Wie können die neuen Wirkstoffe am effektivsten eingesetzt werden? Wolf-Dieter Ludwig

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1 Wie können die neuen Wirkstoffe am effektivsten eingesetzt werden? Wolf-Dieter Ludwig HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

2 AkdÄ in der Bundesärztekammer HELIOS Klinikum Berlin-Buch

3 Erklärung zu Interessenkonflikten Beschäftigungsverhältnis: HELIOS Aufwandsentschädigung: A.I.D. (BÄK/ KBV); wissenschaftlicher Beirat der Techniker Krankenkasse und Central KV Honorare: keine Drittmittel: keine ad personam ( Drittmittelkonto Klinik) sonstige Unterstützung: nein Aktien, Patente, Geschäftsanteile: keine Autorschaft (z.b. Ghostwriter ): nein Intellektuelle Interessenkonflikte: Vorstandsvorsitz AkdÄ, Mitherausgeber DER ARZNEIMITTELBRIEF ; Mitglied des Management Board und der SAG Oncology der European Medicines Agency (EMA) und verschiedener Editorial Boards von Fachzeitschriften

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6 Medikamentöse Tumortherapie: Status quo demographische Entwicklung großer Bedarf an echten Innovationen/Therapieverbesserung (enorme) Fortschritte in der molekularbiologischen Forschung > 800 neue Arzneimittel (ca. 180 Firmen) in klinischer Prüfung Zulassungsgeschwindigkeit neuer Arzneimittel/Orphan Drugs zahlreiche neu zugelassene, sehr teure Arzneimittel Erkenntnisse zu(r) Wirksamkeit/Risiken u. Nutzen neuer Arzneimittel in der Onkologie nicht ausreichend (Zeitpunkt der Zulassung, aber auch danach) Definition des medizinischen Standards häufig nicht möglich Resümee, Ausblick

7 Präklinische und klinische Forschung

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9 Raise standards for preclinical research * Ergebnisse präklinischer Forschung nicht reproduzierbar: nicht geeignete Zelllinien/Tiermodelle falscher Eindruck von Wirksamkeit in vivo Möglichkeit, negative/unsichere Ergebnisse zu publizieren (PubMed etc.) nur 6/53 Studienergebnisse reproduzierbar! Gelegenheit, unethisches Verhalten zu diskutieren ohne negative Konsequenzen Dialogbereitschaft zwischen Ärzten, Wissenschaftlern, Selbsthilfegruppen und Patienten (finanzielle) Unterstützung neuer (prä-)klinischer Modelle, auf Biomarkern basierender aussagefähige Studiendesigns.. Begley CG & Ellis LM

10 Präklinische und klinische Forschung

11 Zulassung von Arzneimitteln Balance zwischen Patientennutzen, regulatorischen Anforderungen, ökonomischem Interesse Wirksamkeit, Sicherheit aber auch: Biomarker, Pharmakoökonomie Pharmakologie, Toxizität ( exploratory studies ) pragmatische Studien Wirksamkeit ( exploratory studies ) klinischer Benefit Vergleich vs. Standard ( confirmatory studies ) Onkologie Okie S: Safety in numbers Monitoring risk in approved drugs NEJM 2005; 352:1173 < (1000)

12 Das Dilemma der Zulassungsbehörden Eichler H-G et al.

13 Important cancer approval endpoints Regulatory evidence, Study design, Advantages/Disadvantages Overall survival Symptom endpoints (patient-reported outcomes) Disease-free survival Objective response rates Complete response Progression-free survival {Clinical benefit}

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19 Priority = 7; Orphan = 5

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21 EPARs: neue Wirkstoffe; 24 Zulassungserweiterungen Biomarker bei 10 Wirkstoffen/Zulassungserweiterungen {EMEA 2008: 6 Biomarker bei 26 neuen Wirkstoffen; } 45 pivotal trials ; nur eine Studie in 35/39 Zulassungen Design der klinischen Studien: offene RCTs N=27, doppeltblinde N=17, offene einarmige Studie N=1 Endpunkte: OS N=10, DFS N=4, PFS N=22, OS+PFS 2, EFS N=1, RFS N=1, RR N=1, CR N=1, molekulares bzw. zytogenetisches Ansprechen N=2 Vergleichstherapie: Wirkstoff vs. Placebo/BSC N=19

