Meinen Eltern, Kerstin und Ralf Dietzel

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1 Meinen Eltern, Kerstin und Ralf Dietzel

2 Aus dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Klinische Studien des Universitätsklinikums Regensburg Leiter: Prof. Dr. phil. M. Koller Erfassung von Lebensqualität bei kolorektalem Karzinom anhand des EORTC QLQ-CR29 - Eine Studie zur Anwendbarkeit des EORTC QLQ-CR 29 an betroffenen Patienten Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten Humanmedizin dem Fachbereich Humanmedizin der Philipps-Universität Marburg vorlegt von Kristin Dietzel aus Karl-Marx-Stadt Marburg, 2011

3 Angenommen vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg am Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs. Dekan: Herr Prof. Dr. med. M. Rothmund Referent: Prof. Dr. phil. M. Koller Korreferent: PD Dr. med. A. Hellinger

4 Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis...VI Tabellenverzeichnis...VII Abkürzungsverzeichnis...IX 1 Einleitung Einführung Das kolorektale Karzinom (KRK) Epidemiologie Ätiologie Symptomatik Diagnostik und Differentialdiagnosen Staging / Klassifikationen Kurative Therapie Palliative Therapie Nachsorge Lebensqualität Definition und Entwicklung Funktion und Messinstrumente Studienlage Fragestellungen Material und Methoden Studiendesign Ein- / Ausschlusskriterien der Patienten Messinstrumente der EORTC QLQ-C QLQ-CR Zusätzliche Dokumentation Gesundheitsstatus und soziodemographische Angaben IV

5 2.4.2 Interviewbogen Nummerierung der befragten Patienten Studienablauf und Durchführbarkeit der Studie Statistische Auswertung Ergebnisse Patientencharakteristika Charakteristika der befragten Population Problematische Fragen Geschlechtsspezifische Unterschiede Altersspezifische Unterschiede Unterschiede im Familienstand und der Wohnsituation Unterschiede im Bildungsabschluss Unterschiede im Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Befragung Unterschiede zwischen Stomaträgern und Patienten ohne Stoma Mögliche fehlende Themenkomplexe Ergebnisse der Befragung von Ärzten und Pflegepersonal Diskussion Ergebnisse Befragung von betroffenen Patienten Befragung von Ärzten und Pflegepersonal Implementierung in bereits bestehende Literatur Mögliche Kritikpunkte und Anregungen für weitere Studien Zusammenfassung und klinische Implikation Literaturverzeichnis Anhang V

6 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberaten in Deutschland im internationalen Vergleich 2006, ICD-10 C18-21, Fällle pro (Europastandard) [81] Abbildung 2: Altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberaten in Deutschland , ICD-10 C18-21; Fälle pro (Europastandard) [81] Abbildung 3: Spezifische Unterschiede zwischen den verschiedenen Messinstrumenten 37 Abbildung 4: Überarbeitung des EORTC QLQ-CR38 zum QLQ-CR29 [42] Abbildung 5: Erhobene Daten zur statistischen Auswertung Abbildung 6: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 7: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 8: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 9: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 10: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 11: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 12: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 13: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 14: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 15: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 16: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 17: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 18: Darstellung der Antworten zu Frage VI

7 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland nach Alter und Geschlecht, ICD- 10 C18-21; Datenbasis Tabelle 2: Darstellung der Duke s-klassifikation Tabelle 3: Einteilung der TNM-Klassifikation Tabelle 4: Histologisches Grading Tabelle 5: Die 5-JÜR für Patienten mit einem Kolonkarzinom gemäß [72] Tabelle 6: Verteilung der Patienten nach Standorten Tabelle 7: Zusammenfassung der Patientencharakteristika Tabelle 8: Mittelwerte (MW) der Punktwerte und Standardabweichung/Standard deviation (SD) für einzelne abgefragte Items (Referenzdaten aus [85]) Tabelle 9: Problematische Fragen (n=61 Patienten) Tabelle 10: Ranking der problematischen Fragen nach Anzahl der Nennungen (n=61 Patienten) Tabelle 11: Einteilung der befragten Patienten nach dem Geschlecht (n = 61 Patienten). 71 Tabelle 12: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach Geschlecht (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 13: Einteilung der befragten Patienten in Altersgruppen (n = 61 Patienten ) Tabelle 14: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach Altersgruppen (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 15: Einteilung der befragten Patienten nach dem Familienstand (n = 61 Patienten) Tabelle 16: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach dem Familienstand (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 17: Einteilung der befragten Patienten nach der Wohnsituation (n = 61 Patienten) Tabelle 18: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach der Wohnsituation (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, VII

8 SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 19: Einteilung der befragten Patienten nach dem Bildungsabschluss (n = 61 Patienten) Tabelle 20: Einstufung der befragten Patienten nach dem Bildungsgrad (n = 61 Patienten) Tabelle 21: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach dem Bildungsgrad (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 22: Einteilung der befragten Patienten nach dem Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Befragung (n = 61 Patienten) Tabelle 23: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach dem Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Befragung (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 24: Einteilung der befragten Patienten in Patienten mit und ohne Stoma (n = 61 Patienten) Tabelle 25: Einteilung der Anzahl der Problemfragen und alternative Fragestellungen nach Patienten mit und ohne Stoma (n = 61 Patienten); (MW=Mittelwert, SD=Standardabweichung/Standard deviation, SF=Standardfehler; KI = Konfidenzintervall) Tabelle 26: Ranking der problematischen Fragen nach Anzahl der Nennungen (n=16 Ärzte/ Krankenschwestern) VIII

9 Abkürzungsverzeichnis ACS AJCC APC ASCO ASI BMI American Cancer Society American Joint Committee on Cancer Adenomatöse Polyposis coli American Society of Clinical Oncology aktive spezifische Immuntherapie Body Mass Index CA 19-9 Carbohydrat Antigen 19-9 CEA COPD CT DFS EGRF EORTC FACT FAP HIV HNPCC HR IGF-I KHK KI KRK karzinogenes embryonales Antigen chronisch obstruktive Lungenkrankheit Computertomographie disease free survival / krankheitsfreies Überleben epidermal growth factor receptor European Organisation for Research and Treatment of Cancer Functional Assessment of Cancer Therapy Familiäre adenomatöse Polyposis Humanes Immundefizienz Virus Hereditäres non- polypöses Kolonkarzinom Hazard Ratio Insulin-like Growth Factor Koronare Herzkrankheit Konfidenzintervall Kolorektales Karzinom IX

10 K-RAS LITT NCCN MRT MSI-H MW PET QLQ RFA SD SF SOC TRUS TME UICC USA VEGF WHO 5-FU 5-JÜR Kirsten-rat-sarkoma Laserinduzierte Thermotherapie National Comprehensive Cancer Network Magnetresonanztomographie MSI-high Mittelwert Positronenemissionstomographie Qality of life questionnaire / Fragebogen zu Lebensqualität Radiofrequenzablation Standard deviation / Standardabweichung Standardfehler Sense of Coherence (innere Kohärenz) transrektaler Ultraschall Totale mesorektale Exzision Union internationale contre le cancer United States of America vascular endothelial growth factor World Health Organisation / Weltgesundheitsorganisation 5-Fluoruracil 5-Jahres-Überlebensrate 95% KI Konfidenzintervall von 95% X

11 Kapitel 1 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Einführung Darmkrebs ist sowohl bei Männern, als auch bei Frauen, die zweithäufigste Krebserkrankung. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland wird für Männer auf über und für Frauen auf ungefähr geschätzt. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 69 und bei Frauen bei 75 Jahren. Die kumulierten 5-Jahres-Überlebensraten für diese Erkrankung liegen für beide Geschlechter inzwischen bei 60%.[81] Die geschätzten Erkrankungsraten bleiben nach einem zunehmenden Trend seit 1980 inzwischen seit ungefähr 10 Jahren für Männer und Frauen auf verschiedenen Niveaus beinahe unverändert. Bei den Sterberaten für Darmkrebs ist in den letzten Jahren ein kontinuierlicher Rückgang zu konstatieren.[81] Die Tatsache, dass ein so großer Anteil der Bevölkerung an einem Darmtumor erkrankt und gleichzeitig durch Verbesserung der Früherkennung aber auch der Behandlung und Nachsorge einen immer längeren Zeitraum nach der Diagnosestellung überleben wird, wirft die Frage nach der Qualität dieser gewonnenen Überlebenszeit auf. Bisher befassten sich viele Studien mit den prognostischen Faktoren des Überlebens bei Darmkrebs. Harte Endpunkte wie Symptome, biometrische Schlüsseldaten, Überlebensraten, Morbidität und Mortalität standen dabei immer im Vordergrund. Da der Darmkrebs aber ein weit verbreiteter, gut diagnostizierbarer und gut therapierbarer Tumor ist und allein aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung weiterhin mit einem Ansteigen der Inzidenz zu rechnen ist, schiebt sich immer mehr auch die Qualität der Therapie, eine angemessene Versorgung und ein guter Zugang zu dieser in den Vordergrund. Zu den bisher bestehenden klinischen Endpunkten kann die Evaluation der vom Patienten selbst beschriebenen Gesundheitssituation hinzugefügt werden. Diese kann somit eine wichtige Rolle nicht nur im Entscheidungsfindungsprozess, sondern auch in der palliativen Behandlung spielen. In den letzten Jahren wurden diesbezüglich bestimmte Fragebögen entwickelt, die eine Messung der Lebensqualität nach Angaben von Patienten ermöglichen sollen. Ein weiterer Schritt war die Entwicklung von krankheitsspezifischen Fragebögen. 11

12 Kapitel 1 Einleitung Die am häufigsten genutzten Fragebögen zur Erhebung der Lebensqualität bei kolorektalen Karzinomen sind der EORTC QLQ-C30 und der FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy).[1] Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Optimierung des speziell für das kolorektale Karzinom entwickelten EORTC-Moduls QLQ-CR29, einer Weiterentwicklung des EORTC QLQ-C30. Beide Fragebögen, sowohl der EORTC QLQ-C30 als auch der EORTC QLQ-CR29, wurden Patienten mit kolorektalem Karzinom vorgelegt. Das Interesse richtete sich vor allem darauf, wie der Fragebogen von den Patienten angenommen wurde. Die einzelnen Items wurden hinsichtlich ihrer Verständlichkeit, Wortwahl und Akzeptanz mit jedem Patienten einzeln besprochen. Ebenso wurden Themen erörtert, die die Patienten in dem Fragebogen vermissten. Auch das medizinische Personal bekam die Fragebögen vorgelegt, um durch deren Einschätzung zu ermitteln, ob und wie gut betroffene Patienten die einzelnen Fragen beantworten könnten. Im Folgenden werden zunächst theoretische Hintergründe zum kolorektalen Karzinom sowie zu dem Begriff der Lebensqualität erläutert. 12

13 Kapitel 1 Einleitung 1.2 Das kolorektale Karzinom (KRK) Epidemiologie Kolorektale Tumoren sind weltweit die vierthäufigste Krebserkrankung für beide Geschlechter mit einer geschätzten Zahl von ungefähr Neuerkrankungsfällen und circa Todesfällen im Jahr 2000.[76] Bei einer weltweit steigenden Inzidenz handelt sich allerdings eher um eine Krebsart der so genannten entwickelten Länder, das heisst der Länder mit hohem Pro-Kopf-Bruttosozialprodukt, einer hohen durchschnittlichen Lebenserwartung, einer niedrigen Kindersterblichkeit sowie einem hohen Bildungsniveau. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberate im europäischen Vergleich.[81] Nicht eingeschlossen sind die Neuerkrankungsund Sterberaten von Frankreich und Australien aus dem Jahr 2005, von der Schweiz aus den Jahre 2003 bis 2006 sowie die Sterberate von Belgien aus dem Jahr Abbildung 1: Altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberaten in Deutschland im internationalen Vergleich 2006, ICD-10 C18-21, Fällle pro (Europastandard) [81] Die Lebenszeitinzidenz des KRK bei Personen mit durchschnittlichem Erkrankungsrisiko liegt bei etwa 6%, wovon wiederum 90% der Fälle bei Personen über 50 Jahre auftreten. Die Inzidenz liegt bei Menschen mit spezifischen ererbten Konditionen, die das Entstehen 13

14 Kapitel 1 Einleitung eines KRKs begünstigen, höher. Global gesehen variiert die Inzidenz des KRK um ein Zehnfaches. Die höchsten Inzidenzraten sind dabei in Nordamerika, Australien sowie Nord- und Westeuropa zu konstatieren. Entwicklungsländer, besonders Afrika und Asien, weisen deutlich niedrigere Inzidenzraten auf.[77] Das KRK ist mit insgesamt Sterbefällen pro Jahr sowohl für Frauen als auch für Männer in Deutschland die zweithäufigste Krebstodesursache.[81] In den USA und anderen westlichen Ländern sind die Mortalitätsraten seit Mitte der 1980er Jahre rückläufig. Diese Verbesserung des Überlebens kann zumindest teilweise auf die verbesserte Früherkennung der Erkrankung und die effektiveren Behandlungsmethoden, besonders der adjuvanten Therapien, zurückgeführt werden. Einen Überblick über das Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland unterteilt nach Alter und Geschlecht gibt Tabelle 1.[81] Tabelle 1: Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland nach Alter und Geschlecht, ICD-10 C18-21; Datenbasis 2006 Quelle: Robert-Koch-Institut [81] Des Weiteren gibt Abbildung 2 die altersstandardisierten Neuerkrankungs- und Sterberaten in Deutschland für den Zeitraum von 1980 bis 2006 wieder.[81] 14

15 Kapitel 1 Einleitung Abbildung 2: Altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberaten in Deutschland , ICD-10 C18-21; Fälle pro (Europastandard) [81] Ätiologie Die Hauptrisikofaktoren für kolorektale Tumoren sind familiäre und genetische Vorbelastungen sowie Lebensstil- und Umweltfaktoren. Obwohl angeborene Prädispositionen die höchste Risikosteigerung bewirken, treten die meisten KRK dennoch sporadische und keine familiären Erkrankungen. Patienten mit einer positiven Eigenanamnese für ein KRK oder adenomatöse Polypen haben ein erhöhtes Risiko für die zukünftige Entstehung von Dickdarmkrebs. Bei Patienten, bei denen ein einzelnes KRK entfernt wurde, entsteht in 1,5-3% der Fälle metachron ein neuer Primärtumor innerhalb der ersten 5 postoperativen Jahre. Ein großer (>1cm) adenomatöser Polyp und Tumoren mit villöser oder tubulovillöser Histologie steigern das relative Risiko eines KRKs auf ungefähr 3,5-6,5%.[5] Auch die Familienanamnese ist ein sehr wichtiger Faktor bei sporadischen kolorektalen Karzinomen. Ein betroffener Verwandter 1, Grades steigert das Risiko jedes Einzelnen um 15

