Antikörpertherapie in der Gynäkologischen Onkologie. 13. September 2014 Zeuthen Auffrischungskurs-BNGO-Schwestern

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1 Antikörpertherapie in der Gynäkologischen Onkologie 13. September 2014 Zeuthen Auffrischungskurs-BNGO-Schwestern 1

2 Vortragsschwerpunkte Antikörper als Möglichkeit der zielgerichteten onkologischen Therapiestrategien und deren NW Schwerpunkt H2-Blockade: Herceptin i.v. und s.c. ; Tyverb; Perjeta; (Kadcyla) weitere Antikörper beim MaCa: Avastin; Xgeva zielgerichtete Therapien: Afinitor 2

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5 Erfolgsgeschichte Her2-Blockade Trastuzumab eher zufällig entdeckt von Axel Ullrich und medizinisch in Studien von D. Slamon angewandt Beginn einer Entwicklung mit fast nicht mehr überschaubaren Medikamenten in der Adjuvanz 1 Jahr Therapie Standard HERA- Studie: keine Verbesserung des ÜL durch verlängerte Gabe (aber auch nicht kürzer!!) 5

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13 Metastasierte Situation -noch keine Heilung mgl., Überführung in chronische Krankheit -Kreienberg: Die Therapie in der Adjuvanz ist Gesellenarbeit, die in der metastasierten Situation erfordert Meister. -größte Studienaktivitäten ( neue Substanzen, z.b. neue Antikörper bisher hier zuerst geprüft) -immer interdisziplinäre Zusammenarbeit nötig 13

14 Faktoren mit Einfluss auf die Therapiewahl beim MBC - Wunsch der Pat. (Beeinflussung der Lebensqualität, Haarverlust, Fatigue, Anbindg. an onkol. Praxis, soz.umfeld der Pat.) - gesundheitl. Zustand der Pat. (Alter, Begleiterkr.) - progressionsfreies Intervall zur ED - therapeutischer Index des Medikaments (Verhältn. Nutzen/NW) - NW in den Vortherapien - Residuen aus den Vortherapien 14

15 Frauenarztpraxis Busch

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19 TAndEM: Progressionsfreies Überleben 1,0 Ereignisse Medianes PFS 95% CI p-wert 0, ,8 Monate 2,4 Monate 3,7-7,0 2,0-4,6 0,0016 0,6 A+H A 0,4 0,2 0,0 2,4 0 4, Monate Machey et al. SABCS 2006

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25 Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action Trastuzumab-specific MOA Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Inhibition of HER2 signaling Inhibition of HER2 shedding HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res

26 26 EMILIA Study Design HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

27 Proportion progression-free Progression-Free Survival by Independent Review Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). 27

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30 Avastin zur Therapie von Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom

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32 Die drei Säulen des Wirkmechanismus der Anti-VEGF- Therapie Primäre Wirkung Kontinuierliche Wirkung 1 Rückbildung vorhandener Mikrogefäßes des Tumores 3 Hemmung neuer Tumorgefäßbildung 2 Normalisierung der übrigen Tumorgefäße Avastin verfügt über drei antitumorale Mechanismen - Schrumpfung vorhandener Mikrogefäßsysteme - Normalisierung der ausgereiften Gefäße - Hemmung der Gefäßneubildung 32

33 E2100: Paclitaxel +/- Avastin first-line progressionsfreies Überleben* * Unabhängige externe Beurteilung durch IRF ( Independent Review Facility ) Gray R et al. J Clin Oncol 2009; 27:

34 E2100: Paclitaxel +/- Avastin first-line Ansprechrate * bestimmt durch Prüfärzte Gray R et al. J Clin Oncol 2009; 27:

35 E2100: Paclitaxel +/- Avastin first-line Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse Grad 3 Unerwünschtes Ereignis Grad 3* Paclitaxel 90 mg/m² (n = 348) Neutropenie 8,0 % 17,4 % Venöse Thromboembolie 4,3 % 3,0 % Arterielle Thromboembolie 0 % 3,6 % Hypertonie 1,4 % 16,0 % Blutung 0,3 % 2,3 % Wundheilungsstörungen 0 % 1,1 % GI-Perforation 0 % 0,6 % Kongestive Herzinsuffizienz 0,3 % 2,2 % Proteinurie 0 % 3,0 % Avastin 10 mg/kg + Paclitaxel 90 mg/m² (n = 363) Data on file. * Ein verpflichtendes Safety-Reporting entsprechend NCI-Adeers bestand nur für den Paclitaxel + Avastin -Arm. Dies ermöglicht keinen zulässigen Vergleich zwischen beiden Studienarmen. 35

36 AHT und Antiangiogenese LEA: Avastin in Kombi mit Letrozol o. Faslodex; PFS im Monoarm 13,8Mon., im Kombiarm 18,4Mon.; keine Signifikanz; somit ist Kombi aus ET+Avastin im metast. Sit. nicht in LL empfohlen, aber gute Möglichkeit zur Überbrückung bis zur nächsten Chemother. 36

37 Afinitor 37

38 Erste Symptome führen häufig zur Diagnose von Knochenmetastasen Bei Diagnose Symptomatik Nach 12 Monaten

39 Knochen-MTS und Antikörper i.v.-gabe(zometa) und s.c.-gabe (Denosumab) mgl. auf Pat.Komfort achten!! falls Pat. nur Antihormontherapie hat: nicht zusätzliche i.v.-gabe nötig Vorteile Xgeva/ Zometa: Skelettbezogene Komplikationen um 18% reduziert, Zeit bis zum Auftreten eines ersten SRE um 8,2Mon. verlängert verschiedene NW: Zometa weniger Hypokalzämien und ONJ; Xgeva: weniger Akut-Phase-Reaktionen, weniger Nephrotox 39

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41 Zwei unterschiedliche Mechanismen: Denosumab und Biphosphonate Denosumab fängt freien RANK-Ligand ab und hemmt dadurch Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten RANK Ligand Osteoblasten Osteoklast Biphosphonate werden bei der Knochenresorption von den Osteoklasten aufgenommen. Sie hemmen essentielle Enzymwege und induzieren eine Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten. Tumor 1. Nach Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:

42 Anteil von Patienten ohne SRE Längere Zeit bis zum ersten SRE unter Denosumab 1,00 HR: 0,82 (95%-KI; 0,71 0,95) p = 0,01 (Überlegenheit) p < 0,001 (Nichtunterlegenheit) 18% Risikoreduktion 0,75 0,50 Kaplan-Meier- Schätzer (Monate) 0,25 Denosumab Nicht erreicht Zoledronsäure 26, Studienmonat Zoledronsäure Denosumab Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:

43 Prognosen für die Gyn-Onkologie die Entwicklung von Antikörpern wird erheblich zunehmen: wichtig wird sein, für die individuelle Patientin das maßgeschneiderte Therapiekonzept zu erstellen und dabei an völlig neue NW zu denken die Her2neu-pos. Pat. haben in absehbarer Zeit die beste Prognose und längste ÜL-Zeit 43

44 AKT- NW auf einen Blick - Herceptin: Herzinsuffizienz - Tyverb: Hand-Fuss-Syndrom - Avastin: Hypertonie - Xgeva: Kieferosteonekrose - Afinitor: Pneumonitis, Diabetes 44