Rheumatoide Arthritis (RA) - Differentialdiagnostik anhand von Kasuistiken

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1 Rheumatoide Arthritis (RA) - Differentialdiagnostik anhand von Kasuistiken 25. November 2015 Dr. rer. nat. Brit Kieselbach

2 Hauptgruppen der rheumatischen Erkrankungen (nicht infektiös bedingt) entzündlich-rheumatische Erkrankungen (z.b. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen) degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosen, Spondylosen) Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen Beschwerden (Osteoporose, Gicht) Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie-Syndrom)

3 Hauptgruppen der rheumatischen Erkrankungen (nicht infektiös bedingt) entzündlich-rheumatische Erkrankungen (z.b. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen) degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosen, Spondylosen) Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen Beschwerden (Osteoporose, Gicht) Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie-Syndrom)

4 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen Rheumatoide Arthritis (RA); chron. Polyarthritis chronisch-entzündliche destruierende Gelenkerkrankung Kollagenosen und Vaskulitiden Gruppe von systemischen Autoimmunerkrankungen mit Schädigung von Gefäß- und Bindegewebe und multiplem Organ- und Gelenkbefall Spondylarthropathien (z.b. M.Bechterew) Gruppe von entzündlichen Erkrankungen mit Beteiligung des Achsenskeletts und der Sehnenansätze

5 Rheumatoide Arthritis: Definition systemische Autoimmunerkrankung schubweise verlaufende destruierende Polyarthritis symmetrischer Befall von Gelenken, Sehnenscheiden und Schleimbeuteln extraartikuläre Manifestationen Quelle: nach Euroimmun AG

6 Prävalenz: ca. 1% Frauen 3-4fach häufiger betroffen Erkrankungsbeginn in jedem Lebensalter möglich, meist zwischen 35. und 55. Lebensjahr in ca % der Fälle milde bis mittelschwere Verläufe, in ca % der Fälle aggressive Verlaufsformen Quelle: nach Euroimmun AG

7 Leitsymptome der Rheumatoiden Arthritis frühe RA: mehr als 2 Gelenke geschwollen mehr als 6 Wochen lang symmetrisches Auftreten Morgensteifigkeit > 60 Minuten manifeste RA: chronische Gelenkschmerzen Gelenküberwärmung chron. Gelenkschwellung Morgensteifigkeit > 60 Minuten Verbesserung durch Bewegung Funktionseinschränkung der Gelenke Quelle: Euroimmun AG Quelle: Leitlinie Frühe Rheumatoide Arthritis. DGRh,

8 Früher Therapiebeginn ist entscheidend für Krankheitsremission. Stadium akuter Arthritis Schmerzhafte Schwellungen mehrerer Gelenke Morgensteifigkeit > 60 min. Muskelkraftverlust Stadium ist reversibel Stadium des Gelenkschadens Gelenkinstabilität Gelenkverrenkungen, Achsenabweichungen, Deformationen Stadium ist irreversibel Systemische Folgen erhöhte Morbidität und Mortalität Quelle: Villiger, Seitz, 2006

9 Wichtige Differenzialdiagnosen der RA Kollagenosen seronegative Spondylarthropathien Virusinfektionen Bakterielle Infekte Polymyalgia rheumatica degenerative Arthritis (Osteoarthritis) Kristallarthritiden (z.b. Pseudogicht) Quelle: Meier, Rheumatoide Arthritis - ein Handbuch, 2005

10 Diagnosesicherung durch Verwendung von Klassifikationskriterien 1987 (American College of Rheumatology; ACR) sichere Unterscheidung von etablierter RA und nicht-ra- Arthritis möglich Problem: nicht geeignet für Diagnose in früher Krankheitsphase 2010 überarbeitet (ACR/European League Against Rheumatism; EULAR) ermöglicht eine möglichst frühe krankheitsmodifizierende Therapie

11 Aktuelle Klassifikationskriterien der Rheumatoiden Arthritis (2010) Voraussetzungen: 1. Gelenkbeschwerden können nicht durch eine andere Erkrankung erklärt werden (z.b. Gicht, Psoriasis- Arthritis, Lyme-Borreliose etc). 2. Bei Vorliegen einer radiologisch festgestellten Erosion besteht grundsätzlich eine rheumatoide Arthritis.

