Nutzen für die Empfänger Ein künstliches Organ muss für den Empfänger einen wesentlichen Nutzen bringen. Die Würde des Empfängers darf dadurch nicht in irgend einer Weise eingeschränkt werden. Während mit adulten Stammzellen produzierte künstliche Knorpel, Venen, Herzklappen usw. bereits in klinischen Versuchen angewendet wurden, gibt es für andere Organe wegen ihrer Komplexität grössere Schwierigkeiten. Projekte in diese Richtung gibt es z.b. für Nieren 7, Lungen 8, Blase 9 und Bauchspeicheldrüsen. 10 Dazu gibt es auch Überlegungen und Versuche, Gewebe mit 3D- Druckern zu produzieren. Welche Wege da beschritten werden können, müssen die Forscher selber abschätzen. 11 Risiko in- vivo- Transplantat Um die Risiken für Transplantate zu minimieren, muss ihr Verhalten in- vivo abgeklärt werden, was auch Tierversuche nötig macht. Abgeklärt werden muss auch die langfristige Funktionsfähigkeit des Transplantates. Zerfällt die aufgebaute Struktur langfristig im Körper und verliert sie dadurch ihre Funktion? Löst sie Infektionen oder Abstossungsreaktionen aus? Bilden sich allenfalls Tumore (auch gutartige)? Etwas was beim derzeitigen Forschungsstand schwer abzuschätzen ist, sind allfällige Nebenwirkungen auf die Psyche der Patienten. 6 Herlofsen S.R. et al., Genome-wide map of quantified epigenetic changes during in vitro chondrogenic differentiation of primary human mesenchymal stem cells. BMC Genomics 14 (2013) Song JJ, Guyette JP, Gilpin SE, Gonzalez G, Vacanti JP, Ott HC., Regeneration and experimental orthotopic transplantation of a bioengineered kidney. Nat Med 19 (2013) Ott HC, Clippinger B, Conrad C, Schuetz C, Pomerantseva I, Ikonomou L, Kotton D, Vacanti JP., Regeneration and orthotopic transplantation of a bioartificial lung. Nat Med 16 (2010) Horst M, Madduri S, Gobet R, Sulser T, Milleret V, Hall H, Atala A, Eberli D, Engineering functional bladder tissues. J Tissue Eng Regen Med 7 (2013) Aloysious N, Nair PD., Enhanced survival and function of islet like clusters differentiated from adipose stem cells on a three dimensional natural polymeric scaffold: An in vitro study. Tissue Eng Part A 20. Dez. (2013) Online. 11 Wang X, Yan Y, Zhang R., Recent Trends and Challenges in Complex Organ Manufacturing. Tissue Eng Part B Rev 16 (2010)

4 Ethische Grenzen Grundsätzliches: Bevor überhaupt Ethiker ins Spiel kommen, sollten die Forscher zuerst überlegen, ob das, was denkbar ist, auch ethisch verantwortbar ist. Vielfach scheint die Ethik hinterherzuhinken, denn sie fragt sich dann nur noch, ob ethisch verantwortbar sei, was machbar ist. In der Literatur gibt es Vorschläge, die ich aus ethischen Gründen ablehne, etwa eine künstliche Plazenta, welche es erlauben würde, einen Embryo ausserhalb des Körpers der Frau entwickeln zu lassen, die sog. Ektogenese. 12 Auch Teile des reproduktiven Traktes sollen hergestellt werden. 13 Bei Geburtsfehlern oder nach Unfällen habe ich damit kein Problem, dann schon bei Geschlechtsumwandlungen. In absehbarer Zeit wird wohl auch versucht werden, aus induzierten pluripotenten Stammzellen Eizellen und Spermien herzustellen. 