Humane Papillomvirus (HPV) Impfstoffe

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1 Christina Schellenbacher Humane Papillomvirus (HPV) Impfstoffe Zugelassene Impfstoffe und Vorstellung einer neuen Breit-Spektrum Vakzine (RG1-VLP) der zweiten Generation Christina Schellenbacher, Reinhard Kirnbauer Abteilung für Immundermatologie und Infektiöse Hautkrankheiten, Univ. Klinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien Zusammenfassung Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV) verursachen neben gutartigen Papillomen an Haut und Schleimhaut Karzinome des Anogenitaltrakts und des Oropharynx. Zugelassene HPV Impfstoffe sind Spaltimpfstoffe auf Basis des Hauptkapsidproteins L1 und schützen vor Infektionen mit den zwei häufigsten genitalen hoch-risiko HPV16 und 18, die etwa 70 Prozent aller Zervixkarzinome verursachen. Eine experimentelle Vakzine (RG1-VLP) auf Basis des Nebenkapsidproteins L schützt als potenzieller Impfstoff der zweiten Generation im Tiermodell gegen Infektionen mit >15 genitalen hoch-risiko HPV Typen. Schlüsselwörter: Humane Papillomviren, Impfstoff, RG1-VLP Abstract Infections with Human Papillomaviruses (HPV) cause both benign cutanous and mucosal papillomas and carcinomas of the anogenital and oropharyngeal mucosa. Licensed HPV vaccines, based on major capsid potein L1, protect against infections with the most common mucosal high-risk HPV16 and HPV18, which cause 70 % of the cervical cancer cases. A novel experimental RG1-VLP vaccine, based on the minor capsid protein L, protects against infection with >15 mucosal high-risk types in animal studies and has potential as a second-generation broad-spectrum HPV vaccine. Keywords: Human Papillomavirus, Vaccine, Minor Capsid Protein L Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV) sind die häufigsten sexuell übertragenen Infektionen und die Ursache von Genitalwarzen (Condylomata acuminata). Hoch-Risiko (hr) onkogene Schleimhaut Typen, vor allem HPV16 und HPV18, sind die Ursache von Krebsvorstufen und invasiven Karzinomen des Anogenitaltraktes, insbesondere der Cervix uteri und des Anus, sowie eines Teils der Karzinome von Penis, Vulva, Vagina und Oropharynx. Weltweit werden etwa fünf Prozent aller Karzinome, sowie 16 Prozent der Karzinome von Frauen in Entwicklungsländern, durch onkogene HPV verursacht. Kutane HPV Typen verursachen Hautwarzen mit einem Altersgipfel in Jugendlichen. Eine weitere Gruppe von kutanen beta -HPV Typen sind mit der Entwicklung von nicht-melanozytären Hauttumoren in immun supprimierten Patienten assoziiert. Die beiden zugelassenen prophylaktischen Vakzinen sind Spalt-(Tot)Impfstoffe und bestehen aus leeren Virushüllen (Virus-like particles, VLP) der hrhpv16 und HPV18, welche in 70 Prozent der Zervixkarzinome gefunden werden. Die quadrivalente Vakzine enthält weiters VLP der niedrig-risiko (lr) Typen HPV6 und HPV11, welche 90 Prozent der Genitalwarzen verursachen. Beide Impfstoffe sind hoch wirksam, wenn sie prophylaktisch, zum Beispiel im 9. bis 1. Lebensjahr, zumindest aber vor Beginn der sexuellen Aktivität verabreicht werden. Da der Impfschutz auf die HPV Typen beschränkt ist, die in den Vakzinen enthalten sind, ist ein Neunfachimpfstoff für die Zulassung eingereicht, der weitere sieben hr VLP Typen enthält. Darüber hinaus sind experimentelle Impfstoffe der nächsten Generation in Erprobung, welche durch Verwendung von Typengemeinsamen Epitopen Schutz gegen ein breites Spektrum von HPV Genotypen induzieren. Wir