16 Kapitel 1 Einleitung den Faktor 1,7 gegenüber der Normalpopulation. Das Risiko erhöht sich weiter, wenn 2 erstgradig Verwandte ein Kolonkarzinom hatten oder wenn der Tumor vor dem 55. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Bei einer solchen Familienanamnese, sollte eine frühzeitige koloskopische Überwachung durchgeführt werden; beginnend im Alter von 40 Jahren oder aber in einem Alter 10 Jahre bevor das jüngste erkrankte Familienmitglied diagnostiziert wurde.[94] Das Verständnis der molekularen Pathogenese des KRK wächst rapide. So wurden mit dem Lynch-Syndrom (HNPCC, hereditäres nonpolypöses Kolonkarzinom ) spezifische genetische Veränderungen erkannt, die autosomal-dominant vererbt werden und maßgeblich das Risiko für die Entwicklung eines KRKs erhöhen. Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist das am meisten verbreitete familiäre Kolonkarzinom- Syndrom.[16] Das HNPCC und die FAP machen allerdings weniger als 5% aller KRK-Fälle aus. Bisher gibt es einen gut nachgewiesenen Zusammenhang zwischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Neoplasien des Kolons. Dabei sind das Ausmaß und die Dauer der Erkrankung primäre Determinanten.[31] Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer Tumorerkrankung steigt mit der Krankheitsdauer, bis sie in der 4. Dekade der Erkrankung ein ungefähres Risiko von 30% bei Patienten mit einer Pankolitis erreicht.[31] Eine Assoziation zwischen Alkoholgenuss [79, 86, 96] sowie Tabakkonsum [12, 19, 78] und einem gesteigerten Risiko für KRK, bei zweiterem speziell für rektale Tumore, konnte anhand einiger Studien gezeigt werden. Auch Übergewicht [27, 37, 61] und eine Erkrankung an Diabetes mellitus [56, 58, 95] erweisen sich in zahlreichen epidemiologischen Studien als Faktoren mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome. Des Weiteren existieren noch verschiedene andere Risikofaktoren, deren Bedeutung beziehungsweise Einfluss nur in einzelnen Studien nachgewiesen oder bisher nicht endgültig geklärt werden konnte. Diese sind der Einfluss von Koffeinen [36, 63], die Rolle von Östrogenen und BRCA-Genmutationen [13, 69, 89], eine Bestrahlung des Beckens [7], eine Cholezystektomie [55, 90], sitzende Tätigkeiten [57], der Verzehr von rotem Fleisch [71, 83] sowie Erkrankungen wie die KHK, das HIV [20], das Barrett- Syndrom und das Hodgkin-Lymphom [45] 16

17 Kapitel 1 Einleitung Symptomatik Kolorektale Karzinome wachsen langsam und können daher über mehrere Jahre unerkannt bleiben. Viele Symptome werden durch den Sitz des Primärtumors bestimmt. Bei asymptomatischen Patienten kann häufig ein okkulter Blutverlust nachgewiesen werden. Als Haematochezia wird hier Stuhl mit frischen, hellroten Blutauflagerungen bezeichnet, der häufiger bei rektalen als bei Tumoren des Kolons auftritt. Die Meläna ist ein Stuhl mit alten, dunklen Blutbeimengungen. Diese findet sich bei ungefähr 40% der Patienten. Bei verspäteter Diagnostik können Eisenmangelanämien auftreten. 44% der Patienten stellen sich mit Abdominalschmerzen vor, welche vor allem durch partielle Obstruktionen, peritoneale Dissemination, intestinale Perforation oder Peritonismus ausgelöst werden. Ebenso geben 43 % der Patienten Veränderungen der Darmbeziehungsweise Stuhlgewohnheiten mit dem Gefühl der rektalen Fülle, Tenesmus und Schmerzen bei der Defäkation an, die bei linksseitig lokalisierten Tumoren symptomatischer sind als bei rechtsseitigen. Ein Fünftel der Patienten leidet unter allgemeiner Schwäche und ungefähr 11% unter gastrointestinalen Symptomen. In 6% der Fälle kommt es zu einem Gewichtsverlust. Weitere mögliche Symptome sind Blähungen, Übelkeit, Erbrechen und Erschöpfung. Ungefähr 20% aller Patienten haben zum Zeitpunkt der Erstvorstellung bereits Fernmetastasen.[48] Das KRK kann hämatogen und lymphogen metastasieren, außerdem auch transperitoneal und per continuitatem. Die häufigsten Lokalisationen der Metastasen sind die regionalen Lymphknoten, Leber, Lunge und Peritoneum. Patienten können auch erstmals aufgrund symptomatischer Metastasen vorstellig werden. Symptome wie Schmerzen im rechten Oberbauch, abdominales Spannungsgefühl, frühzeitiges Sättigungsgefühl, supraclaviculäre Adenopathie oder periumbilikale Lymphknoten signalisieren häufig eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium. Da der venöse Abfluss des Intestinaltrakts über das Pfortadersystem läuft, finden sich die ersten hämatogenen Disseminationen normalerweise in der Leber, gefolgt von Lunge, Knochen und anderen Lokalisationen, das Gehirn eingeschlossen. Tumoren des distalen Rektums können auch erst in die Lunge metastasieren, da der venöse Abfluss des unteren Rektumdrittels größtenteils über die V. cava inferior läuft. Seltene Symptome des KRKs sind Fistelbildung in angrenzende Organe, Fieber unbekannter Genese durch intraabdominale, retroperitoneale Abszesse oder Abszesse 17

18 Kapitel 1 Einleitung der Bauchwand sowie eine Bakteriämie oder Sepsis. Letztendlich ist in 6% aller Fälle von Karzinomen unbekannter Lokalisation ein KRK der Ursprung Diagnostik und Differentialdiagnosen Ein KRK kann durch Symptome auffällig werden oder asymptomatisch sein und während einer Routineuntersuchung diagnostiziert werden. An eine sorgfältige Anamneseerhebung schließt sich als unerlässlicher Bestandteil der klinischen Diagnostik die digitale rektale Untersuchung an. Die klinische Diagnostik wird durch eine körperliche Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Aszites, Hepatomegalie und Lymphadenopathie, dem CT des Abdomens und des Beckens sowie dem Röntgen-Thorax erweitert. Ein Screening auf okkultes Blut im Stuhl in Verbindung mit einer Endoskopie oder röntgenologischen Untersuchungen kann zu einer Diagnose im Frühstadium führen und reduziert so die fallspezifische Mortalität. Bei der apparativen Diagnostik nimmt die Koloskopie einen hohen Stellenwert ein, da sie hilft Läsionen im gesamten Dickdarm zu lokalisieren, Gewebsmassen zu biopsieren, synchrone Neoplasien zu erkennen und Polypen zu entfernen. In 3-5% der Fälle wird mit Hilfe der Koloskopie ein zeitgleich bestehendes kolorektales Zweitkarzinom diagnostiziert. Andere apparative diagnostische Verfahren sind die Sigmoidoskopie und der Doppel- Kontrast-Einlauf mit Barium. Die diagnostische Ausbeute ist allerdings geringer als bei der Koloskopie. Bei dem 5%-Anteil der Patienten, bei denen durch eine Koloskopie das Tumorareal nicht erreicht werden konnte, kann der Doppel-Kontrast-Einlauf mit Barium eine radiologische Diagnose herbeiführen. Es ist von großer Bedeutung, dass das gesamte Kolon nach synchronen Neoplasien abgesucht wird. Ist aufgrund der oben genannten Probleme eine gesamte Einsichtnahme des Kolons nicht möglich, sollte postoperativ nach Entfernung der Stenose eine komplette Koloskopie erfolgen. Die transrektale Sonographie (TRUS) erlaubt beim Rektumkarzinom eine exakte Bestimmung der Ausbreitung des Primärtumors und des Status der perirektalen Lymphknoten. Ein weiteres bildgebendes Verfahren ist der Röntgen-Thorax. Er wird bei der Suche nach Metastasen im Thorax angewandt. 18

19 Kapitel 1 Einleitung Bei Patienten mit neu diagnostiziertem KRK kann eine präoperative computertomographische Untersuchung (CT) Hinweise auf die Ausmaße des Tumors, regionale Lymphknoten- und Fernmetastasen sowie auf tumorbedingte Komplikationen, wie Obstruktionen, Perforationen und Fistelbildungen, geben. Richtlinien des NCCN und anderer Expertengruppen empfehlen deshalb eine präoperative CT bei allen Patienten [67], die Notwendigkeit steht zurzeit allerdings noch zur Debatte. Eine Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) mit Kontrastmittel kann im Vergleich zu einer CT mehr Läsionen der Leber identifizieren und so die therapeutischen Optionen für Patienten mit Verdacht auf Lebermetastasen besser eingrenzen.[46] Die Positronen- Emissions-Tomographie (PET) liefert derzeit gegenüber einer CT-Untersuchung keine zusätzlichen signifikanten Informationen zum präoperativen Staging.[35] Eine Vielzahl an Serummarkern ist mit dem KRK in Verbindung gebracht worden. Insbesondere sind hier das Carcinoembryonale Antigen (CEA) und das Carbohydrat Antigen 19-9 (CA 19-9) zu nennen. Diese Tumormarker haben allerdings einen geringen diagnostischen Wert hinsichtlich der Entdeckung eines primären KRKs, da sie sich mit anderen benignen Erkrankungen, wie der Gastritis, dem peptischen Magenulkus, der Divertikulitis, Lebererkrankungen, der COPD, Diabetes mellitus und anderen akuten oder chronischen entzündlichen Erkrankungen überlagern können.[75] Patienten mit einem präoperativen CEA >5ng/ml haben in jedem Stadium eine schlechtere Prognose als solche mit niedrigeren CEA-Werten. Zusätzlich lassen erhöhte präoperative CEA-Werte, die sich postoperativ nicht normalisieren, auf eine persistierende Erkrankung schließen und bedürfen weiterer Abklärung. Sie dienen also hauptsächlich der Verlaufsbeurteilung in der Tumornachsorge Staging / Klassifikationen Sobald die Diagnose eines KRKs gestellt wurde, sollte das lokale Ausmaß und die Ausbreitung des Tumors hinsichtlich eventueller Fernmetastasen untersucht werden. Dieses Staging wird durchgeführt, um bei der Diskussion und Planung des weiteren Vorgehens die Rahmenbedingungen und eine ungefähre Prognose zu kennen. Es werden 2 Staging-Systeme unterschieden, um das Ausmaß eines KRKs zu definieren: 19

20 Kapitel 1 Einleitung 1. Die Duke s Klassifikation und 2. Die TNM-Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Duke s-klassifikation wurde ursprünglich für das Rektumkarzinom entwickelt und später zu einer Methode erweitert, mit der das Krankheitsausmaß für die Therapieplanung sowie die Prognose und das therapeutische Outcome für Rektum- und Kolonkarzinome erfasst werden kann. Die Duke s-klassifikation wird in der folgenden Tabelle 2 in Anlehnung an [44] dargestellt. Tabelle 2: Darstellung der Duke s-klassifikation Stadium Dukes A Dukes B Dukes C Dukes D Erläuterung Frühkarzinom. Tumorwachstum auf Darmwand beschränkt. Fortgeschrittenes Tumorwachstum durch alle Darmwandschichten und in das extraintestinale Gewebe. Keine Lymphknotenmetastasen. Regionäre Lymphknotenmetastasen, unabhängig vom Infiltrationsgrad. Fernmetastasen, unabhängig vom Infiltrationsgrad des Primärtumors und des Lymphknotenbefalls. Quelle: Eigene Darstellung in Anlehnung an [44] Das TNM-System wurde initial als Methode zur Quantifizierung der lokalen Tumorausbreitung eingeführt. Später wurde festgestellt, dass auch die Ausbreitung in Lymphknoten und eine diffuse Ausbreitung in weiter entfernte Organe einen zusätzlichen negativen prognostischen Effekt mit schlechten Perspektiven bewirken. Dieses Stagingsystem findet beim KRK momentan bevorzugt Anwendung. Hier wird die Erkrankung gemäß der Ausbreitung des Primärtumors (T), der Lymphknotenmetastasierung (N) und der Fernmetastasierung (M) eingeteilt. Eine Übersicht über die jeweiligen Einteilungen in Anlehnung an [44] gibt Tabelle 3. 20

21 Kapitel 1 Einleitung Tabelle 3: Einteilung der TNM-Klassifikation Stadium Erläuterung T-Stadium Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden Primärtumor T0 kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor infiltriert Submukosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe T4 Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen N-Stadium Nx regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Regionäre N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen Lymphknoten N1 Metastasen in 1-3 perikolischen oder perirektalen Lymphknoten N2 Metastasen in 4 oder mehr perikolischen oder perirektalen Lymphknoten M-Stadium Mx Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden. Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden Quelle: Eigene Darstellung in Anlehnung an [44] Hinsichtlich des Primärtumors schließt die direkte Ausbreitung in T4 auch die Infiltration anderer Segmente des Kolorektums, wie die Infiltration des Sigmas durch ein Zökalkarzinom, auf dem Weg über die Serosa ein. Als regionäre Lymphknoten gelten die perikolischen, perirektalen und die Lymphknoten entlang der A. ileocolica, A. colica dextra, A. colica media, A. colica sinistra, A. mesenterica inferior und A. rectalis (haemorrhoidalis). Die Fernmetastasen werden mit den folgenden Abkürzungen bezeichnet: PUL = Lunge, OSS = Knochen, HEP = Leber, BRA = Gehirn, LYM = Lymphknoten, MAR = Knochenmark, PLE = Pleura, PER = Peritoneum, SKI = Haut und OTH = andere Organe. Das histologische Grading unterteilt sich, wie in Tabelle 4 dargestellt, in 4 verschiedene Grade. 21