14 Auch solche Versuche lehne ich aus ethischen Gründen ab und zwar allein schon wegen allfälligen genetischen Veränderungen aufgrund der unvollständigen Reprogrammierung. Ausserdem werden weiteren Missbräuchen Tür und Tor geöffnet, etwa als Quelle für ethisch verwerfliche Klonversuche, bei denen die Forscher bis jetzt auf Eizellspenderinnen angewiesen sind, die ihrerseits ausgebeutet werden. Zusammenfassung der ethischen Aspekte So weit ich bei meinen Recherchen feststellen musste, haben sich die spezialisierten Ethiker noch nicht besonders intensiv mit dem Tissue Engineering befasst. Sie befassen sich mit den ethischen Problemen der herkömmlichen Organtransplantation, dem Hirntodkriterium oder den non- heart- beating donors. Bei der Züchtung von künstlichen Organen aus eigenen Zellen besteht bezüglich der ethischen Fragestellungen eindeutig Nachholbedarf. Einen guten Überblick zu diesem Themenkreis bietet de Vries und seine Mitautoren aus den Niederlanden und Belgien. Die folgenden Punkte hat de Vries aufgrund einer umfangreichen Literaturrecherche zusammengestellt. Die Probleme wurden weitgehend durch die Forscher selbst in ihren Publikationen angesprochen. Ich fasse hier zusammen Informed Consent: Das ist unverzichtbarer Standard. Allerdings wird es nicht ganz einfach sein, die Spender bzw. Patienten über alle Aspekte von der Kultivierung über die Produktion des künstlichen Organs und dessen Verhalten im Körper zu informieren, so dass er das verstehen kann. Wenn nicht, kann man dann wirklich noch von Konsens sprechen? 12 Schoberer M, Arens J, Erben A, Ophelders D, Jellema RK, Kramer BW, Bruse JL, Brouwer P, Schmitz- Rode T, Steinseifer U, Orlikowsky T., Miniaturization: The Clue to Clinical Application of the Artificial Placenta. Artif Organs 22. Okt. (2013) first Online; Chavatte-Palmer P, Lévy R, Boileau P., Reproduction without a uterus? State of the art of ectogenesis. Gynecol Obstet Fertil 40 (2012) Atala Anthony, Tissue engineering of reproductive tissues and organs. Fertil Steril 98 (2012) Ishii T, Pera RA, Greely HT., Ethical and legal issues arising in research on inducing human germ cells from pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 13 (2013) de Vries R.B., Oerlemans A., Trommelmans L., Dierickx K., Gordijn B., Ethical Aspects of Tissue Engineering: A Review. Tissue Eng Part B Rev 14 (2008)

5 2. Tierversuche und klinische Versuche: Um Tierversuche kommt man nicht herum, um das in- vivo Verhalten der Transplantate abzuklären auch mit Langzeitversuchen. Sofern keine überflüssigen Versuche gemacht werden, habe ich damit keine Mühe. Die Tierversuche bewahren ja vor überflüssigen klinischen Versuchen mit entsprechenden negativen Folgen für die betroffenen Menschen. 3. Klinische Versuche: Tissue Engineering ist sehr komplex. Ein Problem ist die genetische Varibialität der kultivierten Zellen und ihre Auswirkung auf den Körper der Empfänger, was zu entsprechend unterschiedlichen Resultaten führen kann. 16 Die Transplantation eines künstlichen Organs führt zu einem irreversiblen Prozess der Integration und Regeneration im Körper. Das komplett wieder rückgängig zu machen, wird kaum möglich sein. Die Gefahr von Kontaminationen mit Viren, Bakterien etc. sei hier noch einmal erwähnt. Eine zuverlässige Risiko- Nutzenanalyse zu machen, ist unter diesen Bedingungen wohl nicht so einfach für die Ethikkommissionen, welche über die geplanten Versuche entscheiden müssen; für die Forscher, welche die Resultat interpretieren müssen. 