12 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen

13 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen Punkte = definitive RA

14 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen

15 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) ACPA = Anti-Citrullinierte Protein-AAk CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen CCP-AAk, MCV-AAk AAk = Autoantikörper CCP = zyklisches citrulliniertes Protein/Peptid MCV = mutiertes citrulliniertes Vimentin

16 Basisdiagnostik der RA Labordiagnostik Rheumafaktor CCP-/MCV-Antikörper HLA-shared epitope BSG, CRP Blutbild Urinstatus, Kreatinin Harnsäure ANA, ANCA HLA-B27 Virale Titer bildgebende Verfahren Röntgen Sonografie Szintigrafie MRT

17 Rheumafaktor-Diagnostik RF können allen Immunglobulinklassen angehören diagnostisch wertvoll: 1. RF-IgM 2. RF-IgA 3. RF-IgG RF-IgM RF-IgA RF-IgG heute meist mittels quantitativen Methoden, z.b. 1. Enzymimmunoassays (ELISA) 2. Turbidimetrie

18 Rheumafaktor-Diagnostik RF können allen Immunglobulinklassen angehören diagnostisch wertvoll: 1. RF-IgM 2. RF-IgA 3. RF-IgG RF-IgM RF-IgA RF-IgG heute meist mittels quantitativen Methoden, z.b. 1. Enzymimmunoassays (ELISA) 2. Turbidimetrie

19 Rheumafaktor-Diagnostik RF können allen Immunglobulinklassen angehören diagnostisch wertvoll: 1. RF-IgM 2. RF-IgA 3. RF-IgG RF-IgM RF-IgA RF-IgG heute meist mittels quantitativen Methoden, z.b. 1. Enzymimmunoassays (ELISA) 2. Turbidimetrie RF-IgM

20 Gleichzeitiger Nachweis von allen 3 RF-Klassen erhöht die Spezifität für Rheumatoide Arthritis.

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24 Ohne aktuelle Klinik ist eine RA eher unwahrscheinlich Empfehlung: regelmäßige Kontrollen Es sind falsch positive RF in der Turbidimetrie möglich

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26 Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF

27 Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF

28 Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF Es sind falsch negative RF in der Turbidimetrie möglich...

29 Fazit: RF (Turbidimetrie) bleibt allgemeiner Screeningparameter bei Verdacht auf Rheumatoide Arthritis immer RF-Klassen sensitiver + spezifischer!

30 RF-Methode abhängig von der Anforderung Anforderung: Methode: RF RF (Turb.) RF-IgM, RF-IgA RF-IgM, RF-IgA (ELISA) RF-Klassen RF-IgM, RF-IgA, RF-IgG (ELISA)

31 IgM-Rheumafaktoren gelten als Klassifikationskriterium der RA sind in ca % der RA-Fälle nachweisbar 20-30% RF-negative Patienten seronegative Patienten können RF-positiv werden Titer weitgehend unabhängig von der Krankheitsaktivität Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

32 IgA-Rheumafaktoren können isoliert auftreten IgA-RF + IgM-RF erhöhen die Spezifität für RA sind mit erosiven Verlauf und extraartikulären Manifestationen assoziiert korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

33 RF sind nur hochtitrig spezifisch für die RA RF bei vielen anderen Erkrankungen nachweisbar: SLE % Sjögren-Syndrom % Vaskulitiden 5 20 % chron. Lebererkrankungen % Infektionen 5 90 % Gesunde < 60 Jahre 1 4 % Gesunde > 60 Jahre 5 25 % Quelle: Briedigkeit 2007

34 RF sind nur hochtitrig spezifisch für die RA RF bei vielen anderen Erkrankungen nachweisbar: SLE % Sjögren-Syndrom % Vaskulitiden 5 20 % chron. Lebererkrankungen % Infektionen 5 90 % Gesunde < 60 Jahre 1 4 % Gesunde > 60 Jahre 5 25 % Zur Erhöhung der diagnostischen Spezifität wird immer die zusätzliche Bestimmung der ACPA empfohlen! Quelle:.

35 ACPA sind Anti-Citrullinierte Protein-AAk AAk gegen cyclisch-citrullinierte Peptide = CCP-AAk mutiertes citrulliniertes Vimentin = MCV-AAk

36 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%)

37 Arthritis rechte Hand Rheuma?

38 Arthritis rechte Hand Rheuma? Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk

39 Arthritis rechte Hand Rheuma? Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk

40 Arthritis rechte Hand Rheuma? Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk RF und CCP-AAk sind Klassifikationskriterien der RA Spezifität für RA nahezu 100%!

41 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%) prädiktiv: können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre vorausgehen

42 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%) prädiktiv: können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre vorausgehen prognostisch: assoziiert mit der Entwicklung einer erosiven RA (mehr radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen) Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

43 Studie mit 125 RA-Patienten: 10 Jahre follow up Quelle: Syversen et al; Ann Rheum Dis., 2007 Relatives Risiko (RR) für radiologische Progression: CCP-AAk: 4,0 hohe CCP-AAk-Titer: 9,9 niedrige CCP-AAk-Titer: 2,6

44 Studie mit 125 RA-Patienten: 10 Jahre follow up Quelle: Syversen et al; Ann Rheum Dis., 2007 Relatives Risiko (RR) für radiologische Progression: CCP-AAk: 4,0 hohe CCP-AAk-Titer: 9,9 niedrige CCP-AAk-Titer: 2,6

45 CCP-AAk bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein Verlaufsparameter Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

46 CCP-AAk bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein Verlaufsparameter sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar

