Entstehung von Abhängigkeit: Neue Erkenntnisse aus Medizin und Pharmakologie im Überblick

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1 Entstehung von Abhängigkeit: Neue Erkenntnisse aus Medizin und Pharmakologie im Überblick Prof. Dr. F.X. VOLLENWEIDER Psychiatrische Universitätsklink Zürich (PUK) Behavioral Pharmacology and Brain Imaging Research Unit and Heffter Research Center Zürich, Switzerland HRC Zürich

2 Opium Morphin Naturstoffe Nikotin Alkohol Cannabinoide Muscimol Mescalin Psilocybin Heroin Methadon Codein Medikamente mit Suchtpotential Ephedrin Amphetamin Methamphetamin Kokain LSD MDMA, MDE 2-CB GHB Synthetische (Designer) Drugs Pethidin Fentanyl Ketamin PCP PUK-ZH

3 Drogen-Abhängigkeit Def: : erworbene chronische somato-psychische Erkrankung Neurobiologische Konzepte/Modelle der Abhängigkeit ngigkeit: Drogen führen f zu einer falschen Konditionierung (Umweltreize > Motivation) Veränderung/Verst nderung/verstärkung rkung von Belohnungsreaktionen (reward( reward) ) und Impulsivität: t: > hedonistische Dysregulation (Euphorie) Maladaption und Toleranz, veränderte Homöostase ostase (zellulär, systemisch) > Stress, drug-craving Veränderung/Abschw nderung/abschwächung chung kognitiver Kontrollfunktionen: beeinträchtigte Entscheidungsfällung (decision-making) Veränderung/Hemmung operanter Lernprozesse (auf positiven/ negativen reward) langanhaltende Veränderungen im Langzeitgedächtnis (Plastizität) t)

4 Forschungsansätze/Konzepte pharmakologische Mechanismen Rezeptormechanismen, sek. Messengers Systemische Veränderungen: kognitive Kontrolle Lernmechanismen ( falsches( lernen ) Gedächtnis Soziale Faktoren (Umwelt) Genetische Faktoren (Vulnerabilit( Vulnerabilität)

5 Drogen-Neurorezeptor Interaktion Spezifische Rezeptoren Therapeutische Möglichkeiten: M Blockade der Andockstellen

6 Th: Blockade von D2 Rezeptoren Gemeinsamer downstream Mechanismus auf das Belohnungssystem (reward) Erhöhung hung der Dopamin-Aussch Ausschüttung im Reward-System Nc. Accumbens etc > drug-wanting wanting,, gesteigerter Antrieb Verstärkung rkung von Konditionierungsprozessen (stärkere Reaktion auf Droge als auf natürliche Stimuli wie Hunger, Sex etc.) Mechanismus reicht nicht aus, um Abhängigkeit aufrechtzuerhalten

7 Herabsetzung der Reizschwelle des Belohnungssystems Sensibilisierung: : erhöhte hte DA-Aussch Ausschützung führt f langfristig zu einer DA-Rezeptor up/down-modulation (camp up- Regulation) ) und Toleranz > Entzugssymptome

8 Verstärkung des endogenen Opioid-Ausschüttung DA > Opioide > Verstärkung rkung motivationaler und emotionaler Prozesse: relevant für f drug-seeking bei Entzug Th: Opioid-Blocker (?)

9 Wiederholte Drogenzufuhr: Suchtgedächtnis Verstärkung rkung der Genexpression: early genes wie CREB, cfos dies ist ein Charakteristikum hoch integrierter neuronaler Systeme, plastische Reaktion auf Umgebungsreiz LTP-Bildung erleichtert

10 Mechanismen der Engrammbildung LTP (Langzeitpotenzierung)- wird erleichtert Glutamaterge Mechanismen (NMDA, AMPA, mglurs) Gedächtniskorrelate : vermehrte Spinbildung Sucht-Engramme neue Therapien: Modulation der Glutamat- Transmission

11 Systemische Konzepte Konditionierung (und Relevanz der Umgebung) durch DA-Aussch Ausschüttung (z.b. Kokain) verstärkt rkt

12 Beispiel: Kokain-Video Front of Brain Amygdala not lit up Amygdala activated Back of Brain Nature Video Cocaine Video Amygdala-Aktivierung Aktivierung > erhöhte hte emotionale Reaktion NIMH

13 Kognitive Kontrolle, Impulsivität und operantes Lernen bei Sucht Aufrechterhaltung des Relaps: Erhöhte hte Impulsivität Dysbalance in der Körperhomöostaseostase Verminderte kortikale top-down Kontrolle reflektiver Systeme (z.b. in Entscheidungs- und inhibitorischen Aufgaben) rot: frontale top-down Kontrolle (glutamaterg,, eingeschränkt) nkt) eingeschränktes nktes operantes Lernen mit verminderter Antwort auf Belohnung (auf ein fernes Ziel zu)

14 Dysbalance zw. kognitive Kontrolle und Affektlage Beispiel: Metamphetamin-User Decision-making Task eingeschränkte nkte Leistung in Entscheidungstasks verminderte Reaktion auf non-drug Stimuli abnorme Reaktion auf pos. oder negativen Reward in operanten Lernaufgaben Glutamat Ins: gesteigert gelockerte Impulskontrolle gesteigerte autonome Reaktionen übertriebene Reaktion auf finanz. Anreize in Spieltests (IOWA) DA, 5-HAT, 5 GABA, Ach Fro Cx: : erniedrigt

15 Zusammenfassung Abhängigkeit basiert auf falschem Lernen und langfristigen Gedächtnisspuren Relaps: Eingeschränkte nkte kognitive Kontrolle Lernmechanismen für f r neues Verhalten (Substanzspezifisch?) gestörte Homöostase ostase Neue therapeutische Ansätze: Glutamat-Modulatoren, CB1-Modulatoren? plus Verhaltenstherapie Outlook: Genetische Vulnerabilität (substanzspezifisch?)

16 Literatur Bechara A (2005) Decision making, impulse control and loss of will power to resist drugs: : a neurocognitive Perspective,, Nature Neurosci,, 8, Everitt BJ and Robbins T (2005) Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion, Nature Neurosci, 8, Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006) Neuronal mechanism of addiction: the role of reward-related learning and memory, Ann RevNeurosci, 29, Vollenweider FX (2001) Brain mechanisms of hallucinogens and entactogens, Dialogues Clin Neurosci, 3,

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