konnten mit einer solchen monovalenten Vakzine (RG1-VLP), welche ein hoch-konserviertes Peptid des Nebenkapsidproteins L mit HPV16 VLP kombiniert, in vitro und in vivo Impfschutz gegen alle relevanten mukosalen hrhpv, lrhpv und sogar gegen manche kutane HPV erreichen. Übertragung durch Mikrotrauma Papillomviren (PV) sind DNA Tumorviren, die Spezies-spezifisch unterschiedlichste Wirbeltiere infizieren. Die Übertragung der PV setzt ein Mikrotrauma voraus, wodurch das Virus Zugang zu den Basalzellen des Epithels bekommt. In diesen kann es oftmals subklinisch oder latent in geringer DNA-Kopienmenge pro Zelle für längere Zeit persistieren, bevor es vom zellulären Immunsystem eliminiert wird. Der komplette Lebenszyklus der PV bis zur Produktion und Freisetzung infektiöser Viruspartikel bleibt an die Differenzierung der Keratinozyten im Epithelverband gebunden (Epitheliotropismus), das Virus /14

2 verursacht jedoch keine Virämie und keine lytische Infektion. Diese Besonderheiten erschweren die Induktion einer effizienten Immunantwort und werden als Strategien der immune-evasion aufgefasst. Mehr als 10 HPV-Genotypen sind derzeit komplett charakterisiert und können klinisch in Schleimhaut- und Hauttypen unterteilt werden (Tab. 1). Schleimhaut-HPV haben eine Prävalenz von zehn Prozent in der Bevölkerung und werden nach ihrem onkogenen Potenzial weiter in lr und hr Typen unterteilt. Die kumulative Inzidenz von genitalen HPV Infektionen beträgt bei sexuell aktiven Personen 70 Prozent, wobei ein Großteil der Infektionen ohne klinische Symptome verläuft und durch eine zelluläre Immunantwort spontan eliminiert wird. Die beiden häufigsten lrhpv6 und 11 verursachen 90 Prozent der Genitalwarzen (Condylomata acuminata) mit einer jährlichen Inzidenz von 0, der Bevölkerung (Prävalenz von 0,-5 %) 1 und einem Erkrankungsgipfel im jungen Erwachsenenalter. Obwohl biologisch gutartig, verursachen Condylome Stigmatisierung und mentalen Stress, verlaufen auf Grund fehlender effektiver Therapien oft chronisch rezidivierend, und stellen eine nicht unerhebliche Belastung für das Gesundheitssystem dar. Persistierende Infektionen mit circa 15 Typen von hrhpv, vor allem HPV16 und 18, können mittels der viralen Onkoproteine E6 und E7 die zellulären Tumorsuppressorgene p53 und Rb inhibieren und damit zur malignen Transformation der Zelle führen. Über Jahre bestehende Krebsvorstufen (z. B. cervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN)) können zum invasiven Karzinom fortschreiten, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt (Pap-Abstrich der Zervix) und entfernt werden. Von den so verursachten Karzinomen Haut Klinische Manifestation Verrucae vulgares (Hand- und Fusswarzen, Hautwarzen) Tab. 1: Erkrankungen durch Schleimhaut- und Haut-HPV. der Anogenitalschleimhaut und des Oropharynx, besteht die höchste kausale Assoziation (100 %) für das Zervixkarzinom mit Todesfällen/Jahr weltweit. Die häufigsten hrhpv16 und 18 verursachen zusammen 70 Prozent der Zervixkarzinome, in den restlichen 30 Prozent können in absteigender Prävalenz hrhpv45, 31, 33, 5, 58, 35, 39, 51, 59, 68, 56, 73 und 6 (Tab. ) nachgewiesen werden. Ein Großteil (85 %) der Karzinomlast entfällt auf Entwicklungsländer, in denen kein flächendeckendes zytologisches Screening angeboten wird. In den Industrieländern sind es die Anal- (90 % HPV assoziiert, v.a. HPV16) und Oropharynxkarzinome (50 % HPV assoziiert, v. a. HPV16), deren Inzidenz im Steigen begriffen ist (und für die