47 CCP-AAk bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein Verlaufsparameter sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar negative CCP-AAk und RF schließen eine RA nicht aus zusätzliche Bestimmung der AAk gegen MCV (mutiertes citrulliniertes Vimentin)

48 Wann sollten MCV-AAk bestimmt werden? 1. Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis 2. Abklärung der Verdachtsdiagnose RA, v.a. bei negativen RF und CCP-AAk 3. Risikoeinschätzung in Bezug auf Prognose und Therapie Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

49 MCV-AAk sind bei früher RA häufiger als CCP-AAk.

50 MCV-AAk sind bei früher RA häufiger als CCP-AAk. MCV-AAk positiv in ca. 10% der Fälle mit RA ohne CCP-AAk bei früher RA sind MCV-AAk häufiger als CCP-AAk (ca %) Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

51 Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität.

52 Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität. Nachforderung: RF-IgM, RF-IgA, CCP-AAk, ANA

53 Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität. Nachforderung: RF-IgM, RF-IgA, CCP-AAk, ANA

54 MCV-AAk vervollständigen die serologische RA-Diagnostik. Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk (Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%)

55 MCV-AAk vervollständigen die serologische RA-Diagnostik. Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk (Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%) assoziiert mit höherer Aktivität und Schwere der RA als CCP-AAk

56 MCV-AAk vervollständigen die serologische RA-Diagnostik. Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk (Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%) assoziiert mit höherer Aktivität und Schwere der RA als CCP-AAk korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität als CCP-AAk, oft als Verlaufsparameter geeignet Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

57 MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet.

58 MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet. Empfehlung: Bestimmung der MCV-AAk

59 MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet. Empfehlung: Bestimmung der MCV-AAk

60 04/2010 Verlaufskontrolle der MCV-AAK 07/2010 Verlaufskontrolle der MCV-AAK 07/2013

61 Genetische Komponente der RA Bevölkerung 1 % Geschwister von Erkrankten 5 % Konkordanzrate monozygoter Zwillinge % Genetischer Beitrag

62 Aminosäuresequenz HLA-DR1 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A N R R T HLA-DR4 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A W R R D HLA-DR11 A Y R E T Q Q A K K T M Q R R A A N N R Q HLA-DR14 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A L R A G Shared Epitope

63 Bedeutung des HLA-DR Shared Epitope - Nachweises Abklärung klinisch und labordiagnostisch unklarer RA-Fälle erhöht das relative Erkrankungsrisiko für die RA (bei 50% der Fälle mit RA nachweisbar) assoziiert mit rascher Progression

64 Shared-Epitope-Positivität ist relevant für medikamentöse Therapie bei RA-Patienten. Therapieansprechen: Kombinationstherapie mit Methotrexat- Hydroxychloroquin-Sulfonamiden 94 % Methotrexat-Monotherapie 32 %

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66 Bestätigt sich die Verdachtsdiagnose RA? Patient weiblich, 45 Jahre Erytheme Subfebrile Temperaturen Arthralgien V.a. Rheumatoide Arthritis

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69 mäßig positive RF und hochtitrige ANA nachweisbar serologischer Hinweis auf das Vorliegen einer Kollagenose: dsdna-aak gelten als Marker-AAk für den SLE Arthralgien als Erstmanifestation in ca.50% der Fälle Zusätzlich empfohlen: CCP-/MCV-AAk

70 Sjögren-Syndrom! Oder doch nicht? Patient männlich, 56 Jahre Gelenkbeschwerden Augenentzündung V.a. Sjögren-Syndrom, Rheuma

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73 Nachforderung: SS-A- und SS-B-Antikörper

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75 1 Jahr später:

76 1 Jahr später: serologisch und genetisch Hinweis auf das Vorliegen einer RA Extraartikuläre Manifestation der RA: Epi-/Skleritis oder sek. Sjögren-Syndrom ANA kommt häufig niedrigtitrig bei RA vor

77 Weisen geringgradige RF und MCV-AAk auf das Vorliegen einer RA hin? Patient männlich, 26 Jahre Arthritis Rückenschmerz morgendliche Rückensteifigkeit Subfebrile Temperaturen V.a. Erkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis

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79 RF und MCV-AAk gering positiv HLA-B27 im Zusammenhang mit der Klinik macht eher das Vorliegen eines Morbus Bechterew verdächtig

80 Isoliert grenzwertige CCP-AAk sollten kritisch überprüft werden. Patient weiblich, 53 Jahre Arthritis allg. Krankheitsgefühl Rheumatoide Arthritis?

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82 hohe Entzündungwerte (CRP, BSG) grenzwertige CCP-AAk akute Entzündung bei aktivem Stadium einer RA? reaktive Arthritis? Infektionserkrankung?

83 Negative Autoantikörper schließen das Vorliegen einer RA serologisch weitgehend aus.

84 Negative Autoantikörper schließen das Vorliegen einer RA serologisch weitgehend aus.