Das erbliche KRK: S3-Leitlinie 2012
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1 Das erbliche KRK: S3-Leitlinie 2012 Dr. med. Karsten Schulmann Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie Klinikum Arnsberg Einleitung: 20-25% aller Kolonkarzinome entstehen vor dem Hintergrund einer positiven Familienanamnese. Dabei müssen die selteneren im engeren Sinne monogenerblichen Formen (<5% KRK) von familiären Formen (20-25% aller KRK) abgegrenzt werden. Aufgrund der phänotypisch oft einfach einzuordnenden und seltenen Polyposis-Syndrome, ist im klinischen Alltag die Abgrenzung eines Lynch-Syndroms von dem mikrosatelliten-stabilen familiären kolorektalen Karzinom die häufigste Frage in diesem Kontext. Wegweisend ist hier die Kenntnis der Amsterdam- und revidierten-bethesda-kriterien sowie die Testung auf eine Mismatch-Reparatur- Defizienz und ggf. BRAF-Mutationsanalyse (s. Algorithmus) bei entsprechenden Verdachtsmomenten. In der aktualisierten S3-Leitlinie des kolorektalen Karzinoms ergeben sich gegenüber 2008 folgende wichtige Änderungen: Familiäres kolorektales Karzinom: Für Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem KRK (oder einem Adenom vor dem 50.Lebensjahr (LJ)) wird eine Koloskopie spätestens mit dem LJ empfohlen. In der Empfehlung aus 2008 wurde noch ein Beginn mit dem 50.LJ empfohlen. Die Untersuchung soll bei unauffälligem Befund mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden. Neu ist die Empfehlung für Familien, in denen die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind, aber eine für das Lynch-Syndrom/HNPCC typische Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ausgeschlossen werden konnte (AMS-MSS; in der Literatur auch häufig Familial Colorectal Cancer Syndrome X genannt). Für diese Gruppe werden ab dem 25. LJ Koloskopien in 3-5 Jahres-Intervallen empfohlen. In der Leitlinie aus 2008 wurde für diese Familien noch analog dem Lynch-Syndrom ein jährliches Intervall empfohlen. Studien belegen, dass diese engmaschigen Intervalle nicht erforderlich sind. Wurde der Ausschluss einer MSI nur an einem Karzinom durchgeführt, wird zusätzlich ein 1
2 Screening auf Tumoren des oberen GI-Traktes und gynäkologische Karzinome empfohlen, da ein Lynch-Syndrom möglicherweise nicht erkannt wurde, weil zufällig ein sporadisches KRK innerhalb der Familie untersucht wurde. Wurde aber bei zwei Karzinomen eine MSI ausgeschlossen, soll nur ein Screening auf KRK erfolgen, da das Risiko für andere Tumorentitäten bei AMS-MSS-Familien nicht erhöht ist. Bei Familien in denen ein Bethesda-Kriterium (bei gleichzeitig nicht erfüllten Amsterdam-Kriterien) erfüllt ist, aber kein Tumorgewebe für eine Untersuchung auf MSI zur Verfügung steht, sollte das Koloskopie-Intervall 3 Jahre nicht überschreiten, da mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 25% ein Lynch-Syndrom vorliegen könnte. Wird bei einem positiven Bethesda-Kriterium (bei gleichzeitig nicht erfüllten Amsterdam-Kriterien) ein hochgradige MSI ausgeschlossen, sollte das Koloskopie- Intervall 3-5 Jahre betragen, da möglicherweise eine derzeit nicht bekannte erbliche Disposition vorliegen könnte. Lynch-Syndrom: Allgemeines: Für das Lynch-Syndrom wurde der Ablauf der molekularpathologischen Abklärung auf MMR-Defizienz definiert. Essentiell ist die Durchführung der entsprechenden Untersuchungen, bei erfüllten klinischen Verdachtsmomenten (Amsterdam- und revidierte Bethesda-Kriterien). Hier muss immer noch eine erhebliche Dunkelziffer von nicht erkannten