Zielvolumen für intraoperative Tumorbettbestrahlung mit isotroper 50 kv Röntgenstrahlung

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1 Zielvolumen für intraoperative Tumorbettbestrahlung mit isotroper 50 kv Röntgenstrahlung PD Dr. Carsten Herskind Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsmedizin Mannheim (UMM) Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg DEGRO 2013, Berlin d. 09. Mai 2013

2 Offenlegung Carl Zeiss Meditec unterstützt strahlenbiologische Forschung an der UMM 2

3 IORT mit 50 kv Röntgenstrahlung Inhomogene Dosisverteilung: D r -3 Erhöhte RBE (Relative Biologische Wirksamkeit): Photonenenergie Keine Tumorzellrepopulierung zwischen OP und IORT Zielzellen: residuale Tumorzellen im Tumorbett 3

4 Tiefendosis: Abstand von der Applikatoroberfläche Physical Dose [Gy] IORT D max = 20 Gy Distance from applicator [mm] 4.0 cm 4.5 cm 5.0 cm Herskind, Wenz, Strahlenther. Onkol. (2010) 4

5 RBE: Modellierung und in vitro Experimente RBE cm applic. 3.5 cm applic. 4.5 cm applic. 5.0 cm applic Distance, d r (mm) L-Q Modell (α/β=3 Gy): RBE als Funktion des Abstand zur Applikatoroberfläche (abnehmende Dosis). Herskind et al., Radiat. Res. 163, MV 50kV 8.1 mm 12.7 mm Dose (Gy) Liu et al., IJROBP 85 (2013) 5

6 Experimentelle RBE für Zellinaktivierung versus Dosis P=0.29 P=0.52 P= RBE a: MCF7, 8.1mm b: HUVEC, 8.1mm c: GS4, 8.1mm RBE d: V79, 8.1mm Dose [Gy] P=0.33 P=0.03 P=0.37 e: V79, Dermopan Dose [Gy] RBE=1,35 [1,2;1,5] unabhängig von der Dosis? RBE an der Applikatoroberfläche? RBE (50 kv) Linear regression 95% confid.interv. f: GS4, Dermopan Dose [Gy] Liu et al., IJROBP 85 (2013)

7 Pathologie: räumliche Verteilung der Tumorzellfoci in Mastektomiepräp. (invas. Karz. o. intraduktale/eic) Prozent Tumoren <2cm 28% 22% Tumoren <4cm D: invasive Foci >2 cm Abstand C: non-invasive Foci >2 cm Abst. B: Foci <2 cm Abstand A: keine Foci <2 cm Abstand 25% 18% Abstand in cm vom klinischen Tumorrand Holland et al., Cancer 56 (1985) Brustkarz. Limited Extent (keine Foci <1 cm Abstand): 35-40% hatten Foci (wären falsch pos. ) bei Pathologie der Mastektomiepräparate. Faverly et al., Cancer 91 (2001) 7

8 Räumliche Verteilungen residualer Tumorzellen bei negativen bzw. positiven Exzisionsrändern Int. J. Radiation. Oncol. Biol. Phys. 84: (2012) Für Pat. mit negativen Exzisionsrändern: residuale Tumorzellen in >10mm Tiefe fand man nur bei 2,6% der Patientinnen 8

9 Verteilung von Rezidive versus Foci Rezidive treten hauptsächlich nahe der Lokalisation des Primärtumors, d.h. im OP Bereich, auf. Die Rezidivrate in der ipsilateralen Brust außerhalb des Indexquadrant entspricht der Rezidivrate in der kontralateralen Brust = neue Primärtumoren? Der Anteil der Patientinnen mit Foci ist höher als die klinisch beobachtete Rezidivrate ohne adjuvante Ganzbrust RT (~30%) Nicht alle Foci entwickeln sich zu Rezidive? Bisher konnte keine Gruppe von Patientinnen identifiziert werden, bei denen eine adjuvante RT nicht erforderlich ist. Hypothese: reicht eine Teilbrustbestrahlung bei einem Teil der Patientinnen aus?

10 Dosis-Wirkungsbeziehungen für Tumorfoci bzw. solide Tumore Einfluss der Anzahl von Tumor(stamm)zellen TCP Total dose (EQD2: Gy) 30% foci small tumours solid tumours Modifiziert nach Herskind et al.: WC2009 IFMBE Proceedings 25/III, Springer,

11 Modellierung des Rezidivrisikos Herskind et al., IJROBP 72: (2008) Dose INTRABEAM Dose ref EQD2 ref Biol. effect Dosis (Gy) Fraktionierung RBE D abs (50 kv) D isoeff (ref.) EQD2 (ref.) RBE Abstand vom Applikator (mm) fract. L-Q Modell lokale Kontrolle Dose-response EQD2 konv. Frakt. o. Repopul. 11

12 Rezidivrisiko für Tumorfoci als Funktion des Abstand von der Applikatoroberfläche 0.20 Risk of recurrence Gewinn Verlust 40 mm applic. 45 mm applic. 50 mm applic. extern. RT Distance from applicator (mm) 12