22 Kapitel 1 Einleitung Tabelle 4: Histologisches Grading G Differenzierungsgrad Gx Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert Die pathologische TNM-Klassifikation (ptnm) entspricht den klinischen TNM-Kriterien. Zusätzlich wurde noch die folgende transrektale Ultraschall- (TRUS) ()-abgeleitete TNM- Klassifikation (utnm) zur Einteilung der sonographischen Invasion aufgestellt: - ut1 Invasive Malignität, beschränkt auf Mukosa und Submukosa - ut2 Penetration von Muskularis propria; nicht durch das mesorektale Fett - ut3 Invasion des perirektalen Fettgewebes - ut4 Invasion benachbarter Organe Um eine prognostische Vorhersage oder das Ansprechen auf eine Therapie abschätzen zu können, sind weitere Untersuchungen wichtig. Momentan wird die Bedeutung der perineuralen Invasion, der Konfiguration der Tumorgrenzen, der Immunantwort der Tumorzellen, eine molekulare Untersuchungen auf Mikrosatelliteninstabilität sowie der Verlust der Heterozygotie des Chromosoms 18 untersucht. Die pathologische Begutachtung des Operationspräparates bezieht aktuell das TNM-Stadium, die Tumorart, das histologische Grading, den Status der Resektionsränder sowie die vaskuläre Invasion mit ein. 22

23 Kapitel 1 Einleitung Kurative Therapie Die chirurgische Resektion ist die Therapie der ersten Wahl beim KRK. Die Operationsmethode ist abhängig vom Tumorstadium, der Tumorlokalisation und den lymphovaskulären Zu- und Abflüssen bei Erstvorstellung des Patienten. Das primäre Ziel der operativen Therapie ist die komplette Entfernung des Primärtumors mit anhängendem mesorektalem Gewebe, welches regionale Lymphknoten und Gefäße enthält, in einem adäquaten Mindestabstand.[68] Die regionale Lymphadenektomie gibt wichtige prognostische Informationen bezüglich des postoperativen Procedere. Außerdem wurde eine direkte Korrelation zwischen der Anzahl der untersuchten Lymphknoten und dem Überleben aufgezeigt. Konsensus-Leitlinien empfehlen aus diesem Grund zum adäquaten Staging eine Mindestanzahl von 12 resezierten Lymphknoten.[68, 73] Die Dokumentation der Anzahl der untersuchten Lymphknoten ist dabei eine unerlässliche Maßnahme zur Qualitätskontrolle und zur Vermeidung eines potentiellen Understagings der Patienten. Das Operationsverfahren richtet sich immer nach der Lokalisation des Tumors. Der Grad der Tumorinvasion in die Darmwand, das Vorhandensein oder Fehlen von regionalen Lymphknotenmetastasen, die Größe und das makroskopische Erscheinen des Tumors sowie die Tumorlokalisation sind Kriterien, die die beste chirurgische Option mitbestimmen. Bei Tumoren des Zökums und Colon aszendes ist die chirurgische Option der Wahl die Hemikolektomie rechts, bei Tumoren der rechten Flexur die erweiterte Hemikolektomie rechts, bei Karzinomen des Colon transversums die Transversumresektion, bei Tumoren der linken Flexur die erweiterte Hemikolektomie links, Tumoren des Colon descendens die Hemikolektomie links sowie bei Karzinomen des Sigmas die Sigmaresektion. Sollte der Tumor bereits in benachbarte Organe infiltriert sein, so kann auch die Indikation zu einer multiviszeralen Resektion bestehen. Bei Karzinomen des Rektums hat der Operateur drei Hauptoptionen der kurativen Therapie. Dies sind die lokale Exzision, die tiefe anteriore Resektion als Sphinktererhaltende abdominelle Operation und die abdomino-perineale Resektion. Durch die tiefe anteriore Resektion ist der Sphinkter häufig irritiert und viele Patienten erleben initial Schwierigkeiten bei der Stuhlkontrolle, haben einen starken Defäkationsdrang sowie erhöhte Stuhlfrequenzen. Der Verlust des rektalen Reservoirs nach einer kolorektalen 23

24 Kapitel 1 Einleitung Anastomose resultiert häufig in einer gesteigerten Darmbewegung und Schwierigkeiten bei der Entleerung. Bei betroffenen Patienten können koloanale Rekonstruktionsmöglichkeiten, wie beispielsweise die Anlage eines Kolon-J-Pouches, eines Berner Pouches, eines Zökum-Pouches oder einer Seit-zu-End-Anastomose eine niedrigere Inzidenz von Anastomoseninsuffizienzen und bessere funktionelle Ergebnisse liefern.[64] Zudem ist zu bedenken, dass eine schlechte postoperative Sphinkterfunktion häufig in einer schlechten Lebensqualität resultiert. Tiefe Anastomosen führen zu erheblichen korrespondierenden Einschränkungen der anorektalen Funktionen mit gesteigerter Stuhlfrequenz, gesteigerter Inkontinenz mit perianalen Irritationen, schlechterer Diskriminierung von Stuhlgang und Flatulenzen, mehr inkompletten Entleerungen sowie gesteigerten rektalen Komplikationen. Patienten mit einer Anastomose 5cm ab ano zeigen so eine signifikant schlechtere Lebensqualität als Patienten mit einem Kolostoma.[41] Im Gegensatz dazu beinhaltet die abdomino-perineale Resektion neben der exzellenten Tumorkontrolle und besseren Überlebensraten aber auch eine permanente Kolostomie mit einer hohen Inzidenz an sexuellen und urogenitalen Dysfunktionen sowie einer geringeren Lebensqualität aufgrund von Depressionen und Änderungen des Körperselbstbildes. Seitdem bekannt ist, dass eine Infiltration von Tumorzellen in die Grenzlamellen des Rektums, die Denonvillier sche Faszie nach ventral sowie die Waldeyersche Faszie nach dorsal, die lokale Rezidivrate erhöht, ist die totale mesorektale Exzision (TME) entwickelt worden. Neben der Rezidivrate kann durch diesen Eingriff auch die Rate an Komplikationen, wie z.b. Störungen der Blasen- und Sexualfunktionen, durch die lokale Erhaltung des autonomen Nervengeflechts des Beckens gesenkt werden.[43] Eine sofortige Wiederherstellung der Kontinuität des Darms ist heute eher zur Regel der modernen Tumorchirurgie geworden. Auch die Anlage eines protektiven Stomas erfolgt heute nur noch bei Rektumresektionen. Trotzdem gilt die sofortige Wiederherstellung der Kontinuität als sekundäres Ziel und sollte nie zu einem Kompromiss bei der Tumorentfernung führen. In der Darmchirurgie werden immer öfter auch laparoskopische Eingriffe durchgeführt und nehmen eine immer wichtigere Rolle bei der kurativen Resektion von Kolonkarzinomen ein. Erste Berichte über die laparoskopische Kolonresektion ließen viele Vorteile 24

25 Kapitel 1 Einleitung gegenüber der offenen Technik vermuten, wie eine Reduktion des postoperativen Schmerzes, eine frühere Normalisierung der Darmfunktionen mit seltener auftretendem postoperativem Ileus, einer kürzeren Krankenhausaufenthaltsdauer und einem sinkenden Risiko für peritoneales Tumorwachstum.[33] Unabdingbare Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist, dass der Tumor R0, ohne verbliebenen Tumorrest, reseziert ist. T1- und T2-Tumore des Kolons haben beim Vorhandensein tumorfreier Lymphknoten und dem Fehlen von Fernmetastasen eine ausgezeichnete Prognose. In diesen Stadien ist in keinem Fall eine adjuvante Nachbehandlung indiziert. Treten beim Kolonkarzinom jedoch Lymphknoten-Metastasen auf (Stadium III), betragen die 5-Jahres-Überlebensraten bei alleiniger Nachbeobachtung etwa 50%, so dass hier eine adjuvante Therapie indiziert ist. Wie bei der operativen Therapie, gibt es auch bei der adjuvanten Chemotherapie Unterschiede bei der Behandlung von Kolon- und Rektumkarzinomen. Die adjuvante Chemotherapie richtet sich hauptsächlich gegen die Mikrometastasierung mit dem Ziel das Risiko eines Lokalrezidivs oder einer Metastasierung zu senken und ist bei Karzinomen des Kolons im Stadium III indiziert. Die häufig eingesetzten Chemotherapie-Schemata sind das FOLFOX und das FOLFIRI-Schema. Des Weiteren sind der Vollständigkeit halber das XELOX-Schema sowie die 5-FU-Schemata anzuführen.[3, 30, 70] Im Vergleich zu dem ganz klaren Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie für Patienten mit einer Lymphknoten-positiven Erkrankung, ist die Rolle dieser Therapie im resezierten Stadium II des Kolonkarzinoms bisher ungeklärt. Die Leitlinien der ASCO sprechen sich gegen eine routinemäßig durchgeführte 5-FU-basierte Chemotherapie bei Patienten mit einem resezierten Kolonkarzinom im Stadium II aus.[8] Sie empfehlen eine adjuvante Therapie bei medizinisch geeigneten Patienten mit inadäquaten Lymphknoten- Ergebnissen (<12 im operativen Präparat), bei T4-Läsionen, bei Perforation und bei histologisch schlecht differenzierten Tumoren. Vielversprechend scheint der Einsatz von oralen Fluoropyrimidinen in der Chemotherapie des KRK. Oral aktive Fluorpyrimidine, wie das Capecitabine, führen zu einem steigenden Patientenkomfort durch die Möglichkeit des verfeinerten therapeutischen Verhältnisses und niedrigeren Kosten der adjuvanten Therapie.[82] Neuere Daten, wie die X-ACT- 25

26 Kapitel 1 Einleitung Studie, lassen zumindest einen gleichwertigen Nutzen mit Capecitabine oder UFT im Vergleich zum parenteralen Leukovorin-moduliertem 5-FU vermuten.[18] Das rektale Adenokarzinom ist ein chemo- sowie strahlensensibles Malignom. Bei Patienten mit größeren und invasiveren Tumoren des Rektums soll eine neoadjuvante Chemoradiotherapie die Tumorregression einleiten, um später eine sphinktererhaltende operative Therapie durchführen zu können. Eine Schlüsselentdeckung an dieser Stelle ist, dass die Radiosensitivität durch die Gabe von 5-FU im Zeitraum von Stunden nach Radiatio maximal gesteigert werden kann. Die einzige, momentan immer geltende Indikation zur neoadjuvanten Chemoradiotherapie ist ein T3- oder T4-Tumor. Über eine neoadjuvante Chemoradiotherapie sollte ebenfalls bei Patienten mit Verdacht einer Invasion in die mesorektale Faszie nachgedacht werden. Daten zeigen, dass eine solche Invasion prädiktiv für ein lokales Rezidiv und somit für eine geringe Lebenserwartung ist.[38, 65, 66] Die Empfehlung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lautet, dass Patienten mit T3- oder T4-Tumoren des Rektums präoperativ eine kombinierte Therapie mit 5-FU-basierter Chemotherapie plus Radiatio erhalten sollten. Außerdem empfiehlt das NCCN, dass alle Patienten auch eine postoperative 5-FU-enthaltende Chemotherapie bekommen sollten, auch wenn bisher keine Studie zeigen konnte, dass eine zusätzliche postoperative adjuvante 5-FU-basierte Chemotherapie das Outcome derjenigen Patienten verbessert, die dieses schon neoadjuvant erhalten hatten. Einer der größten Vorteile der präoperativen im Vergleich zur postoperativen Chemoradiotherapie ist laut der German Rectal Cancer Study eine Reduktion der lokalen Rezidive.[84] Weiterhin scheint die präoperative Bestrahlung nicht die Komplikationsrate einer chirurgischen Intervention zu erhöhen und Patienten, die eine neoadjuvanter Chemoradiotherapie erhielten, haben weniger häufig Strikturen im Bereich der Anastomose.[84] Bei Patienten mit distalen Rektumtumoren ist ein primäres Ziel der neoadjuvanten Therapie eine notwendige abdomino-perineale Amputation zu verhindern und gegebenenfalls eine tiefe anteriore Rektumresektion mit Sphinktererhalt zu ermöglichen. Weiterhin konnte in Studien gezeigt werden, dass die präoperative hypofraktionierte, kurzzeitige Radiatio bei Patienten, die eine totale mesorektale Exzision erhalten, die lokale Rezidivrate signifikant reduzieren kann.[34, 48] Bei Patienten mit mehreren fortgeschrittenen rektalen Tumoren, die nicht mehr operabel sind, ist die 26

27 Kapitel 1 Einleitung Chemoradiotherapie bisher erfolgreich angewendet worden, auch wenn die Ergebnisse nicht so gut sind, wie die der mit einer Operation kombinierten Chemoradiotherapie. In einzelnen, gut selektierten Fällen wurde eine alleinige Strahlentherapie durchgeführt. Hierfür sind allerdings sehr hohe Dosen notwendig, um das Tumorwachstum kontrollieren zu können. Um toxische Effekte zu umgehen, wurde in Studien die endocavitäre Bestrahlung mit interstitieller Brachytherapie und/oder einer externen Strahlenquelle kombiniert.[6, 54] Obwohl die Ergebnisse sehr ermutigend sind, repräsentieren sie doch nur ein sorgfältig ausgesuchtes Patientenkollektiv in einem frühen Krankheitsstadium. Momentan ist noch immer die lokale Exzision mit oder ohne adjuvanter Chemoradiotherapie das Mittel der Wahl bei distalen T1- und T2-Tumoren. Im Gegensatz zum Rektumkarzinom ist die neoadjuvante Radiochemotherapie derzeit beim Kolonkarzinom kein anerkanntes Therapiekonzept. Ausgesuchte Patienten sowie Patienten mit T4-Läsionen, Perforationen, Abszessen, Fistelbildungen oder positiven Resektionskanten könnten aber von einer zusätzlichen adjuvanten Radiatio profitieren. Die Immuntherapie des Kolonkarzinoms hat sich in den letzten Jahren insbesondere in zwei Bereichen weiterentwickelt. Zum einen ist dies die aktive spezifische Immuntherapie (ASI) mit autologen Tumorvakzinen, zum anderen die passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern gegen tumorassoziierte Antigene. Inzwischen wurde eine spezifische Immuntherapie in Form einer Impfung für die adjuvante Therapie entwickelt [92] und es bleibt zukünftige Studien abzuwarten, in denen beispielsweise eine Impfung mit einer Chemotherapie kombiniert wird. Kolonkarzinome exprimieren in bis zu 80% der Fälle den EGF-Rezeptor. Der epidermal growth factor receptor (EGRF) und der vascular endothelial growth factor (VEGF) sind deshalb häufig im KRK überexprimiert und mit einem schlechteren Outcome vergesellschaftet. Inzwischen werden EGFR-spezifische Antikörper, wie das Cetuximab (Erbitux), und Anti-VEGF im klinischen Alltag eingesetzt. Es konnte weiterhin in Studien gezeigt werden, dass Cetuximab in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Irinotecan wirksamer ist und zu besseren Ansprechraten als bei alleiniger Gabe des Mittels führte.[23, 91] Die VEGF-gezielte Therapie könnte über verschiedene Mechanismen indirekt zu einem Untergang von Tumorzellen führen. Mit der Indikation der Behandlung 27