kein Screening Test etabliert ist) und somit zu einer Zunahme der durch HPV verursachten Karzinome auch bei männlichen Patienten führt. Infektionen mit kutanen HPV werden im Gegensatz zu den sexuell übertragenen HPV Typ Verrucae planae (flache Warzen) 3, 10 1,, 4, 7, 57 Nicht-melanozytäre Hauttumore 5, 8, 15, 3, 4, 36, 38 Schleimhaut Niedrig-Risiko Condylomata acuminata 6, 11, 40, 4, 43, 44 Hoch-Risiko Intraepitheliale Neoplasien und Invasive Karzinome des 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 5, 56, 58, 59, 66 Anogenitaltrakts Invasive Karzinome des Oropharynx 16, 18, 33, 5 Schleimhauttypen vorwiegend in der Kindheit (Grundschulalter), aber auch im Erwachsenenalter erworben. Sie verursachen Warzen an Hand, Fuß, oder anderer Lokalisation, die wenngleich harmlos, in Hochprävalenzgruppen (Organempfänger, HIV-Infizierte) nicht unerheblichen Leidensdruck und hohe Therapiekosten verursachen können. Infektionen mit beta-hpv, eine große Untergruppe der Hauttypen, werden als zusätzlicher Faktor (zum Hauptkarzinogen Ultraviolettes Licht (UVB)) für die Entwicklung von nicht-melanoyztären Hauttumoren (Basaliome, Plattenepithelzellkarzinome) insbesondere bei Immunsupprimierten angesehen. Resistent gegen Umwelteinflüsse Das HPV-Genom ist ein zirkulärer DNA Doppelstrang von 8000 Basenpaaren und von einer Proteinhülle (Kapsid) umschlossen. Durch das Fehlen eines Lipoprotein- Envelope sind die Viren resistent gegen 04/14 185

3 Abb. 1: RG1-VLP: hocheffiziente Bildung von Virusähnlichen Partikeln. Umwelteinflüsse. Das Viruskapsid besteht hauptsächlich aus dem Hauptkapsidprotein L1, je 5 L1 Proteine bilden Pentamere (Kapsomere), und 7 dieser Pentamere (360 x L1) formen das Viruskapsid, welches an der Oberfläche ( surface loops ) die typenspezifischen, konformations-abhängigen, neutralisierenden Epitope präsentiert. Soweit heute untersucht stellen die meisten Genotypen individuelle Serotypen dar. Das Neben kapsidprotein L liegt in geringerer Anzahl als L1 (ca. 1:5 1:30) vorwiegend unter der Kapsidoberfläche verankert vor und wird nach der initialen Bindung des Viruskapsids an die Basalmembran und einer darauffolgenden Konformationsänderung an der Partikeloberfläche präsentiert. Es enthält Typen-gemeinsame Epitope, die zwischen den HPV Typen hochkonserviert sind. Infektionen mit HPV werden innerhalb von Wochen oder Monaten mittels T-Zell mediierter Immunantwort, vorrangig gegen die frühen Proteine E und E6, erkannt und effizient beseitigt. Bei etwa 10 bis 0 Prozent der mit genitalen hrhpv Infizierten kommt es jedoch zu einer persistierenden Infektion, die über Deregulation der E6/E7 Onkogen- Expression zur neoplastischen Transformation der Zelle führen kann. Der Epitheliotropismus, die fehlende Lyse von Zellen, die nur in den obersten Epithelschichten stattfindende Virusreplikation, eine E6/E7 bedingte Suppression der Inter feronantwort durch hrhpv, sowie eine verzögerte oder fehlende Serokonversion gegen L1 in bis zu 50 Prozent der Infizierten ermöglichen eine Immunevasion des Virus. Zugelassene HPV Impfstoffe Die Entdeckung, dass rekombinant exprimiertes L1 Protein spontan zu Virus-ähnlichen Partikeln aggregiert, hat die Entwicklung der zugelassenen, prophylaktischen HPV L1-VLP Vakzinen ermöglicht. VLP sind leere Proteinhüllen und enthalten keine virale DNA, sie sind daher nicht replikationsfähig, nicht infektiös und nicht onkogen. Immunisierung mit VLP, welche nativen Viruspartikeln morphologisch und immunologisch sehr ähnlich