13 Verteilung der Foci: Hypothetische Häufigkeitsverteilung der Tumorzellfoci Theoretische räumliche Verteilung der Rezidive Relativ robust gegenüber den Annahmen des Modells normalised density of foci [mm -1 ] recurrence probability density [mm -1 ] constant sigmoid (I) sigmoid (II) distance from applicator [mm] constant sigmoid(i) sigmoid (II) Externe RT distance from applicator [mm]

14 Rezidivrisiko: Sphere of equivalence relativ zur WBRT Dose (50 kv) recurr. prob. (IORT, 50 kv) recurr. prob. (ext. WBRT) Pct sphere of Equivalence 20 Nur IORT Tumor + Exzisionsrand 0 Tumor + Brust- Exzisionsrand gewebe Applikator IORT+WBRT Größerer Abstand von der Applikatoroberfläche Herskind et al., IJROBP 72: (2008) 14

15 Zellüberleben: theoretisches Beispiel RBE berechnet nach dem L-Q Modell mit α/β=10 Gy Überlebensfraktion für Tumorzellen mit α/β=10 Gy und SF2=0,49 Herskind et al., Radiat. Res. 163,

16 Sphere of Equivalence für konstante RBE: verschiedene Werte für RBE und α/β Risk of Recurrence RBE=1.2 α/β=10 Gy RBE=1.2 α/β=4 Gy IORT: D max =20Gy APBI mit 10 Fraktionen D 1cm =1,64 Gy Risk of Recurrence RBE=1.5 α/β=10 Gy RBE=1.5 α/β=4 Gy Isoeff. bezügl Fibrose Distance from applicator [mm] Distance from applicator [mm] single-dose IORT hypo-fract. APBI WBRT Sph of Eq IORT Sph of Eq APBI Herskind, Wenz, Strahlenther. Onkol. (2010)

17 Hypofraktionierte Teilbrustbestrahlung mit 192 Ir 10 x 3,4 Gy in 5 Tage Dosisverschreibung in 1,0 cm Tumorbetttiefe MammoSite Risk of recurrence α/β= 10 Gy α/β= 4 Gy WBRT a NTCP Fibrosis Pneumonitis b Distance from surface [mm] Distance from surface [mm] Herskind, Wenz (submitted), Poster P

18 Dosisverteilungen für 50 kv bzw. 192 Ir: d Ref /Fraktion Isoeffektive Dosis für Fibrose - RBE konstant oder nach L-Q Modell (verschiedene α/β) 10 a 10 b d ref [Gy/fx] Ir 50kV, RBE(α/β=3Gy) 50kV, RBE=const. d ref [Gy/fx] Ir 50kV, d phys 50kV, RBE(α/β=4Gy) 50kV, RBE(α/β=10Gy) Distance from surface [mm] Distance from surface [mm] Herskind, Wenz (submitted), Poster P

19 Normalgewebsreaktionen: kleines Volumen! Brust IORT (50 kv): Fibroserisiko incl. repair constant RBE = 1.5 without repair d) Distance from applicator [mm] Herskind et al. Radiat. Res. 163, 2005 ED 50 ED 10 Volumeneffekt Radiochirurgie (z.b Hirn, Leber, Lunge) 1 P = k {[ NTD 2(i)/NTD 2 (D 50 )] + 1} i v(i)/v 1-p probability without necrosis V total volume of brain NTD 2 (i) normalised total dose à 2 Gy/fx v(i) volume receiving NTD2(i) NTD 2 (D 50 ) NTD inducing 50% risk of necrosis Flickinger, IJROBP 17, 1989 Hohe Dosen werden in kleinen Volumina besser toleriert: Gilt nicht für serielle Gewebe! 19

20 Merkmale der IORT bei frühen Mammatumoren Eliminierung der Repopulierung von Tumorzellen in der Zeit zwischen OP und externer Ganzbrust RT TARGIT: Risikoadaptiertes Therapiekonzept ( Individualisierung der RT) durch Selektion der Patientinnen Ganzbrustbestrahlung nur bei positiven Exzisionsränder Hohe physikalische Einzeldosis ( RBE für 50 kv) in der Radiochirurgie bewährt andere biologische Effekte als bei 2 Gy tägl. Fraktionen? Zielzellen residuale Tumorzellen nach Tumorexzision unerkannte Tumorzellfoci im Tumorbett Kleines Volumen minimiert die Normalgewebsreaktion 20

21 Danksagungen Labor: Juliane Bradl Nicole Gürth Linda Hartmann, Ph.D. Anne Kirchner Junqi Liu, M.D. Qi Liu, Ph.D. Lin Ma, M.Sc. Marlon Veldwijk, Ph.D. Bo Zhang, Ph.D. Klinik, Physik: F.A. Giordano, M.D. U. Kraus-Tiefenbacher, M.D. F. Schneider, Ph.D. E. Sperk, M.D. V. Steil, Chefphysiker Direktor: Prof. F. Wenz, M.D. 21