28 Kapitel 1 Einleitung des EGF-Rezeptor-positiven, metastasierten kolorektalen Karzinoms nach Therapieversagen von Irinotecan ist Cetuximab in Deutschland zugelassen worden. Inzwischen wird allerdings vor Therapiebeginn mit Anti-EGFR-Antikörpern die Mutationsanalyse des Onkogens Kirsten-rat-sarkoma (k-ras-onkogen) empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer Mutation im k-ras-onkogen nicht auf die Anti-EGFR-Therapie ansprechen. Dieses Onkogen gilt somit als negativer prädiktiver Marker für den Erfolg einer Anti-EGFR-Therapie. Solche Mutationen werden in der Literatur mit einer Häufigkeit von 30 bis 50% angegeben. Der Resistenztest kann so diejenigen Patienten identifizieren, welche von einer Immuntherapie mit EGFR-Antikörpern profitieren.[2] Zusätzlich besteht die Möglichkeit, dass eine vorhandene k-ras-mutation auch einen prädiktiven Wert für die Schwere der Erkrankung des KRKs sowie die Metastasierung eines KRKs selbst haben kann. Dieser wird in Studien allerdings momentan noch kontrovers diskutiert. Etwa 14 25% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen weisen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits Lebermetastasen auf. Nach primärer Operation mit kurativer Intention liegt die Rate metachroner Lebermetastasen bei ca %. Bei ca. 25% der Patienten mit kolorektalen Tumoren im fortgeschrittenen Stadium ist die Leber der einzige Metastasierungsort. Durch die Tatsache, dass die Metastasierung bei 75% der Patienten beide Leberlappen betrifft, kommen nur ca. 5% der Patienten für eine Operation in Frage. Inoperable Lebermetastasen bis zu einer Größe von 5 cm können durch lokal abladierende Verfahren wie die Radiofrequenzablation (RFA) oder Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) behandelt werden. Der Stellenwert dieser lokal ablativen Verfahren, ob allein angewandt oder mit anderen lokalen oder systemischen Verfahren kombiniert, bleibt abzuwarten. Die Wertigkeit lokoregionaler Therapieverfahren in der Behandlung von Lebermetastasen, wie beispielsweise der Chemoembolisation, bei der embolisierende Medikamente mit und ohne Zytostatikagabe verabreicht werden, ist ebenfalls noch nicht entschieden. Beim Rektumkarzinom können durch die anatomische Gefäßversorgung häufiger Lungenmetastasen auftreten. Ähnlich wie bei Lebermetastasen wird bei lokalisierten Metastasen eine kurative Resektion empfohlen. Dadurch können 5-Jahres- Überlebensraten von 20 60% erreicht werden. Eine sehr neue, wenig invasive Methode 28

29 Kapitel 1 Einleitung ist die Radiofrequenzablation von Lungenmetastasen unter Durchleuchtungscomputertomographie. Bei Hirnmetastasen kommen in Abhängigkeit von Zahl, Größe und Lokalisation sowie der Gesamtsituation eine neurochirurgische Resektion, eine Ablation durch Gamma-Knife oder eine Ganzhirnbestrahlung in Frage. Insbesondere das tiefsitzende Rektumkarzinom führt, bedingt durch seine Gefäßversorgung, vermehrt zu Knochenmetastasen. Bei Knochenschmerzen sollten deshalb Röntgenaufnahmen und eine Skelettszintigraphie angefertigt werden. In der konservativen Behandlung von Wirbelkörpermetastasen kommen Orthesen zum Einsatz. Bei multiplen Knochenmetastasen ist es sinnvoll, Bisphosphonate der neuen Generation einzusetzen, um eine Progression der Knochenmetastasierung zu verhindern Palliative Therapie Patienten mit einem fortgeschrittenen inkurablen KRK unterliegen einer ungünstigen Prognose. Das Ziel palliativer Interventionen besteht darin, krankheitsbezogene Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Die optimale palliative Betreuung ist ein anspruchsvoller Prozess, welcher eine Vielfalt an operativen sowie nichtoperativen Interventionen umfasst. Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen können von der palliativen Chirurgie profitieren, da lokale Symptome der Erkrankung, wie eine Obstruktion des Kolons oder Blutungen, einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität haben. Sollte eine Resektion des Primärtumors nicht durchführbar oder erwünscht sein, so kann eine Erhaltung des Verdauungstraktes mit einer Kolostomie den momentanen Status des Patienten erheblich verbessern. Lokale Exzisionen können auch eine Alternative für Patienten sein, die eine abdomino-perineale Resektion mit permanentem Kolostoma ablehnen, die signifikante Komorbiditäten aufweisen oder die aufgrund nachgewiesener Fernmetastasierung nur noch eine relativ kurze Lebenserwartung haben. Auch der Einsatz von Metallstents kann eine gute palliative Entlastung von Obstruktionen schaffen. Die palliative Chemotherapie kann nicht nur zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens sondern auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen. Die Indikation zur palliativen Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium IV UICC kann 29

30 Kapitel 1 Einleitung inzwischen als gesichert angesehen werden. Ein früher Beginn der palliativen Chemotherapie bereits vor dem Auftreten von Symptomen scheint die symptomfreie Phase und auch das Überleben zu verlängern. Insbesondere für die palliative Therapie bieten die oralen Applikationsformen der Chemotherapeutika, wie Capecitabine (Xeloda ), wesentliche Vorteile für die Patienten, da Infusionen oder die Anlage eines Portsystems entfallen. Während einer palliativen Therapie können auch zusätzliche Probleme auftreten, wie beispielsweise Ikterus, Dysphagie, Diarrhöe oder Probleme bei der Stomaversorgung, die erneute nichtoperative Interventionen erfordern können. Oft ist auch die Notwendigkeit einer supportiven medikamentösen Therapie in Form von Analgetika, Antiemetika, Laxanzien oder zentral wirkenden Pharmaka essentiell. Die beste palliative Versorgung benötigt deshalb häufig eine multidisziplinäre Zusammenarbeit, die Input von chirurgischen und nichtchirurgischen Teams erfordert und bei der Behandlungspläne in Absprache mit den Wünschen des Patienten sowie dessen Familie mit dem Ziel einer sinkenden Morbidität und dem Fokus auf der Lebensqualität gemacht werden Prognose Neben der beachtlichen Anzahl an Studien, die die prognostische Signifikanz verschiedener histologischer, molekularer und klinischer Faktoren untersuchten, gilt immer noch das pathologische Stadium als der beste Indikator für eine Langzeitprognose beim KRK. Die wichtigsten Merkmale sind das Vorhandensein von Fernmetastasen, die lokale Tumorausbreitung, positiver Lymphknotenbefall (insbesondere die Anzahl betroffener Lymphknoten) sowie ein Residuum der Erkrankung. Unabhängig von der Operationsmethode entwickeln ungefähr 50% der Patienten mit einem KRK ein Rezidiv. Die 5-JÜR für Patienten mit einem Kolonkarzinom wurde in einer Studie [72] beziffert, die den Zeitraum von erfasst und deren Ergebnisse in Tabelle 5 dargestellt sind: 30

31 Kapitel 1 Einleitung Tabelle 5: Die 5-JÜR für Patienten mit einem Kolonkarzinom gemäß [72] Stadium I (T1-2N0) 93 % Stadium IIA (T3N0) 85 % Stadium IIB (T4N0) 72 % Stadium IIIA (T1-2 N1) 83 % Stadium IIIB (T3-4 N1) 64 % Stadium IIIC (N2) 44 % Stadium IV 8 % Quelle: Eigene Darstellung in Anlehnung an [72] Symptomatische Patienten scheinen eine schlechtere Prognose zu haben als asymptomatische Patienten. In einer Studie lag die 5-JÜR bei symptomatischen Patienten bei 49%, die der asymptomatischen Patienten bei 71%. Neben dem Einfluss der Tumorlokalisation auf die Prognose zeigen auch Obstruktionen und Perforationen unabhängig vom Erkrankungsstadium eine schlechte Prognose an.[17] Bisher wurde vermutet, dass Tumoren, die mit einer Hämorrhagie symptomatisch werden, eine bessere Prognose haben, da sie früher entdeckt werden. Das Symptom Blutung scheint aber keinen unabhängigen prädiktiven Wert für das Outcome zu besitzen. Weitere Studien konnten zeigen, dass Patienten mit asymptomatischen Rezidiven eher für eine potenziell kurative Therapie geeignet sind als solche mit symptomatischen Rezidiven. Sie besitzen eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine vollständige Entfernung des Tumorgewebes bei der Reexploration und zeigen eine signifikant bessere Überlebensrate nach der Operation.[14, 39] Aufgrund dieser Ergebnisse sollten Patienten darin bestärkt werden, Symptome, die mit einem Rezidiv einhergehen könnten, vermehrt zu berichten. Diese Symptome können abdominale Schmerzen und Blähungsgefühle, eine Hämatochezia, Änderungen der Stuhlgewohnheiten, Schwäche und/oder Gewichtsverlust sein. Lokale Rezidivraten, Heilungsraten und die Rate der Kolostomien nach rektaler Tumoroperation sind weiterhin auch abhängig von der Operationsmethode, der Erfahrung und dem Operationsvolumen des individuellen Chirurgen sowie der Institution. 31

32 Kapitel 1 Einleitung Die mediane Überlebenszeit von Monaten bei unresezierten Lebermetastasen (5- Jahres-Überlebensrate nahezu 0%) lässt sich durch die erfolgreiche Resektion auf eine 5- Jahres-Überlebensrate von 36% steigern. Bei einem Rezidiv mit wenigen Lebermetastasen ist eine erneute Resektion zu diskutieren Nachsorge Es wurden viele Follow-Up-Studien hinsichtlich einer potenziell kurativen Resektion eines KRKs durchgeführt und von verschiedenen großen Gesellschaften Leitlinien zur Nachsorge veröffentlicht.[32, 47, 80] Inzwischen besteht Konsens darüber, dass eine sehr gute Strategie für die Nachsorge von Patienten mit resezierten KRK besonders im Stadium II und III gefunden werden muss, um frühzeitig Rezidive zu erkennen, die möglicherweise noch kurativ behandelt werden können. Der einzige Labortest, der routinemäßig für die Nachsorge empfohlen wird, ist das Serum- CEA. Ein gesteigertes präoperatives CEA-Level sollte sich postoperativ normalisieren. Die Sensitivität des CEA für einen Erkrankungsrückfall wird mit 58-89% eingeschätzt. Der Test kann sogar ein Rezidiv bei Patienten nachweisen, die initial keine pathologische Erhöhung der Serumaktivität aufwiesen.[11] Die ASCO kommt deshalb, wie die meisten anderen Autoren auch, zu der Empfehlung von CEA-Tests alle 3-6 Monate über einen Zeitraum von mindestens 3 Jahren.[25, 94] Hierbei ist allerdings zu beachten, dass 30-40% aller Rezidive nicht zu einer Erhöhung des CEA führen. Sowohl der Nachweis von okkultem Blut im Stuhl, als auch die regelmäßige Durchführung eines Röntgen-Thorax zur Entdeckung pulmonaler Metastasen [25, 67] werden weder von der ASCO, noch von der NCCN empfohlen. Auch die Nachsorge via CT-Untersuchung ist noch nicht vollständig geklärt. Die ASCO Leitlinien von 2005 empfehlen bei hochrisikoreichen Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom eine routinemäßige jährliche CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen über einen Zeitraum von 3 Jahren nach der primären Therapie, wenn die Erkrankten mögliche Kandidaten für eine kurative Operation sind.[25] Eine CT- Untersuchung des Beckens wird für die Nachsorge von Rektumkarzinomen empfohlen, besonders für Patienten, die nicht mit einer Bestrahlung behandelt wurden. 32

33 Kapitel 1 Einleitung Die Endoskopie ist die einzige Methode bei der intraluminale Läsionen direkt visualisiert werden können und bleibt als Nachsorgeuntersuchung zur Diagnose von metachronen KRKs, Polypen sowie Rezidiven an der Anastomose bestehen. Obwohl der Benefit für das Überleben bisher offen ist, werden von großen Gruppen, wie der ASCO, der American Cancer Society (ACS) und der US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer periodische, posttherapeutisch durchgeführte Endoskopien empfohlen. Die Proktosigmoidoskopie ist preisgünstiger, zeitsparender und sicherer als eine Koloskopie. Ihr kommt eine große Rolle bei der Nachsorge von Patienten mit rektalem Karzinom zu, da bei dieser Erkrankung häufiger Rezidive an der Anastomose auftreten, als dies für Karzinome des Kolons der Fall ist. Da Patienten mit rektalem Karzinom, die eine Bestrahlung des Beckens erhalten haben, eine geringere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines Rezidivs aufweisen, wird von der ASCO empfohlen, nur Patienten, die keine Bestrahlung erhielten, halbjährlich über einen Zeitraum von 5 Jahren mit einem flexiblem Sigmoidoskop zu untersuchen.[25] Die Leitlinien der NCCN kommen zu der gleichen Empfehlung. Sie unterscheiden allerdings nicht zwischen Patienten mit und ohne Radiatio.[67] 33