sind, führt zur Bildung hoch-titriger Typen-spezifischer Antikörper, die gegen konformationelle neutralisierende L1 Epitope gerichtet sind. Deren repetitive, dichte Anordnung auf der Kapsidoberfläche wirkt als potentes B-Zell Stimulans ( natürliches Adjuvans ). Durch systemische (intramuskuläre) Vakzinierung (plus Adjuvans) werden Antikörpertiter generiert, welche 1 bis 4 log Stufen höher sind als jene nach natürlicher Infektion, welche auf das Epithel beschränkt ist. Ihre protektive (Virus-neutralisierende) Wirkung entfalten sie im Serumtranssudat zum Beispiel. des Zervikovaginalsekrets oder im Exsudat, das im Bereich eines Mikrotraumas, der Stelle einer potenziellen HPV Infektion, austritt. Beide zugelassenen Impfstoffe (Cervarix, Gardasil ) enthalten VLP der hrhpv16 und 18, der quadrivalente Impfstoff Gardasil zudem VLP der lrhpv6 und 11. Unterschiede zwischen den beiden Impfstoffen gibt es zudem in der Herstellung der rekombinanten L1-VLP (Insektenzellen vs. Hefe), dem Immunisierungsschema (0, 1, 6 Monate vs. 0,, 6 Monate) und dem verwendeten Adjuvans (Aluminiumhydroxid plus MPL vs. Alumhydroxyphosphat). Für beide Impfstoffe belegen groß angelegte Phase III Studien mit weiblichen Probandinnen (Cervarix: PATRICIA; Gardasil: FUTURE I /FUTURE II) 100 Prozent Effizienz gegen anogenitale intraepitheliale Neoplasien, verursacht durch persistierende Infektionen mit HPV16 oder 18, wenn eine zuvorbestehende HPV Infektion ausgeschlossen werden konnte. Für Gardasil konnte eine ähnlich hohe Effizienz gegen Genitalwarzen, verursacht durch HPV6 und 11 gezeigt werden. Dass die Vakzinen nur prophylaktisch wirksam sind und die Protektion Typen-restringiert ist, demonstriert der deutliche Abfall in der Vakzineeffizienz bei Probandinnen, bei welchen eine vor Einschluss erfolgte HPV Infektion nicht ausgeschlossen werden konnte, beziehungsweise gegen CIN die nicht durch HPV16 und 18 sondern andere hrhpv verursacht wurden. Nach initialem Abfall der Antikörpertiter konnte in Studien ein serologisches Plateau von bislang etwa zehn Jahren beschrieben werden ohne dass es zu einem Infektionsdurchbruch kam. Ein minimales serologisches Korrelat der Protektion ist daher nicht beschrieben. Die Antikörperspiegel in Kindern (9-1 Jahre) sind höher als in Jugendlichen. Zudem zeigten Vakzinierungsstudien mit Gardasil die Effizienz gegen anale intraepitheliale Neoplasien (AIN) in HIV-negativen Männern die mit Männern Sex haben (MSM) 3, und Immunogenität der Vakzine in /14

4 HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 Tab. : Prozentueller Anteil genitaler hoch-risiko HPV in Zervixkarzinomen* und zu erwartender Schutz durch 1. zugelassene Vakzinen,. nonavalente Vakzine, sowie 3. experimentelle RG1-VLP Vakzine. *nach De Sanjose, Lancet Oncol % 90% 97% HIV infizierten Männern 4. Post-licensure Daten zeigten in Ländern, welche Gardasil Impfungen in den nationalen Impfplan aufgenommen haben einen deutlichen Rückgang bei Genitalwarzen in der geimpften Population 5. Ebenso konnten bei beschriebenen, milden Nebenwirkungen (Fieber, Lokalreaktionen) keine Häufung schwerer Nebenwirkungen beobachtet werden im Vergleich zu einer nicht geimpften altersentsprechenden Kohorte. Studien mit abortiven Impfschemen (einmalige oder zweimalige Impfung) zeigten in Adoleszenten keine nachteiligen Impftiter im Vergleich zum Standardregime 6. Die derzeitigen L1-VLP HPV Vakzinen bieten neben der exzellenten Immunogenität ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil. Jedoch