17 Es sollte nicht nur der Nachweis erbracht werden, dass die Methode besser ist, als was gegenwärtige Behandlungen ermöglichen, sondern es muss eine Regenerierung im Körper nachgewiesen werden. Wichtig noch einmal: Keine Abstossungsreaktionen, ein Einsatz von Immunsuppressiva sollte nicht nötig sein ist aber nicht auszuschliessen, wenn die Resultate sich nicht wie erwartet einstellen. 4. Kosten: Tissue Engineering ist sicher kostenintensiv. Ein Knorpelersatz für das Knie kostet zwischen 20'000 und 40'000 Franken. Gegenwärtig übernimmt die Krankenkasse diese Kosten nicht, habe ich mir sagen lassen. Damit dürfte die Zweiklassenmedizin, welche wir heute schon teilweise haben, sich mit den weiteren Möglichkeiten des Tissue Engineerings noch klarer abzeichnen. Nur wer das Geld hat, kann sich das leisten. Das hat zur Folge, dass mit Steuergeldern finanzierte und entwickeltes Tissue Engineering dann nur wenigen finanzkräftigen Patienten zu Gute kommt und nicht der Allgemeinheit, die das weitgehend finanziert hat. 5. Wer soll profitieren? Kinder und Jugendliche mit angeborenen Fehlbildungen sind sicher eine wichtige Gruppe. Sofern das implantierte Organ mitwächst, kann auf weitere Operationen verzichtet werden. Hier ist das Tissue Engineering praktisch alternativlos. Der Informed consent ist hier manchmal auch ein Problem, da die Eltern über die Behandlung entscheiden müssen. Die zweite grosse Gruppe sind die älteren Leute, welche unter Abnützungserscheinungen und degenerativen Krankheiten leiden. Führt das dazu, dass das Älterwerden nur noch als medizinisches 16 Habets MG, van Delden JJ, Bredenoord AL., The inherent ethical challenge of first-in-human pluripotent stem cell trials. Regen Med 9 (2014) Chapman A.R., Scala C.C., Evaluating the First-in-Human Clinical Trial of a Human Embryonic Stem Cell-Based Therapy. Kennedy Inst Ethics J 22 (2012)

6 Problem angesehen wird, statt darin einen natürlichen physiologischen Prozess zu sehen? Wird das unser Gesundheitswesen zusammen mit der ohnehin schon vorhandenen Alterspyramide aushalten? Wie oft habe ich als Raucher ein Recht auf eine künstliche Lunge? Wer entscheidet darüber? Ausserdem sind auch Anwendungen für Schönheitsoperationen (natürliche Brustimplantate) denkbar, die dringend nötige Ressourcen für die Wiederherstellung nach schweren Unfällen binden würden. 6. Human Enhancement: Bei den Cochlea- Implantaten, die Gehörlosen das Hören ermöglichen, wird bereits diskutiert, ob der Mensch auch Ultraschall soll hören können. Neuroimplantate, die derzeit für die Behebung oder Erleichterung bei schweren Behinderungen nach Hirnschlag oder bei der ALS- Krankheit entwickelt werden, könnten mit der Zeit so effizient werden, dass man auch von Human Enhancement sprechen müsste. 18 Die Entwicklungsmöglichkeiten in diesem Bereich sind noch gar nicht absehbar. Die Erleichterung und Behebung von schweren Behinderungen ist sinnvoll, aber was darüber hinausgeht, kann nicht ethisch gerechtfertigt werden, weil die Technik dann zum Nachteil jener wird, die sich diese aus Kostengründen nicht leisten können. Schlusswort Tissue Engineering ist ohnehin ein interdisziplinäres Gebiet. Dazu gehört auch die Ethik. Es ist gut, dass dieses Thema in diesem Kreis interdisziplinär diskutiert wird. Aber es ist auch klar, dass früher oder später dieses Thema auch in der breiten Bevölkerung diskutiert werden muss. 18 Beim sogenannten Unlockprojekt kommt ein Brain-machine interface (BMI) zum Einsatz, um nach einem Hirnschlag oder bei ALS (Lou Gehrig s Disease) zu einer besseren Kommunikation zu verhelfen: 6