34 Kapitel 1 Einleitung 1.3 Lebensqualität Traditionell wurden Erfolg und Misserfolg einer Therapie anhand objektivierbarer Endpunkte, wie der Ansprechrate auf eine Therapie, Überlebensraten, Mortalität und Morbidität, genutzt, um die Effektivität einer Behandlung von kolorektalen Karzinomen zu erfassen. Das Interesse an der Messung von Lebensqualität hat gerade in den letzten 20 Jahren hauptsächlich auf dem Gebiet der Onkologie zugenommen. Schon 1949 erstellten Karnofsky und Burchenal eine klinische Skala zur Quantifizierung der Funktionalität von Tumorpatienten. Inzwischen werden Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität immer häufiger angewandt, um Änderungen der Lebensqualität von Patienten, beispielsweise nach erfolgten Operationen, zu erheben. In den letzten Jahren haben auch immer mehr Studien die gesundheitsbezogene Lebensqualität als Endpunkt mit einbezogen, sodass sie inzwischen zu einem wichtigen Ziel in der Therapie geworden ist Definition und Entwicklung Im allgemeinen Sprachgebrauch ist die Qualität des Lebens der Grad des Wohlbefindens. So wird Lebensqualität neben der Medizin noch in vielen anderen Bereichen erfasst, wie beispielsweise in der Philosophie, der Religion, der Wirtschaft und der Politik. Lebensqualität ist die subjektive Wahrnehmung einer Person über ihre Stellung im Leben in Relation zur Kultur und den Wertsystemen, in denen sie lebt und in Bezug auf ihre Ziele, Erwartungen, Standards und Anliegen (WHO, 1993). Eine Schwierigkeit bei der Messung von Lebensqualität ist die hohe Anzahl der verschiedenen Parameter, die einbezogen werden können, sowie deren Gewichtung. So führen eine gute Gesundheit, die Haushaltsund Arbeitssituation, Sicherheit in der Familie, die eigene Sicherheit, Bildung und Freizeitmöglichkeiten zu einer globalen Zufriedenheit. Hierbei ist zu bedenken, dass weniger die objektive Verfügbarkeit von materiellen und immateriellen Dingen, sondern vielmehr der Grad, mit dem ein von einem Einzelnen erwünschter Zustand an körperlichem, psychischem und sozialem Befinden auch tatsächlich erreicht wird, diese Faktoren bestimmt. Daher sollte die Messung von Lebensqualität unter Zuhilfenahme subjektiver Einschätzungen erfolgen. 34

35 Kapitel 1 Einleitung Nach der grundlegenden WHO-Definition umfasst Lebensqualität in Anlehnung an Gesundheit das körperliche, psychische und soziale Befinden eines Individuums. Die health-related quality of life (hrqol) oder gesundheitsbezogene Lebensqualität ist definiert als der Grad, bis zu dem das alltägliche oder zu erwartende körperliche, emotionale und soziale Wohlbefinden einer Person durch ihre medizinische Lage, Verfassung oder deren Behandlung beeinflusst wird. Diese Definition beinhaltet zwei Aspekte der Lebensqualität: Subjektivität und Multidimensionalität. Die Multidimensionalität bezieht sich auf folgende sieben Einflussdimensionen: - körperliches Wohlbefinden, häufig gemessen an körperlichen Symptomen wie Schmerz, Übelkeit, Luftnot - funktionelles Wohlbefinden, definiert als Fähigkeit, am normalen Alltagsleben wie der Berufswelt und an Freizeitaktivitäten teilzunehmen - emotionales Wohlbefinden, mit positiven emotionalen Lagen wie Glück und Seelenfrieden, aber auch negativen emotionalen Lagen wie Trauer oder Angst - familiäres Wohlbefinden, beeinflusst durch das Aufrechterhalten familiärer Bindungen und Kontakte - soziales Wohlbefinden, definiert als Möglichkeit, am normalen sozialen Leben einschließlich sozialer Rollen und sozialer Kontakte teilzunehmen und diese zu genießen - Zufriedenheit mit der Behandlung, in die auch finanzielle Probleme einfließen können - Sexualität und Intimität, die unter anderem auch von Problemen mit dem eigenen Körperbild gekennzeichnet sein können Funktion und Messinstrumente Eine Lebensverlängerung unter Beachtung der Lebensqualität ist heute ein allgemeines Ziel in der Medizin. Wenn aggressive, lebensverlängernde Maßnahmen überdacht werden, ist es notwendig, über die individuelle Einschätzung einer Person, was das Leben lebenswert macht, nachzudenken und diese in die Entscheidung einzubeziehen. Bei Patienten ist die Linderung von Symptomen hoch anerkannt und geht in der Regel mit einer Verbesserung der generellen Funktion und des Gesamtzustandes des Patienten 35

36 Kapitel 1 Einleitung einher. Deshalb sollte sich die Aufmerksamkeit über die Symptomkontrolle hinaus auch auf die gesamte Lebensqualität von Patienten ausgeweitet werden. Zusätzlich sollten auch Nebeneffekte und die Therapiekosten in den Entscheidungsprozess integriert werden, da Patienten nicht in dichotomen Mustern denken, sondern eher ihre gesamten Möglichkeiten und Umstände bedenken und so auch häufig Symptome mit Nebenwirkungen vertauschen. Um wichtige Aspekte der Lebensqualität ganzheitlich einsehen zu können, werden häufig allgemeine Messinstrumente mit krankheitsspezifischen Messinstrumenten gekoppelt. So können neben dem Einfluss einer spezifischen Erkrankung auf die Lebensqualität auch die Einflüsse von Komorbiditäten untersucht werden. Die Erkenntnisse können so zur weiteren Therapieplanung wichtig und hilfreich sein, da bestimmte Ängste, Sorgen, Probleme oder Symptome in der weiteren Therapie mit bedacht und behandelt werden können. Es sind akkurate Instrumente notwendig, um die Lebensqualität von Patienten mit kolorektalem Karzinom zu erfassen, das Verständnis, wie die Erkrankung und deren Therapie das Leben der Patienten beeinflussen, zu verbessern und um therapeutische Strategien zu entwickeln beziehungsweise zu adaptieren. hrqol-daten können direkte Angaben über den Benefit einer bestimmten Therapie für bestimmte Patienten machen und dadurch Patienten und Ärzten bei der Wahl von Behandlungsoptionen helfen. Sie können außerdem für die Einordnung von Patienten in klinischen Studien hilfreich sein und dabei helfen, ein besseres Verständnis für tumorbedingte und therapiebedingte Symptome aufzubauen.[21] Da eine Beeinträchtigung von körperlichen Funktionen nach verschiedenen Operationen erheblich variieren kann, sollten zusätzlich zu krankheitsspezifischen Fragebögen auch therapiespezifische Fragebögen zur Erfassung von Lebensqualität für jede einzelne Operationsmethode erstellt werden. Dies ist ein notwendiger Schritt hinsichtlich des Qualitätsmanagements in der Medizin und in Richtung eines erfolgreichen Gesundheitssystems.[50, 51, 53] Die bestehenden Instrumente können in drei Hauptkategorien eingeteilt werden, deren Hauptcharakteristika und Anwendungsgebiete in Abbildung 3 dargestellt sind. 36

37 Kapitel 1 Einleitung Allgemeine Messinstrumente (Multi-Item-Skalen) für jegliche Populationen unabhängig von der jeweiligen Erkrankung erfassbar Vergleiche zwischen verschiedenen Krankheiten Vergleiche zwischen verschiedenen Krankheitsstadien Vergleiche zwischen verschiedenen Erkrankungen Vergleiche zwischen verschiedenen Behandlungsverfahr en Vergleich von Ergebnissen über verschiedene gesundheitliche Konditionen wenig sensibel hinsichtlich sezifischer Interventionen Krankheitsspezifische / Tumorspezifische Messinstrumente erfassen Lebensqualität von Individuen mit spezifischen Krankheitsbildern, wie Tumorerkrankungen erfassen Lebensqualität von Individuen mit spezifischen Behandlungsmethod en, wie Chemotherapien erfassen Lebensqualität von Individuen mit spezifischen Symptomen, wie Übelkeit detailliertere Einschätzung von spezifischen Krankheiten sensitiver für spezifische erkrankungsvermitte lte Veränderungen der Lebensqualität Symptomfokussierende Messinstrumente erfassen Symptome spezifischer Erkrankungen diagnostische Einstufung von Symptomen Unterstützung einer Indikation sowie eines Therapieentscheids Unterstützung der Verlaufsdiagnostik einer Therapie zusätzliche Dokumentation der Anamnese, auch hilfreich für juristische Belange Quelle: Eigene Darstellung in Anlehnung an [59] Abbildung 3: Spezifische Unterschiede zwischen den verschiedenen Messinstrumenten Studienlage Bei der Literaturrecherche in der englischsprachigen textbasierten Meta-Datenbank PubMed (Medline) im Januar 2010 fanden sich zu dem Stichwort Quality of life insgesamt Treffer, davon Reviews. Zu dem Stichwort hrqol, healthrelated quality of life fanden sich insgesamt Treffer mit 442 Reviews. Das Stichwort European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), lieferte insgesamt Treffer, davon 481 Reviews. Für die Kombination colorectal cancer + quality of life ergaben sich insgesamt Treffer, wovon 628 Reviews waren. 37

38 Kapitel 1 Einleitung In den letzten Jahren werden immer mehr Studien erhoben, die zeigen, dass Parameter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Länge des Überlebens neben wichtigen traditionellen klinischen Variablen vorhersagen können. Die erste internationale Studie, die den prognostischen Wert von hrqol-parametern bei dem metastasierten KRK mit dem primären Endpunkt des Gesamtüberlebens und dem sekundären Endpunkt der hrqol untersuchte [28], kam zu der Erkenntnis, dass die von Patienten eingeschätzten Punktwerte auf den erhobenen Skalen für Lebensqualität neben den bekannten biometrischen Schlüsseldaten unabhängige prognostische Informationen für das Überleben lieferten. Die Studie konnte des Weiteren herausstellen, dass Fragen zur Lebensqualität bezüglich Diarrhö, Essverhalten, Unruhe, Arbeitsleistung, Arbeitsfähigkeit und Schlaf die besten Prognose bezüglich des Überlebens liefern. Der einzige klinische Faktor, der in das best survival prediction model aufgenommen wurde, war das Serumlevel der Alkalischen Phosphatase. Die Ergebnisse weisen außerdem darauf hin, dass Unterschiede des Tumorproduktes und nicht allein die Tumorgröße Einfluss auf das Wohlbefinden und das Überleben eines Patienten mit kolorektalen Metastasen haben. Die Autoren kommen also zu der Überzeugung, dass Lebensqualität ein besserer Vorhersagewert des Überlebens ist als das Messen der Tumorgröße, sodass folglich die Lebensqualität als Surrogat-Endpunkt in Therapiestudien genutzt werden kann. Es konnten außerdem früher geführte Beweise belegt werden, dass von Patienten selbst angezeigte hrqol-werte als unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben gelten. Die Subjektivität der reliablen Erfassung von Lebensqualität konnte auch in anderen Studien gezeigt werden. So gab es nur wenige Übereinstimmungen bei der Beurteilung von Lebensqualität von Patienten, die von den Patienten selbst, sowie von deren Ärzten mithilfe des Karnofsky Index, der Spitzer-Skala und der Linear Analogue Selft Assessment Scale erhoben wurden. Glück und Zufriedenheit können nur vom Betroffenen selbst beurteilt werden. Wenn also eine zuverlässige und in sich konsistente Methode zur Messung von Lebensqualität bei Patienten erstellt werden soll, müssen immer die Patienten selbst und nicht nur deren Ärzte oder Pflegepersonal befragt werden. Es konnte auch gezeigt werden, dass Patienten ihren Gesundheitszustand nicht mit einem festen Zustand oder einer festen Baseline vergleichen, sondern an den Stand der Erfahrungen beziehungsweise an veränderte Erwartungen anpassen.[10] Auch in anderen Studien konnte gezeigt werden, dass hrqol-werte gegenüber dem von Ärzten gemessenen 38

39 Kapitel 1 Einleitung Leistungsstatus eine stärkere Vorhersagekraft hinsichtlich des Gesamtüberlebens beinhalten.[60] Zusätzlich konnte in einer anderen Studie herausgestellt werden, dass bei Patienten mit Tumoren des Kolons die relative Gewichtung der einzelnen Domänen im Wesentlichen wechselhaft gegenüber der Gesamtlebensqualität sind. Die gilt für einen Zeitraum über die Operation hinaus bis zur adjuvanten Therapie. Die Ergebnisse belegen, dass der Begriff der Lebensqualität entgegen den bisherigen Vorstellungen der gebietsspezifischen Gewichtungen, die beständig gleich bleibend gegenüber verschiedenen klinischen Phasen sind, ein sich ständig änderndes Konstrukt ist.[9] Eine Studie zur Empathie in der Chirurgie konnte zeigen, dass Ärzte, hier Chirurgen, die präoperative Situation von Patienten mit kolorektalem Karzinom sowie deren Zustand kurz vor Entlassung deutlich schlechter einschätzen als die betroffenen Patienten selbst. Die Ärzte vermuteten wesentlich mehr Probleme und insbesondere einen höheren negativen Einfluss auf das soziale und emotionale Wohlbefinden der Patienten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die betroffenen Patienten sich besser fühlten, als deren Ärzte vermuteten.[14] Im Gegensatz dazu konnte in einer anderen Studie nicht nachgewiesen werden, dass das regelmäßige Abfragen von Lebensqualität, Beschwerden und psychosozialen Informationen bei Tumorpatienten und das Weiterleiten der Informationen an das medizinische Versorgungsteam eine Verbesserung der abgefragten Komponenten herbeiführte. Allerdings ließ sich belegen, dass Patienten mit leichten bis moderaten Depressionen von dieser Befragung profitierten.[59] Auch in anderen Studien konnte ein Benefit für die Patienten allein durch die Befragung zu deren Lebensqualität gefunden werden. Es wurde gezeigt, dass regelmäßig vorgelegte Fragebögen bei onkologischen Patienten die Arzt-Patient-Kommunikation erheblich verbessern. Die Ärzte gingen im Patientengespräch mehr auf die im Fragebogen eruierten Probleme ein als bei nicht befragten Patienten.[26] Verschiedene Studien, die die Empfindlichkeit von allgemeinen und krankheitsspezifischen Messinstrumenten verglichen haben, zeigten, dass bei krankheitsspezifischen Messinstrumenten die Möglichkeit, klinisch bedeutsame Unterschiede zu erkennen, höher ist. Ebenso belegten sie, dass krankheitsspezifische Messinstrumente sensitiver gegenüber Änderungen sind und dass sie nützlicher sind, um klinisches Management und Einschränkungen bezüglich spezifischer Krankheitskonditionen zu evaluieren.[24] 39