Cervarix, Gardasil 10 HR: 16, 18 4 HPV 33 4 HPV 5 3 HPV 58 HPV 35 HPV 39 HPV 51 1 HPV 59 1 HPV 68 HPV 56 HPV 73 HPV 6 6. Nonavalente Vakzine HR: 16, 18, 31, 33, 45, 5, RG1-VLP HR: 16, 18, 45, 31, 33, 5, 58, 35, 39, 51, 59, 68, 56, 73, 6, 53, 66, 34 wird erwartet, dass durch die induzierte, Typen-spezifische Immunität ein Drittel der Zervixkarzinome, verursacht durch Infektionen mit niedrig-prävalenten hrhpv nicht verhindert werden kann. Ebenso gibt es derzeit keine Impfung gegen HPV Infektionen der Haut. Um den Impfschutz gegen zusätzliche onkogene HPV zu erweitern, entwickelt MSD derzeit als Nachfolgepräparat von Gardasil eine nonavalente Vakzine ( 9-fach Gardasil, enthält L1-VLP von hrhpv16, 18, 31, 33, 45, 5, 58; lrhpv6, 11), für welche bei der FDA- US bereits um Zulassung angesucht wurde. Diese Vakzine zeigt in klinischen Studien eine hohe Effizienz gegen persistierende Infektionen oder Erkrankungen mit den enthaltenen sieben hrhpv Typen (Abstract Eurogin 013), welche für 90 Prozent aller Zervixkarzinome verantwortlich sind, und kann auch mit anderen Vakzinen gleichzeitig verabreicht werden. Allerdings kann von der komplexen Formulierung einer multivalenten L1-VLP Vakzine die dringend erforderliche Senkung der hohen Kosten nicht erwartet werden. Ein vielversprechender alternativer Ansatz sind Breit-Spektrum HPV Impfstoffe auf Basis des L Nebenkapsidproteins. Immunisierungen mit dem hoch-konservierten, amino-terminalen Teil des L Proteins induzieren breit kreuz-neutralisierende Antikörper und schützen sowohl gegen Infektion mit dem verwandten HPV Typ, als auch gegen heterologe HPV Typen in vitro und in vivo. Im nativen L1/L Virus-Kapsid ist L gegenüber L1 immunologisch subdominant, das heißt eine ausreichende Immunantwort gegen die type-common L Epitope bleibt aus. Zudem sind die Titer der Antikörperantwort nach Immunisierung gegen isolierte L Polypeptide niedrig. Derzeit werden verschiedene experimentelle Ansätze verfolgt um die Immunogenität von L Peptiden zu verstärken. So konnte gezeigt werden, dass die Kopplung von L an Lipopeptide in Verbindung mit geeignetem Adjuvans 7, oder die Präsentation von L Peptiden auf der Oberfläche von Bakteriophagen 8 die L-spezifische Immunantwort verstärkt. RG1-VLP Wir griffen zur Erhöhung der Immunogenität kreuzneutralisierender L Epitope auf die Eigenschaften der L1-VLP als natürliches Adjuvans zurück und stellten chimäre L1-L VLP her, in denen L Epitope in repetitiver (360x) Anordnung an der Oberfläche von L1-VLP präsentiert werden. Die hoch-konser- 04/14 187

5 vierte Peptidsequenz RG1 von HPV16 L, welche 0 Aminosäuren (17 36) umfasst, ist als Breitspektrum Kreuzneutralisations-Epitop beschrieben. Durch Insertion von RG1 in eine der Oberflächenschlingen ( DE-loop ) von HPV16-L1 konnte ein chimäres RG1-16L1 Fusionsprotein generiert werden, das effizient Partikel bildet (Abb. 1: RG1-VLP). In präklinischen Studien konnten wir durch RG1-VLP Immunisierung von Kaninchen und Mäusen kreuzneutralisierende Antikörper gegen mehrere hrhpv, lrhpv und sogar Haut-HPV induzieren 9, so dass RG1-VLP auf ihr Potential als Breitspektrum HPV Vakzine untersucht wurde. Kaninchen wurden mit RG1-VLP unter Verwendung des kombinierten Adjuvans Alum-MPL (analog dem Adjuvans ASO4 in Cervarix ) immunisiert. Die Immunisierung mit gereinigten RG1-VLP induzierte breit kreuzneutralisierende Antikörper gegen alle relevanten genitalen hr Typen (HPV16, 18, 45, 31, 33, 5, 58, 35, 39, 51, 59, 68, 73, 6, 69, 34, 70), lrhpv6, 