Lynch-Syndrom-Familien postuliert werden, weil nicht konsequent die Familienanamnese erfragt, auf Erfüllung der Kriterien geprüft und/oder die entsprechende molekularpathologische und humangenetische Abklärung erfolgt. Testung auf Mikrosatelliteninstabilität: Primär kann eine immunhistochemische Untersuchung der MMR-Proteine (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) erfolgen. Ist diese auffällig, kann auf eine MSI verzichtet werden. Ist die immunhistochemische Expression der MMR-Proteine (bei auffälligen klinischen Kriterien (Amsterdam- oder Bethesda-Kriterien)), muss eine MSI- Untersuchung nachgeschaltet werden, da in bis zu 5% dann doch eine hochgradige MSI entdeckt wird. Wird ein MLH1-Ausfall festgestellt, soll eine BRAF- Mutationsanalyse des Tumors durchgeführt werden, um zwischen einem 2
3 sporadischen MSI-H KRK und einem Lynch-Syndrom zu differenzieren (s. Algorithmus). Klinisches Management: Für Patienten und Risikopersonen wird ein engmaschiges Vorsorgeprogramm empfohlen (Key Slides). Dies beinhaltet unverändert zu der KRK-Leitlinie 2008 ab dem 25. LJ eine jährliche Koloskopie und eine gynäkologische Untersuchung incl. Transvaginalem Ultraschall (TVUS). Eine jährliche Abdomen-Sonographie wird in der aktuellen Leitlinie nicht mehr allgemein empfohlen, da der Nutzen im Rahmen einer Früherkennung nicht belegt ist. Verändert ist die Empfehlung zur Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD). Ab dem 35. LJ wird eine jährliche ÖGD unabhängig von der Familienanamnese empfohlen. Hintergrund ist ein Risiko von knapp 7% für Magenkarzinome und knapp ab 8% für Dünndarmkarzinome. Für Magenkarzinome ließ sich nur in 10% der Fälle eine positive Familienanamnese (FA) beobachten, so dass die Empfehlung nun abhängig von der FA gilt. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Inspektion des Duodenums und ggf. der oberen Anteile des Jejunums durch eine maximale Geräteinsertion, da Dünndarmkarzinome in 50% im Duodenum lokalisiert sind. Ab dem 35. LJ soll in der aktuellen Leitlinie zusätzlich zu der TVUS aufgrund des hohen Endometriumkarzinomrisikos eine jährliche Endometriumbiopsie erfolgen. Bei gesicherten Anlageträgern sollte bei abgeschlossener Familienplanung oder in der Postmenopause die Möglichkeit einer prophylaktischen Hysterektomie (ggf. auch mit bilateraler Adnektomie) diskutiert werden. Auch nach Vorliegen der Daten der CAPP2-Studie, deren primärer Endpunkt nicht erreicht worden ist, kann auch bei anderen in der Studie beobachteten positiven Effekten nicht die tägliche Einnahme von ASS in einer Dosierung von 600 mg täglich empfohlen werden. Familiäre Adenomatöse Polyposis: Bei der FAP gibt es hinsichtlich des klinischen Managements nur wenige Änderungen: Das Intervall endoskopischer Kontrollen nach subtotaler Kolektomie mit Rektumstumpf oder Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch soll in der aktuellen Fassung 12 Monate nicht überschreiten. Das Intervall hängt vom Untersuchungsergebnis (Anzahl, Größe und Histologie nachgewiesener Neoplasien) ab. 3