40 Kapitel 1 Einleitung Der Mechanismus, dem die Assoziation zwischen hrqol-parametern und der Länge des Überlebens von Tumorpatienten unterliegt, ist noch nicht endgültig geklärt. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass von Patienten erfasste Scores eine frühe Einsicht der Patienten hinsichtlich der Ernsthaftigkeit und des Schweregrades ihrer Erkrankung eher beziehungsweise akkurater anzeigen und wiedergeben als die konventionellen prognostischen Indizes. So konnte herausgestellt werden, dass Patienten, die einen schlechten Scorewert angeben, auch einen schlechteren Gesundheitszustand bieten.[29] 1.4 Fragestellungen Die vorliegende Studie wurde mit dem Ziel durchgeführt, einen Fragebogen zur Erhebung von Lebensqualität bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zu evaluieren, indem er an Betroffenen und an medizinischem Personal getestet wurde. Dabei wurden die folgenden zentralen Fragestellungen analysiert: 1. Ist der Fragebogen beziehungsweise sind seine Items für Patienten / Betroffene verständlich? - Gibt es hier Unterschiede zwischen: a) weiblich / männlich? b) Stomaträger / kein Stomaträger? c) Jahr der Diagnose d) Alter der/des Patientin/Patienten? e) Schulbildung / Beruf? f) andere soziale Kriterien? 2. Gibt es Fragen, die ein Großteil der Patienten nicht bereit ist, zu beantworten? 3. Gibt es für Betroffene wichtige Themenkomplexe, die der Fragebogen momentan nicht abfragt? 4. Gibt es bei problematischen / unklar gestellten Fragen / Items Unterschiede in der Wahrnehmung zwischen Patienten /Betroffenen und Ärzten / medizinischen Berufsgruppen? 40

41 Kapitel 2 Material und Methoden 2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive, retrolektive Querschnittsstudie nach einem Studienprotokoll, bei der ausschließlich Patienten mit kolorektalem Karzinom befragt wurden. Die Studie wurde der Ethikkommission am mündlich angezeigt. Die Einreichung eines Studienprotokolls war wegen des nicht-invasiven Charakters der Studie nicht notwendig. 2.2 Ein- / Ausschlusskriterien der Patienten Die Einschlusskriterien der Studie waren: - Die histologisch bestätigte Diagnose eines kolorektalen Karzinoms. Die notwendigen Informationen wurden der jeweiligen Patientenakte entnommen. - Der Patient muss körperlich und geistig in der Lage sein, den Fragebogen auszufüllen beziehungsweise die Items zu verstehen und zu beantworten. Die Ausschlusskriterien der Studie waren: - Andere zusätzliche maligne Erkrankungen, die zum Zeitpunkt der Befragung oder zu einem früheren Zeitpunkt diagnostiziert wurden. - Der Patient wurde von seinem behandelnden Arzt bisher noch nicht aufgeklärt. Die Befragung konnte zu jedem möglichen Zeitpunkt nach histologisch gesicherter Diagnosestellung durchgeführt werden. So bezieht die Studie die folgenden möglichen Patientenkollektive ein: 41

42 Kapitel 2 Material und Methoden - Diagnose bekannt, Patient steht vor Beginn einer Therapie - Postoperativ ohne Stoma - Postoperativ mit Stoma (temporär / protektiv oder beständig) - Patient erhält Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant oder ohne operativen Eingriff) - Patient erhält Radiotherapie (neoadjuvant, adjuvant oder ohne operativen Eingriff) - Patient erhält keine aktive Therapie Insgesamt wurden die Fragebögen von 61 Patienten evaluiert. Zu den Charakteristika der in die Studie eingeschlossenen Patienten siehe Tabelle 7: Zusammenfassung der Patientencharakteristika. 2.3 Messinstrumente der EORTC Viele Messinstrumente zur Erfassung von Lebensqualität sind allgemein gefasst. Sie beinhalten verschiedene Dimensionen von Lebensqualität für eine Vielfalt von Tumorerkrankungen und adressieren häufig allgemeine Symptome, die vielen Tumorpatienten bekannt und gemeinsam sind. Eines dieser allgemein und breit gefassten Instrumente ist der Fragebogen EORTC QLQ-C30.[1] Der EORTC QLQ-C30 ist, gemessen an einer Reihe von strengen methodologischen Kriterien, speziell für die Benutzung in der internationalen klinischen Tumorforschung entwickelt worden. Ein einzigartiges Charakteristikum des Instrumentes ist, dass es simultan in 9 verschiedenen Sprachen entwickelt und im praktischen Einsatz in Belgien, Dänemark, Frankreich, Deutschland, den Niederlanden, Norwegen, Schweden, der Schweiz, der UK, in Australien, Kanada und Japan erprobt und auf seine interkulturelle Anwendbarkeit sorgfältig getestet wurde. Der EORTC-QLQ-C30 enthält 5 funktionelle Skalen, 3 Symptom-Skalen und 1 globale Skala. 5 Single-Items, als eine Form klinisch wichtiger Symptomindikatoren, erheben zusätzliche Symptome, wie den Verlust des Appetits oder Diarrhö. Der EORTC-QLQ-CR38 ist ein krankheitsspezifisches Messinstrument, das genutzt wird, um den weit verbreiteten allgemeinen Fragebogen EORTC-QLQ-C30 um Faktoren der Lebensqualität im speziellen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zu erweitern.[88] 42

43 Kapitel 2 Material und Methoden Seit seiner Entwicklung in den 1990er Jahren ist der QLQ-CR38 in verschiedene Sprachen übersetzt und in vielen internationalen onkologischen Studien genutzt worden. Ein entsprechendes Modul, wie beispielsweise der Fragebogen QLQ-CR38, ist definiert als eine Zusammenstellung von Items, die Probleme der Lebensqualität abfragt, die im Kernfragebogen, dem sogenannten QLQ-C30, nicht vollständig erfasst werden, aber für eine bestimmte Zielpopulation als relevant und erforschenswert erscheinen. Ein solches Modul kann verschiedene Fragestellungen und Problematiken behandeln. Dies sind beispielsweise Symptome der Erkrankung durch die Tumorlokalisation oder Stadium des Tumors, die Nebeneffekte und andere therapiebezogene Probleme. Zusätzlich können auch Lebensqualitäts-Dimensionen wie Schwäche, Sexualität, Körperselbstbild oder Angst vor Rezidiven erfasst werden. Kriterien für ein solches Modul sind, dass das Item relevante Bereiche der Lebensqualität abfragt, die nicht ausreichend im Kernfragebogen abgedeckt werden und dass das Format der Items mit der Form des Kernfragebogens kompatibel ist. An dieser Stelle wird die 4-Punkte-Likert-Skala präferiert. Außerdem sollten die Items den gleichen Zeitraum abfragen wie der Kernfragebogen, des Weiteren leicht zu verstehen beziehungsweise zu beantworten und möglichst kurz gefasst sein. Die Anzahl der Fragen sollte nicht die des Kernfragebogens überschreiten. Zudem sollten die Fragen bevorzugt Multi-Item-Skalen beinhalten und als Modul adäquat reliable, valide sowie empfindlich für klinisch wichtige Veränderungen im Gesundheitsstatus der Patienten sein.[88] Seit der Entwicklung des EORTC QLQ-CR38 hat sich die Behandlung des kolorektalen Karzinoms weiter entwickelt. Inzwischen werden strahlen- und chemotherapeutische Maßnahmen schon vor der Operation angewendet. Zusätzlich sind inzwischen die tiefe anteriore Resektion, die minimal-invasive Chirurgie und neue Chemotherapieverfahren entwickelt worden. Der QLQ-CR38 ist aus diesem Grund nicht mehr aktuell und ist unzureichend, um Symptome, Nebenwirkungen und funktionelle Vorteile neuerer Therapiemethoden aufzudecken. Aufgrund dieser und anderer Probleme wurde eine Aktualisierung beziehungsweise Verbesserung des QLQ-CR38 vorgenommen sowie ein international validierbares Instrument für klinische Studien an Patienten mit einem KRK erarbeitet. Dieses neue Messinstrument ist der EORTC QLQ-CR29.[42] 43

44 Kapitel 2 Material und Methoden Eine vereinfachte Darstellung der Erarbeitung des EORTC QLQ-CR29 liefert Abbildung 4. Einsicht von Artikeln, die den QLQ-CR38 und neuere kolorektale hrqol-fragebögen benutzten Der EORTC QLQ-CR neue Themen Interviews mit Patienten (n=79) Interviews mit medizinischem Personal (n=11) 42 Themen 15 Themen gelöscht (8 wenig relevant; 7 überlappend) + 2 Themen hinzugefügt (2 Symptome) 29 Themen Pretesting Patienteninterviews (n=120) keine neuen Themen 29 Items Der EORTC QLQ-CR29 Skalen: - Miktionsprobleme - Defäkationsprobleme - Fäkale Inkontinenz - Abdominale / pelvine Schmerzen - Angst - Körperbild Items: - geblähtes Abdomem - Mundtrockenheit - Haarausfall - Geschmacksprobleme - Hautprobleme - Verlegenheit aufgrund des Stomas - Stomaprobleme Sexual-Items: - sexuelles Interesse (m/w) - Impotenz - Dyspareunie Abbildung 4: Überarbeitung des EORTC QLQ-CR38 zum QLQ-CR29 [42] 44

45 Kapitel 2 Material und Methoden QLQ-C30 Der Fragebogen beinhaltet 30 Fragen beziehungsweise Items. Diese können folgendermaßen unterteilt werden: - funktionelle Skalen: körperliche Belastbarkeit (1-5) Einschränkungen im Alltag (Beruf, Hobbies) (6, 7) - Symptomskalen: Dyspnoe (8) Schmerzen (9, 19) Müdigkeit, Schwäche, Schlafstörungen (10-12, 18) Appetit, Verdauung (13-17) - Weitere Items behandeln: Kognition (20, 25) Emotion (21-24) Sozialverhalten (26-28) Zusätzlich führt der Fragebogen noch zwei Skalen zur Einschätzung des momentanen Gesundheitszustandes und der Lebensqualität insgesamt. Die Antwortoptionen der Items 1-28 sind in einer 4-Punkte-Likert-Skalierung gestaltet. Der Befragte kann unterscheiden zwischen 1 = überhaupt nicht; 2 = wenig; 3 = mäßig und 4 = sehr. Die Antwortmöglichkeiten der Items 29 und 30 sind in einer visuellen Analogskala von 1 = sehr schlecht bis 7 = ausgezeichnet angeordnet. Auch der Zeitraum, für welchen die Antworten gegeben werden sollen, unterscheidet sich. Während bei den Items 1-5 kein Zeitraum angegeben ist, wird in den Items 6-30 explizit nach dem Zeitraum Während der letzten Woche gefragt. 45

46 Kapitel 2 Material und Methoden QLQ-CR29 Dieser Fragebogen beinhaltet 29 Fragen beziehungsweise Items, die sich folgendermaßen unterteilen lassen: - funktionelle Skalen: Diurese (31-33) Verdauung (39, 40, 44, 45) - Symptomskalen: Schmerzen (34-36) Blähungen / Verdauung, Stuhlpathologien (37, 41-43) Vegetation (Mundtrockenheit, Haarausfall, Geschmack) (49-51) - Weitere Items behandeln: Emotion (48, 52-55) Sexualität (56-59) Stoma (38, 46, 47) Die Antwortoptionen der Items und sind in einer 4-Punkte-Likert-Skalierung gestaltet. Der Befragte kann unterscheiden zwischen 1 = überhaupt nicht; 2 = wenig; 3 = mäßig und 4 = sehr. Die Frage 38 kann mit Ja oder Nein beantwortet werden. Auch in diesem Fragebogen unterscheiden sich die Zeiträume, für welche geantwortet werden soll. Die Items beziehen sich auf den Zeitraum Während der letzten Woche. Die Items beziehen sich auf den Zeitraum Während der letzten vier Wochen. 2.4 Zusätzliche Dokumentation Im Rahmen der zusätzlichen Dokumentation wurden für jeden der befragten Patienten der Gesundheitszustand und verschiedene soziodemographische Daten erhoben sowie ein Interviewbogen erstellt und vervollständigt. 46

47 Kapitel 2 Material und Methoden Gesundheitsstatus und soziodemographische Angaben Die befragten Patienten erhielten zusammen mit den auszufüllenden Fragebögen ein Formblatt, auf dem die Patientencharakteristika einzutragen sind. Das genannte Formblatt enthält folgende Informationen: - Initialen - soziodemographische Daten (Alter, Geschlecht, Beruf) - klinische Daten (Jahr der Diagnose, Erkrankung) - Therapiemodalitäten (Art der Operation, zusätzliche Behandlung) - Gegenwärtiger Status Zusätzlich wurde nach dem Interview das Formblatt 1 des QLQ-CR29 Patient Characteristics & Details ausgefüllt. Dieses Formblatt enthält folgende weitere Informationen: - Initialen, Datum des Befragungstages - Soziodemographische Daten (Geburtsdatum, Geschlecht, Familienstand, Wohnsituation, höchster erreichter Bildungsabschluss, Berufsstatus) - Klinische Daten (Datum der Diagnosestellung, Tumorlokalisation) - Therapiemodalitäten (Art der Operation, Bestrahlungsdosis und vorgehen, Vorgehen und Medikation einer Chemotherapie) - Karnofsky-Index (10-100%) Interviewbogen Im Anschluss an das Ausfüllen des Fragebogens durch die Patienten wurde ein Gespräch geführt, in dem über jede einzelne Fragestellung des Fragebogens QLQ-CR29 gesprochen wurde. Der Interviewbogen Updating the EORTC QLQ-CR29 Formblatt 2 umfasste folgende Fragen: a) Fand der Patient die Frage schwierig? b) Fand der Patient die Frage verwirrend? c) Fand der Patient die Wörter schwierig? 47

