N N. Chinolin. Pyridin. Imidazol

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Dominic Bach
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1 6. eterocyclische Verbindungen 51 Als carbocyclisch bezeichnet man ingmoleküle, deren inge nur aus Kohlenstoffatomen aufgebaut sind. In den sogenannten eterocyclen ist mindestens ein Kohlenstoff des ings durch ein eteroatom wie, oder S ersetzt. Über die älfte aller aturstoffe sind eterocyclen, und heterocyclische inge sind in ausserordentlich vielen pharmakologisch wirksamen Molekülen enthalten. 6.1 Die omenklatur der eterocyclen Die omenklatur ist gar nicht so einfach, weil es mehrere omenklatursysyteme für eterocyclen gibt, und Trivialnamen werden auch oftmals verwendet. ftmals wird die Art des eteroatoms durch einen amensvorsatz angegeben ; Aza- für, oxa- für, thia- für S. Gesättigte eterocyclen : xacyclopropan (xiran, Ethylenoxid) Azacyclopropan (Aziridin) xacyclobutan (xetan) Azacyclobutan (Azetidin) Pyrrolidin S Tetrahydrofuran (TF) Tetrahydrothiophen Tetrahydropyran Piperidin Aromatische eterocyclen: S Pyrrol Furan Thiophen Pyridin Chinolin Indol Pyrimidin Pyrazin Purin Imidazol Pteridin Acridin 6.2 Aromatische eterocyclen Wir können hier nicht ausführlich die Chemie der aromatischen eterocyclen diskutieren. Wir werden, jedoch wichtige Aspekte ihrer Strukturen und chemischen Eigenschaften herausgreifen und betrachten. Durch Ersetzen einer C-Einheit im Benzol durch einen sp 2 -hybridisierten Stickstoff erhält man formal das Molekül des Pyridins: Pyridin ist aromatisch (6π-Elektronen), aber ein freies Elektronenpaar bleibt auf Stickstoff und befindet sich in einem der sp 2 -rbitale in der Molekülebene.

2 52 Weil elektronegativer als C ist, zieht es induktiv und über esonanz Elektronendichte aus dem ing heraus : Welche Konsequenzen hat dies für die eaktivität? Zuerst, da das freie Elektronenpaar am nicht an der Konjugation teilnimmt (es ist nicht in einem p- rbital, und es gehört auch nicht zu den 6-"aromatischen" Elektronen), reagiert Pyridin als schwache Base: Das freie Elektronenpaar ist auch für andere Elektrophile zugänglich. Z.B. (Vgl. Kap. 8): Daraus entstehen Pyridiniumsalze, die auch in der atur vorkommen : P C 2 C 2 icotinamid-adenin-dinucleotid (AD) P C 2 2 = AD + = P 2-3 ADP + Das Pyridin-nucleotid AD + und sein 2"-Phosphat sind Coenzyme in einer eihe von enzymatisch xidations- und eduktions-eaktionen, z.b.: C 2 C C 3 C C 3 C 2 Milchsäure (Lactic acid) + Lactat- + Dehydrogenase Pyruvat AD + AD

3 53 Da der Pyridinring elektronenarm ist, lassen sich elektrophile aromatische Substitution an diesem System nur unter grossen Schwierigkeiten durchführen, und die eaktionen verlaufen um Grössenordnung langsamer als bei Benzol. z.b.: 3 2 S o 2- und 4-ydroxypyridine sind von speziellem Interesse, weil sie dabei grösstenteils zum entsprechenden 2- bzw. 4-Pyridon tautomerisieren (Vgl. Kapitel 12). Eine esonanzstruktur zeigt eindeutig ihren aromatischen Charakter: 2-ydroxypyridin α-pyridon 4-ydroxypyridin γ-pyridon Pyridon-Bildung nicht möglich 3-ydroxypyridin Pyridin ist der einfachste Vertreter der eihe der Azabenzole, die recht häufig in wichtigen aturstoffen vorkommen (Siehe auch Kapitel 17): Vitamin B 6 (Pyridoxol) C 2 C()C()C()C 2 iboflavin (Vitamin B 2 ) 2 Folsäure (Vitamin B 9 ) C C Die Elektronenstruktur der drei eterocyclen Pyrrol, Furan und Thiophen ist ähnlich wie die des Cyclopentadienyl-Anions: In den entsprechenden eterocyclen befindet sich ein neutrales Atom mit einem bzw. zwei freien Elektronenpaaren an Stelle eines negativ geladenen Kohlenstoffes : Molekülorbital-Darstellung

4 54 esonanzstrukturen (Valenzstruktur Beschreibung) : Zwei wichtige Punkte erfolgen. Erstens: das freie Elektronenpaar an ist jetzt an den aromatischen 6π-Elektronen beteiligt (Vgl. Pyridin). d.h. Pyrrol ist fast gar nicht basisch, im Vergleich zu Pyridin : Zweitens, es gibt vier dipolare esonanzstrukturen, in denen sich die positive Ladung auf dem eteroatom und die negative Ladung an einem jeweils anderen C-Atom befindet (siehe oben). Diesem Bild kann man entnehmen, dass das eteroatom relativ elektronenarm, die Kohlenstoffatome relativ elektronenreich sein sollten. Tatsächlich wird dies durch das eaktionsverhalten dieser Verbindungen bestätigt. Wie man es für aromatische Systeme erwarten kann, gehen Pyrrol, Furan und Thiophen elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen ein und sogar viel rascher als Benzol. Das bedeutendste benzolannelierte Derivat der fünfgliedrigen eterocyclen ist zweifellos das Indol, das in vielen aturstoffen enthalten ist : Molekül-rbital Bild : Valenz-Struktur-Bild : bwohl die esonanzstrukturen, bei denen das cyclische 6π-Elektronensystem des annelierten Benzolrings gestört ist, von geringerer Bedeutung sind, zeigen sie den elektronenliefernden Effekt des eteroatoms.

5 55 Indole sind (wie Pyrrol) auch sehr schwache Basen, reagieren aber schnell mit Elektrophilen über elektrophile Substitutionsreaktionen. Imidazol ist einer der wichtigsten kleinen eteroaromaten in der atur: Molekül-rbital Bild: Valenz-Struktur-Bild : Es kommt in der proteinogenen Aminosäure istidin (Kap. 16) vor und ist deswegen von grosser Bedeutung. Durch Decarboxylierung bildet sich das in allen Geweben in kleinen ngen vorhandene istamin. Übermässige ngen von freiem istamin gelten als Ursache vieler Allergien : C 2 2 istidin istamin Im Gegensatz zu Pyrrol und Indol ist Imidazol deutlich basisch. Wegen der Stabilität der konjugierten Säure ist Imidazol bedeutend stärker basisch (pk a 6.5); die Protonierung erfolgt am freien Elektronenpaar des -Atoms : In freier Lösung werden beide möglichen protonierten Formen von z.b. istidin oder istamin vorliegen :

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