4 Präzisiert wurden Empfehlungen zum Management von Desmoiden und zur Früherkennung von Schilddrüsenkarzinomen, da mittlerweile zwei prospektive Untersuchungen zum Ultraschall-Screening bei FAP-Patienten vorliegen (Key Slides) MYH-assoziierten Polyposis (MAP): Neu sind alle Empfehlungen und Statements zur MYH-assoziierten Polyposis (MAP). Die durch biallele Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen verursachte, autosomalrezessiv erbliche MAP ist die wichtigste Differentialdiagnose der APC-assoziierten FAP. Sie wird bei % der APC-mutationsnegativen kolorektalen Adenomatosen diagnostiziert. Der kolorektale Phänotyp der MAP ähnelt dem der AFAP. Bei etwa 20% der Patienten besteht eine Duodenalpolyposis, das Lebenszeitrisiko fur ein Duodenalkarzinom beträgt etwa 4%. Extraintestinale Malignome treten insgesamt signifikant häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf (Odds Ratio 1,9) und zeigen eine gewisse Überlappung zum HNPCC, es besteht allerdings kein dominierender Tumor. Typische FAP-assoziierte extraintestinale Tumoren wie Osteome, Desmoide und CHRPE treten offenbar nicht auf. Neben der phänotypischen Charakterisierung der Erkrankung (meist klinisch wie eine attenuierte FAP, Tumorrisiko für KRK, Duodenalkarzinome) sind die Indikationen zur Testung auf MYH-Mutationen und die Empfehlungen zur genetischen Untersuchung und zum klinischen Management hervorzuheben (Key Slides): Eine MYH-Testung soll durchgeführt werden, bei klinisch attenuierter FAP ohne Nachweis einer krankheitsverursachenden APC-Mutation. Bezüglich einer prädiktiven Testung von Geschwistern, gilt, dass wenn beide MUTYH-Mutationen des Indexpatienten ausgeschlossen werden, eine gesonderte Vorsorge im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht notwendig ist. Wird eine Mutation nachgewiesen (heterozygote Anlageträger) gelten die Empfehlungen zur Vorsorge wie bei Verwandten 1 eines Patienten mit sporadischem KRK. Aufgrund einer Heterozygotenfrequenz von etwa 1-1,5% in der kaukasischen Allgemeinbevölkerung haben die obligat heterozygoten Kinder eines MAP-Patienten bei nicht-konsanguinen Eltern ein nur geringes Erkrankungsrisiko für eine MAP 4
5 (<0,5%). Wenn zur Einschätzung des Erkrankungsrisikos von Kindern eines MYH- Patienten eine prädiktive Testung des Kindes gewunscht wird, muss beim Kind oder dem nicht erkrankten Elternteil eine komplette Mutationssuche im MUTYH-Gen erfolgen, um eine ggf. vom gesunden Elternteil vererbte zweite MUTYH- Keimbahnmutation zu identifizieren. Bezüglich der Früherkennungsmaßnahmen für biallele MYH-Mutationsträger wird folgendes Vorgehen empfohlen: Eine Koloskopie sollte ab dem LJ erfolgen. Auch bei unauffälliger Koloskopie ist eine weitere Überwachung erforderlich. Das therapeutische Vorgehen erfolgt analog zur attenuierten FAP in Abhängigkeit von Alter, Polypenzahl und Histologie der Polypen. Bei endoskopisch nicht beherrschbarer Polyposis, wird eine Kolektomie empfohlen. Nichtkolektomierte Patienten sollen jährlich koloskopiert werden. Wegen des erhöhten Risikos für Duodenalkarzinome sollten ab dem LJ. mindestens alle 3 Jahre eine ÖGD mit Duodenoskopie erfolgen Weitere Vorsorgeuntersuchungen für extraintestinale Tumoren werden nicht empfohlen Eine medikamentöse Behandlung (Chemoprävention) von Adenomen im oberen und unteren GI-Trakt kann aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen werden. Hamartomatöse Polyposis-Syndrome: Zu den hamartomatösen Polyposis-Syndrome gibt es keine wesentlichen Änderungen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen sollte eine Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Zentrum erfolgen. Korrespondenzadresse: Chefarzt Dr. med. Karsten Schulmann Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie Klinikum Arnsberg - St. Johannes-Hospital Springufer 7, Arnsberg Tel: 02932/ , FAX: 02932/ Sekretariat: onkologie@klinikum-arnsberg.de persönlich: k.schulmann@klinikum-arnsberg.de 5
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