48 Kapitel 2 Material und Methoden d) Fand der Patient die Frage anstößig? e) Würde der Patient diese Frage anders stellen Falls Patienten die Fragen umformulierten, wurde dies notiert Nummerierung der befragten Patienten Jedem befragten Patienten wurde eine laufende Nummer von 1-61 zugeteilt, um die verschiedenen Fragebögen schnell einander zuordnen zu können. Diese Nummer wurde willkürlich im Verlauf der Befragung beziehungsweise vor der Dateneingabe vergeben. 2.5 Studienablauf und Durchführbarkeit der Studie Die Befragung der Patienten fand im Zeitraum vom bis statt. Die Patienten wurden an den folgenden vier verschiedenen Standorten befragt: - Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Gießen Marburg am Standort Marburg, - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Märkischen Kliniken GmbH am Standort Lüdenscheid, - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie / Koloproktologie der St. Barbara-Klinik Hamm Heessen und - Patienten in Penig (Sachsen) welche über den Hausarzt PD Dr. Matthias Drechsler sowie über den Facharzt für Innere Medizin, Herrn Diplom-Mediziner Bernd Richter, rekrutiert wurden. In den oben genannten Kliniken lagen das Einverständnis zur Befragung der Patienten sowohl von Seiten des Abteilungsleiters als auch der behandelnden Ärzte vor. Tabelle 6 gibt nachfolgend die Verteilung der Patienten auf die verschiedenen Standorte wieder. 48

49 Kapitel 2 Material und Methoden Tabelle 6: Verteilung der Patienten nach Standorten Ort Weiblich ohne Stoma Weiblich mit Stoma Männlich ohne Stoma Männlich mit Stoma Insgesamt Universitätsklinikum Gießen Marburg, Standort Marburg Märkische Kliniken GmbH, Standort Lüdenscheid St. Barbara-Klinik Hamm Heessen Haus-/Facharztpraxen Penig, Sachsen Insgesamt Zuerst wurden die Akten möglicher in Frage kommender Patienten gesichtet, um zu klären, ob der Befund bisher histologisch gesichert werden konnte und ob der vorliegende Patient die Kriterien zum Einschluss in die Studie erfüllt. Im Anschluss wurde der Kontakt zu ärztlichem und Pflegepersonal gesucht, um zu besprechen, ob der Patient bisher über seine Diagnose aufgeklärt wurde und ob der Patient sich in seiner momentanen physischen und psychischen Lage zu einer Befragung eignet. Nachdem diese Fragen geklärt werden konnten, wurden die Patienten persönlich angesprochen. Im Anschluss an eine kurze Vorstellung meiner Person und der vorliegenden Studie wurde den Patienten das zuvor selbst erstellte Patienten- Informationsblatt ausgehändigt. Außerdem wurde zusätzlich jeder Patienten auch mündlich darüber aufgeklärt, dass 1. Studenten der Humanmedizin der ärztlichen Schweigepflicht unterliegen, 2. nur die Initialen ihres Vor- und Nachnamens verwendet werden und dadurch der Fragebogen nicht zu ihrer Person zurückzuführen ist, 49

50 Kapitel 2 Material und Methoden 3. alle Daten anonym erhoben und weiterverarbeitet werden, 4. die persönlichen Antworten auf die Fragen des Fragebogens nicht bewertet werden, 5. die Erlaubnis des Abteilungsleiters sowie der behandelnden Ärzte vorliegt, Patienten der Klinik zu befragen, 6. die Teilnahme an der Studie in keinem Zusammenhang mit der medizinischen Behandlung der Patienten steht, 7. die Teilnahme an der Befragung freiwillig ist und 8. die Patienten die Befragung jederzeit abbrechen oder beenden können. Die ambulanten Patienten in Penig, Sachsen wurden von den behandelnden Ärzten persönlich angerufen und über die Studie informiert. Beide Kollegen konnten Termine mit den Patienten vereinbaren. Die Patienten von Herrn PD Dr. Matthias Drechsler durften in ihrem eigenen Heim besucht und befragt werden. Herr Diplom-Mediziner Bernd Richter stellte für das Patientengespräch eines seiner Sprechzimmer zur Verfügung. Wenn sich die Patienten zur Teilnahme an der Studie bereiterklärt hatten, wurde ihnen der Fragebogen ausgehändigt und sie wurden gebeten, diesen auszufüllen. Die meisten Patienten taten dies alleine, manche ließen sich von ihren Angehörigen helfen und einige baten um Hilfe. In diesen Fällen wurden ihnen die Fragen vorgelesen und/oder der Fragebogen für die Patienten angekreuzt. Im Anschluss daran wurde ein längeres Gespräch mit jedem Patienten geführt, um offene Fragen zu erörtern beziehungsweise zu klären, ob einzelne Fragen des Fragebogens nicht verstanden wurden, unklar oder missverständlich ausgedrückt wurden, einzelne Wörter eventuell nicht verstanden wurden oder anders zu formulieren wären. Außerdem wurden die Patienten gefragt, ob es Themen gäbe, die der Bogen ihrer Meinung nach nicht ausreichend abgefragt hätte und die für sie speziell von besonderer Bedeutung gewesen wären. Während dieser Gespräche wurde auch oft über die Erkrankung des jeweiligen Patienten, die individuelle Therapie sowie soziale und private Themen gesprochen. Die Dauer der Gespräche variierte von 10 bis ungefähr 60 Minuten. Nachdem den Patienten für die Teilnahme gedankt wurde, erfolgte noch einmal abschließend die Einsicht in die Patientenakten, um klinische Parameter auf den Bögen zu 50

51 Kapitel 2 Material und Methoden vervollständigen oder etwaige Unterschiede zwischen der Aktenlage und Patientenaussage korrigieren zu können. den Wenn alle Fragen der Fragebögen und die Formblätter über die Patientencharakteristika ausgefüllt waren, konnten die jeweiligen Patienten den verschiedenen Gruppen (weiblich ohne Stoma, weiblich mit Stoma, männlich ohne Stoma, männlich mit Stoma) zugeordnet werden. Die Befragung der insgesamt 61 Patienten wartete mit Problemen auf, die bei der Planung des Zeitplans für die Befragungen nicht mit bedacht wurden. So war es nicht nur essentiell, dass die Patienten die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie erfüllen mussten bzw. nicht erfüllen durften. Hinzu kam auch der momentane Gesundheits- und Allgemeinzustand der Patienten. Ging es einem Patienten aufgrund seiner Erkrankung, der Operationsfolgen oder -komplikationen, aus privaten oder anderen Gründen nicht gut, konnte oder wollte der jeweilige Patient nicht befragt werden. Auch wenn Patienten zum Beispiel vorübergehend auf eine Intensivstation verlegt worden waren, wurden sie nicht befragt. So bot die Befragung von stationär liegenden Patienten im Krankenhaus ein relativ kurzes Zeitfenster, in dem diese befragt werden konnten. Die meisten Patienten wurden erst einen Tag präoperativ aufgenommen und hatten an diesem Tag verschiedene Untersuchungstermine zur Operationsvorbereitung einzuhalten. Am Operationstag und meist auch in den ersten zwei bis drei postoperativen Tagen fühlten sich die Patienten meist nicht stark oder gesund genug, um sich einer Befragung und einem Interview zu stellen. So war es wichtig, den Patienten in dem kurzen Zeitraum zwischem relativem Wohlbefinden und seiner Entlassung anzutreffen und zu befragen. Limitierend wirkte in vielen Fällen auch das teilweise sehr hohe Alter der Patienten, das in vielen Fällen mit verschiedenen Nebendiagnosen und Komorbiditäten korrelierte. Auch die Sprachkenntnisse der Patienten bzw. Sprachbarrieren bei nicht deutschstämmigen Patienten führten häufig zu einem Ausschluss eines Patienten aus der Studie. Bei einigen Patienten, die während der Befragungen angetroffen wurden, waren leider keine Histologien der Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms auffindbar. In diesen Fällen waren meist die Diagnose und die ersten Therapieschritte in einem anderen Krankenhaus und manchmal auch schon vor mehreren Jahren gestellt und durchgeführt worden. 51

52 Kapitel 2 Material und Methoden Gerade im Frühjahr und Sommer des Jahres 2006 stellte es sich als extrem schwierig heraus, Patienten zu befragen. Während des Semesters fanden in Marburg die Ärztestreiks der Universitätskliniken statt. In der vorlesungsfreien Zeit entschieden sich dann die Ärzte der kommunalen Krankenhäuser, darunter auch die Ärzte der Märkischen Kliniken GmbH, zu streiken. In diesen Monaten wurden viele geplante Operationen abgesetzt oder verschoben, sodass die Planung der Befragung in dieser Zeit sehr frustran verlief. Ein spezielles Problem, dass sich am Universitätsklinikum Gießen Marburg zeigte, war, dass die Patienten einer Universitätsklinik durch den regelmäßigen und beinahe täglichen Kontakt zu Studierenden, sei es im Kleingruppenunterricht am Krankenbett, bei der Anamneseerhebung oder bei dem Einschluss in eine klinische Studie, häufig nicht bereit waren, freiwillig noch Fragebögen für eine weitere Studie oder Dissertation auszufüllen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich die Suche nach für die Studie geeigneten Patienten aus vielen verschiedenen Gründen als komplizierter und schwieriger gestaltete, als dies anfangs zu erwarten war. Sehr auffallend und erstaunlich war, dass die Patienten einer Universitätsklinik deutlich weniger zur Mitarbeit bereit waren, als beispielsweise Patienten aus kommunalen oder privaten Kliniken oder auch Patienten von Haus- und Fachärzten. 2.6 Statistische Auswertung Die statistische Auswertung erfolgte im Anschluss an den Befragungszeitraum mit Hilfe der Analysesoftware SPSS. Zu jedem Patienten wurden die in Abbildung 5 erhobenen Daten berücksichtigt: 52

53 Kapitel 2 Material und Methoden Soziodemographische Daten Alter Geburtsdatum Geschlecht Familienstand Wohnsituation Bildungsabschluss Beruf Klinische Daten Tumorlokalisation TNM-Klassifikation Datum der Diagnostestellung Karnofsky-Index Therapiemodalitäten Operation erfolgt? Wenn ja, Operationsart Radiatio? Wenn ja, Therapiedosis und -schema Chemotherapie? Wenn ja, Medikation und Therapieschema Sonstige erhobene Daten Patientennummer Initialen Befragungsort und -datum Hilfestellung bei Befragung? Antwort Frage 1-59 Antwort Formblatt 2 Abbildung 5: Erhobene Daten zur statistischen Auswertung Mit deskriptiven statistischen Verfahren konnten verschiedene Charakterisierungen des untersuchten Patientenkollektivs, beispielsweise die Berechnung des Durchschnittsalters sowie die Häufigkeiten der unten untersuchten Gruppeneinteilungen, erhoben werden. Die Darstellung der problematischen Fragen erfolgte anhand einer quantitativen Auswertung der einzelnen Patientenantworten. 53

54 Kapitel 2 Material und Methoden Ebenso wurden mithilfe der quantitativen Auswertung Unterschiede zwischen den Geschlechtern, Altersgruppen und hinsichtlich Familienstand, Bildungsabschluss, dem Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Befragung sowie zwischen Stomaträgern und Nicht-Stomaträgern dargestellt. Die univariate Analyse erfolgte mit einer einfaktoriellen ANOVA, bei der sowohl die als problematisch erachteten Fragen, sowie die von Patienten gefundenen optionalen Fragestellungen die abhängigen Variablen bildeten. Die je nach Fragestellung zugehörige Einteilung bildete hier die Gruppeneinteilungen. Die oben genannten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen konnten anhand von Notizen, die während und im Anschluss an die jeweiligen Befragungen gemacht wurden, auch qualitativ untersucht und interpretiert werden. Mithilfe der Ergebnisse der Befragung von Ärzten und dem Pflegepersonal konnten die in dieser Befragungskohorte als problematisch eingeschätzten Fragestellungen quantitativ ausgewertet werden. Im nachfolgenden Kapitel werden die erhobenen Daten vorgestellt und die gewonnenen Ergebnisse präsentiert. 54

55 Kapitel 3 Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Patientencharakteristika Insgesamt wurden 16 Patientinnen ohne Stoma befragt. Das durchschnittliche Alter dieser Patientinnen betrug zum Zeitpunkt der Befragung rund 67 Jahre. Zehn dieser Patientinnen waren verheiratet, 6 verwitwet oder geschieden. Wiederum 10 der Patientinnen waren im Ruhestand, während 4 noch berufstätig, 1 Hausfrau und 1 selbstständig waren. Alle Patientinnen sind bereits aufgrund ihrer Erkrankung operiert worden, wobei 13 an einem Karzinom des Kolons und nur 3 an einem Karzinom des Rektums erkrankt waren. Mit Ausnahme von 2 Patientinnen hatte diese Gruppe weder eine Chemo- noch eine Radiotherapie erhalten. In der Gruppe der Patientinnen mit Stoma wurden 15 Frauen befragt, deren Altersdurchschnitt bei ungefähr 68 Jahren lag. Elf der Patientinnen waren verheiratet, 4 von ihnen verwitwet oder geschieden. In dieser Gruppe waren zum Zeitpunkt der Befragung 9 Frauen im Ruhestand, 4 berufstätig, davon 1 selbstständig und 1 berufsunfähig. Auch in dieser Gruppe hatten bereits alle Patientinnen eine Operation erhalten. Dreizehn von ihnen waren an einem Karzinom des Rektums und nur 3 von ihnen an einem Karzinom des Kolons erkrankt. In dieser Gruppe hatten 6 Patientinnen bereits eine Chemotherapie und 8 Patientinnen bereits eine Radiotherapie erhalten. In der Gruppe der Männer ohne Stoma wurden 15 Patienten befragt. Hier lag das durchschnittliche Alter bei 67,6 Jahren. Vierzehn Patienten waren verheiratet, nur 1 verwitwet oder geschieden. In dieser Gruppe waren zum Zeitpunkt der Befragung 13 Patienten im Ruhestand, 1 war berufstätig, 1 weiterer selbstständig. Neun der befragten Männer waren an einem Karzinom des Kolons, 7 an einem Karzinom des Rektums erkrankt. Davon sind bis zur Befragung 13 Männer operiert worden. Drei der Befragten hatte eine Chemotherapie, 2 eine Radiotherapie aufgrund ihrer Erkrankung erhalten. Auch in der Gruppe der Männer mit Stoma wurden 15 Patienten befragt. Der Altersdurchschnitt in dieser Gruppe betrug 64,8 Jahre. Dreizehn der Patienten waren verheiratet, 2 verwitwet oder geschieden. Im Ruhestand befanden sich zum Zeitpunkt der Befragung 10 Patienten, 5 waren berufstätig, davon 2 selbstständig. Dreizehn Patienten 55