11, 3, 40, kutane HPV, 7, 3, 76, sowie Genus Beta HPV5. Darüber hinaus konnte im Tierversuch ein effizienter Schutz gegen die experimentelle genitale Infektion mit 18 hrhpv und drei lrhpv Typen (HPV16, 18, 45, 31, 33, 5, 58, 35, 39, 51, 59, 68, 56, 73, 6, 53, 66, 34 bzw. HPV6, 43, 44) gezeigt werden. Eine Immunisierung mit RG1-VLP im Menschen könnte daher Schutz gegen 90 Prozent der Zervix- und Analkarzinome bieten, sowie gegen einen Teil der Penis-, Vulva-, Vaginalund Oropharynxkarzinome. Im Tierversuch konnten wir zudem protektive Antikörper ein Jahr nach der Immunisierung mit RG1-VLP in Kaninchen nachweisen und so eine anhaltende Immunität zeigen 10. Sollten sich die tierexperimentell gewonnenen Daten in humanen klinischen Studien bestätigen, könnte RG1-VLP ein sehr breit wirksamer Impfstoff sein, der nicht nur gegen die Mehrzahl der genitalen hr- und lrhpv, sondern auch gegen kutane HPV und assoziierte Erkrankungen schützt. Da RG1-VLP lediglich aus einem einzelnen rekombinanten Kapsid besteht, verspricht es eine simplifizierte, kostengünstigere Impfstoffherstellung. Es ist zu vermuten, dass RG1-VLP ein den zugelassenen L1-VLP Vakzinen ähnliches Sicherheitsprofil aufweist. Damit könnte erstmals ein Impfstoff verfügbar werden, der nicht nur gegen einen Großteil der Anal- und Zervixkarzinome (>90 %) und andere HPV-assoziierte Karzinome des Genitaltraktes und der Oropharynxkarzinome schützt, sondern, wenn bereits bei Kindern verabreicht, auch die Entstehung der meisten Hautwarzen verhindert. Interessenkonflikt Reinhard Kirnbauer ist Miterfinder und Patentinhaber der HPV16 VLP Technologie, welche von Glaxo und Merck für die kommerzielle Entwicklung der Vakzine lizensiert wird. Reinhard Kirnbauer und Christina Schellenbacher sind Erfinder der RG1-VLP, welche weltweit zum Patent angemeldet wurden. Literatur 1. Patel H, Wagner M, Singhal P, Kothari S. Systematic review of the incidence and prevalence of genital warts. BMC infectious diseases 013; 13:39.. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Proc Natl Acad Sci U S A 199; 89: Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 011; 365: Wilkin T, Lee JY, Lensing SY, et al. Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-1-infected men. J Infect Dis 010; 0: Donovan B, Franklin N, Guy R, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 011; 11: Safaeian M, Porras C, Pan Y, et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial. Cancer Prev Res (Phila) 013; 6: Jagu S, Karanam B, Gambhira R, et al. Concatenated multitype L fusion proteins as candidate prophylactic panhuman papillomavirus vaccines. J Natl Cancer Inst 009; 101: Caldeira Jdo C, Medford A, Kines RC, et al. Immunogenic display of diverse peptides, including a broadly cross-type neutralizing human papillomavirus L epitope, on virus-like particles of the RNA bacteriophage PP7. Vaccine 010; 8: Schellenbacher C, Roden R, Kirnbauer R. Chimeric L1-L virus-like particles as potential broad-spectrum human papillomavirus vaccines. J Virol 009; 83: Schellenbacher C, Kwak K, Fink D, et al. Efficacy of RG1-VLP vaccination against infections with genital and cutaneous human papillomaviruses. J Invest Dermatol 013; 133: Korrespondenzadresse Dr. Christina Schellenbacher, Prof. Dr. Reinhard Kirnbauer Abteilung für Immundermatologie und Infektiöse Hautkrankheiten Univ. Klinik für Dermatologie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel Wien, Österreich christina.schellenbacher@ meduniwien.ac.at /14