56 Kapitel 3 Ergebnisse dieser Gruppe waren an einem Karzinom des Rektums erkrankt, die anderen 3 an einem Karzinom des Kolons. Alle Patienten dieser Gruppe hatten sich einer Operation unterzogen. Zusätzlich hatten 9 von ihnen eine Chemotherapie und 7 eine Radiotherapie erhalten. Einen Überblick über die soziodemographischen Charakteristika und die Verteilung auf die verschiedenen Merkmalsausprägungen der befragten Patienten liefert Tabelle 7. 56

57 Kapitel 3 Ergebnisse Tabelle 7: Zusammenfassung der Patientencharakteristika Merkmale Ausprägung ohne Stoma mit Stoma ohne Stoma mit Stoma Insgesamt Anzahl gesamt Alter Durchschnitt 67,38 68,13 67,6 64,8 66,98 < > Familienstand Ledig Verheiratet Geschieden, verwitwet Berufsstatus Berufstätig Hausfrau Ruhestand Selbstständig Berufsunfähig Tumorlokalisation Kolon Rektum Zustand nach Operation Ja Nein Zustand nach Chemotherapie Ja Nein Zustand nach Radiotherapie Ja Nein

58 Kapitel 3 Ergebnisse 3.2 Charakteristika der befragten Population Die in dieser Studie befragte Population setzt sich aus den oben genannten Patienten zusammen. Diese haben nicht nur die für die Studie relevanten Fragen zum Fragebogen, sondern auch den Fragebogen selbst beantwortet. Anhand der erhobenen Antworten kann eine Aussage über die Lebensqualität der befragten Patienten getroffen werden. Die gegebenen Antworten können mit Hilfe einer standardisierten Umrechnung in ein Punktesystem umgewandelt werden. Tabelle 8 zeigt den Mittelwert (MW) der erhobenen Daten sowie die Standardabweichung / Standard deviation (SD) für das jeweilig abgefragte Item. In Klammern dahinter werden zum Vergleich die Werte aus einer Arbeit von Schwarz und Hinz aus dem Jahre 2001 [85] angegeben. Bei den ersten sieben Punkten bedeutet eine höhere Punktzahl ein besseres Outcome. Die letzten acht Punkte geben mit geringen Punktzahlen ein weniger oft auftretendes Symptom und damit ein besseres Outcome an. Tabelle 8: Mittelwerte (MW) der Punktwerte und Standardabweichung/Standard deviation (SD) für einzelne abgefragte Items (Referenzdaten aus [85]) Funktionsebenen Körperliche Funktion Rollenfunktion Emotionale Funktion Kognitive Funktion Soziale Funktion Globale Lebensqualität Fatigue Übelkeit, Erbrechen Schmerz Dyspnoe Schlafstörungen Appetitlosigkeit Obstipation Diarrhoe Finanzielle Schwierigkeiten Gültige Antworten Antworten Fehlende Antworten Stichprobe der Studie Referenzdaten* MW SD MW SD 68,5 45,8 55,4 78,1 56,3 21,9 49,7 10,7 39,1 27,8 39,5 25,1 16,1 34,5 21,8 27,7 37,3 29,5 25,0 35,0 17,5 33,3 20,4 36,2 36,9 36,9 35,3 28,8 39,5 33,4 90,1 88,0 78,7 91,2 91,0 70,8 17,1 2,8 15,4 8,1 16,4 5,4 3,6 2,8 6,0 16,7 22,9 21,0 17,0 19,4 22,1 22,0 9,9 24,4 20,3 27,2 16,0 13,7 11,7 18,2 Quelle: Eigene Berechnungen sowie Referenzdaten aus [85] Anhand dieser Daten kann gezeigt werden, dass im Vergleich zu den ambulant befragten Patienten aus der Vergleichsstudie [85], die in dieser Studie befragten Patienten eine deutlich schlechtere Lebensqualität angeben. Gründe hierfür können zum einen im 58

59 Kapitel 3 Ergebnisse Zeitpunkt der Befragung liegen. Dieser lag während eines stationären Aufenthaltes in den meisten Fällen kurz nach einer Operation oder der Diagnosestellung. Andererseits ist die hier befragte Kohorte auch deutlich kleiner als in der Vergleichsstudie und birgt somit das Risiko einer weniger repräsentativen Grundgesamtheit. Des Weiteren fällt auf, dass die in der vorliegenden Studie befragte Population deutlich höhere Standardabweichungen bei den einzelnen Fragestellungen aufweist, als in der Vergleichsstudie. Dies zeigt ein breites Spektrum an vorliegenden Symptomen und Beschwerden an und spricht somit für eine gute Durchmischung der befragten Patientenpopulation. 3.3 Problematische Fragen Im Zuge der Auswertung stellte sich heraus, dass einige Fragestellungen des Fragebogens zur Erfassung der Lebensqualität von den befragten Patienten als problematischer angesehen wurden als andere. Hierzu zeigt Tabelle 9, wie häufig eine Frage von den befragten Patienten als schwierig oder verwirrend angesehen wurde, wie häufig die Patienten Probleme mit einzelnen Wörtern der Fragestellung hatte, wie oft sie nicht bereit waren, eine Frage zu beantworten und wie häufig die befragten Patienten eine mögliche alternative Fragestellung nannten. Tabelle 9: Problematische Fragen (n=61 Patienten) Frage Fragentext Schwierig Verwirrend Schwierige Wörter Erschütternd Alternative Fragestellung 31 Mussten Sie tagsüber häufig Wasser lassen? 32 Mussten Sie nachts häufig Wasser lassen? 33 Kam es bei Ihnen zu unwillkürlichem Harnabgang? Hatten Sie Schmerzen

60 Kapitel 3 Ergebnisse beim Wasserlassen? 35 Hatten Sie Bauchschmerzen? 36 Hatten Sie Schmerzen im Gesäß/Analbereich/ Rektum? 37 Hatten Sie das Gefühl, dass Ihr Bauch gebläht ist? 39 Hatten Sie unfreiwillige Darmgasentweichungen/ Flatulenzen aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel? 40 Hatten Sie ungewollte Stuhlabgänge (aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel)? 41 Hatten Sie Blut im Stuhl? 42 Befand sich Schleim in Ihrem Stuhlgang? 43 Hatten Sie wunde Haut in Ihrem Stoma- oder Analbereich? 44 Gab es im Tagesverlauf häufige Stuhlgänge/ Beutelwechsel? 45 Fanden während der Nacht häufige Stuhlgänge/ Beutelwechsel statt? Hatten sie Probleme mit

61 Kapitel 3 Ergebnisse Ihrer Stomapflege? 47 War es Ihnen peinlich, ein Stoma zu haben? 48 Haben Sie sich Sorgen über Ihr Gewicht gemacht? 49 Hatten sie einen trockenen Mund? 50 Hatten Sie dünnes oder sprödes Haar wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung? 51 Hatten Sie Probleme mit Ihrem Geschmackssinn? 52 Waren Sie wegen Ihres zukünftigen Gesundheitszustandes besorgt? 53 Fühlten Sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung körperlich weniger anziehend? 54 Fühlten sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung weniger weiblich/ männlich? 55 Waren Sie mit Ihrem Körper unzufrieden? 56 Wie sehr waren Sie an Sexualität interessiert? 57 Hatten sie Schwierigkeiten eine Erektion zu bekommen

62 Kapitel 3 Ergebnisse oder zu halten? 58 Wie sehr waren sie an Sexualität interessiert? 59 Verspürten Sie Schmerzen oder Beschwerden während des Geschlechtsverkehrs? Tabelle 10 zeigt, welche Fragen besonders häufig als problematisch empfunden wurden. Die Motive hierfür sind ganz verschieden. Während zum Beispiel die Frage 39 die häufigsten Probleme aufgrund von unbekannten oder schwierigen Wörtern aufwarf, wurden die Fragen 58 und 59 sehr oft als problematisch angesehen, weil die Patientinnen nicht bereit waren, diese Fragen zu beantworten. Die genauen Gründe, warum Patienten eine Frage als problematisch erachten, werden in der Diskussion in Kapitel 4 anhand der erhobenen Patientenkommentare erläutert. Tabelle 10: Ranking der problematischen Fragen nach Anzahl der Nennungen (n=61 Patienten) Frage Fragentext Nennungen insgesamt 39 Hatten Sie unfreiwillige Darmgasentweichungen/ Flatulenzen aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel? Wie sehr waren sie an Sexualität interessiert? Verspürten Sie Schmerzen oder Beschwerden während des Geschlechtsverkehrs? 42 Hatten Sie ungewollte Stuhlabgänge (aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel)? 40 Hatten Sie ungewollte Stuhlabgänge (aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel)? Gab es im Tagesverlauf häufige Stuhlgänge/ Beutelwechsel? 10 62

63 Kapitel 3 Ergebnisse 45 Fanden während der Nacht häufige Stuhlgänge/ Beutelwechsel statt? War es Ihnen peinlich, ein Stoma zu haben? Mussten Sie tagsüber häufig Wasser lassen? 9 32 Mussten Sie nachts häufig Wasser lassen? 9 41 Hatten Sie Blut im Stuhl? 9 46 Hatten sie Probleme mit Ihrer Stomapflege? 9 54 Fühlten sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung weniger weiblich/ männlich? 9 36 Hatten Sie Schmerzen im Gesäß/Analbereich/ Rektum? 8 43 Hatten Sie wunde Haut in Ihrem Stoma- oder Analbereich? 8 33 Kam es bei Ihnen zu unwillkürlichem Harnabgang? 7 53 Fühlten Sie sich wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung körperlich weniger anziehend? 7 51 Hatten Sie Probleme mit Ihrem Geschmackssinn? 6 55 Waren Sie mit Ihrem Körper unzufrieden? 6 48 Haben Sie sich Sorgen über Ihr Gewicht gemacht? 5 50 Hatten Sie dünnes oder sprödes Haar wegen Ihrer Erkrankung oder Behandlung? 4 52 Waren Sie wegen Ihres zukünftigen Gesundheitszustandes besorgt? 4 57 Hatten sie Schwierigkeiten eine Erektion zu bekommen oder zu halten? 4 35 Hatten Sie Bauchschmerzen? 2 37 Hatten Sie das Gefühl, dass Ihr Bauch gebläht ist? 2 49 Hatten sie einen trockenen Mund? 2 56 Wie sehr waren Sie an Sexualität interessiert? 2 34 Hatten Sie Schmerzen beim Wasserlassen? 1 63

64 Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Nachfolgend wird explizit noch einmal auf die besonders häufig als problematisch erachteten Fragen detaillierter eingegangen. Frage 39 Hatten Sie unfreiwillige Darmgasentweichungen / Flatulenzen aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel? ist mit 17 Nennungen die am häufigsten als problematisch empfundene Fragestellung. Die befragten Patienten finden die Frage entweder verwirrend oder die Wörter zu schwierig. Eine graphische Darstellung der getroffenen Antworten gibt Abbildung Abbildung 6: Darstellung der Antworten zu Frage 39 An Stelle zwei und drei der Rankingtabelle stehen Frage 58 Wie sehr waren Sie an Sexualität interessiert? und Frage 59 Verspürten Sie Schmerzen oder Beschwerden während des Geschlechtsverkehrs. Diese beiden Fragen beziehen sich auf einen Zeitraum der letzten vier Wochen und wurden nur Frauen gestellt. Die Fragen wurden von 16 beziehungsweise 17 Frauen als problematisch angesehen, was einem Anteil von 52% beziehungsweise 55% der befragten Patientinnen entspricht. Hierzu geben Abbildung 7 sowie Abbildung 8 einen graphischen Überblick. 64

65 Anworten [absolut] Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Abbildung 7: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 8: Darstellung der Antworten zu Frage 59 Auch Frage 42 Befand sich Schleim in Ihrem Stuhlgang? wurde, wie in Abbildung 9 dargestellt, mit 14 Nennungen überdurchschnittlich häufig als problematisch erachtet. 65

66 Anworten [absolut] Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Diese Frage wurde häufig als schwierig wahrgenommen, da viele Patienten nicht wussten, ob sich Schleim in Ihrem Stuhlgang befand oder nicht Abbildung 9: Darstellung der Antworten zu Frage 42 Ähnliche Erkenntnisse ergeben sich auch für die Frage 41 Hatten Sie Blut im Stuhl?, wobei diese Frage mit 9 Nennungen weniger häufig als problematische Frage erkannt wurde. Abbildung 10 bringt diesbezüglich die unterschiedlichen Wahrnehmungen der befragten Patienten zum Ausdruck Abbildung 10: Darstellung der Antworten zu Frage 41 66

67 Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Frage 40 Hatten Sie ungewollte Stuhlabgänge (aus Ihrem Darmausgang oder Stomabeutel)? wurde, wie in Abbildung 11 dargestellt, von 12 Befragten als problematisch erachtet. Bei der Auswertung der getroffenen Antworten zeigte sich vor allem ein semantisches Problem seitens der befragten Personen Abbildung 11: Darstellung der Antworten zu Frage 40 Ein Sechstel der befragten Patienten hatte Probleme mit Frage 44 Gab es im Tagesverlauf häufige Stuhlgänge / Beutelwechsel? und Frage 45 Fanden während der Nacht häufige Stuhlgänge / Beutelwechsel statt?. Abbildung 12 und Abbildung 13 bringen diesen Sachverhalt zum Ausdruck. Die größte Schwierigkeit an beiden Fragestellungen entstand für die Befragten aus dem Begriff häufig. 67

68 Anworten [absolut] Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Abbildung 12: Darstellung der Antworten zu Frage Abbildung 13: Darstellung der Antworten zu Frage 45 Überdurchschnittlich häufig wurde auch, wie in Abbildung 14 dargestellt, die nur für Stomaträger zu beantwortende Frage 47 War es Ihnen peinlich, ein Stoma zu haben? als problematisch eingestuft. Sie wurde von 10 befragten Stomaträgern als schwierig oder verwirrend empfunden. 68

69 Anworten [absolut] Anworten [absolut] Kapitel 3 Ergebnisse Abbildung 14: Darstellung der Antworten zu Frage 47 Aus ähnlichen Gründen, welche später genauer erläutert werden, wird Frage 46 Hatten sie Probleme mit Ihrer Stomapflege? von, wie in Abbildung 15 gezeigt, weniger, aber immerhin von 9 Stomaträgern als problematisch eingestuft Abbildung 15: Darstellung der Antworten zu Frage 46 Auch Frage 31 Mussten Sie tagsüber häufig Wasser lassen? und Frage 32 Mussten Sie nachts häufig Wasser lassen? stellen die Patienten wieder vor das Problem, den Begriff 69

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