22 Wirksamkeit vs. Nutzen: externe Validität?* Zulassung zu häufige Verwendung von Placebo Ein-/Auschlusskriterien inadäquate Vergleichsbehandlung Surrogat-Endpunkte kombinierte Endpunkte (patientenrelevant?) PROs? vorzeitiger Abbruch, kurze Studiendauer/ Nachbeobachtung... * McCabe C et al.: Ann Oncol 2009; 20:403-12

23 RCTs , , Mamma-, kolorektale, nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome RCTs N=321, Pat. Studiengröße, relevante Endpunkte Studien multizentrisch, international kommerzielle Sponsoren, öffentliche Gelder Bevorzugung experimenteller Arm in gesponserten Studien Toxizität, Symptomkontrolle, Lebensqualität??

24 Cancer Clinical Trials - A Chronic but Curable Crisis * ** *NEJM 2010; 363:4 **JCO 2008; 26:6-8

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27 Zeitraum: Publikationen, 32 klinische Studien, 20 SC plus CTX vs. SC alleine und 12 CTX vs. SC

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29 Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2 Begriffsbestimmungen

30 Ausmaß des Zusatznutzens AM-Nutzenverordnung 5 Abs. 7 vom

31 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V onkologische Wirkstoffe Abirateronacetat Axitinib Cabazitaxel Crizotinib Eribulin Ipilimumab Ruxolitinib Tegafur, Gimeracil, Oferacil Vandetanib Vemurafenib

32 CRPC

33 Enzalutamide 18,4 mo

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35 Median 12,7 versus 15,1 Monaten

36 Morbidität: Schmerz (PPI Score): OR 0,94 [0,70; 1,25] gesundheitsbezogene Lebensqualität: im Dossier keine verwertbaren Daten Neutropenien und UE signifikant häufiger unter Cabazitaxel

37 Cabazitaxel: (einige) offene Fragen Ergebnisse repräsentativ für CRPC? (26 Länder, ECOG 90% 0/1, Alter, < 50%Schmerzen) Ergebnisse repräsentativ für H+D-R-PC? (26 Länder, ECOG 90% 0/1, <50%Schmerzen) Ergebnisse bisher nirgendwo reproduziert Ergebnisse (nur eine hochselektive bisher nirgendwo Phase III reproduziert Studie ) (Nur eine hochselektive Phase III Studie ) Ist diese Therapie bei hoher Toxizität in einer Ist geriatrisch-komorbiden diese Therapie bei hoher Population Toxizität geeignet in? einer geriatrisch-komorbiden Population geeignet? Warum keine Lebensqualitäts-Messung? Warum (Vorbild: keine Ian Tannock Lebensqualitäts-Messung NEJM 2004 Docetaxel)? (Vorbild: Ian Tannock NEJM 2004 Docetaxel)

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41 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V IQWiG vs. AkdÄ vs. G-BA

42 Antiandrogene Wirkungen: Abirateron, Enzalutamid Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: (2011) Enzalutamide

43 10,9 Monate 14,8 Monate

44 13,6 Monate 18,4 Monate

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46 einige offene Fragen /Studienkonzepte beim CRPC primäre Therapie mit Doce- oder Cabazitaxel; Abirateron, Enzalutamid? Fortsetzung der medikamentösen Kastration mit einem LHRH-Analogon? head-to-head Vergleich Cabazitaxel vs. Abirateron in der sekundären Therapie Stellenwert von Enzalutamid?

47 Resümee und Ausblick

48 Cancer Clinical Trials - A Chronic but Curable Crisis * ** *NEJM 2010; 363:4 ** JCO 2008; 26:6-8 AMNOG - frühe Nutzenbewertung: Was folgt? Richtlinie 2001/20/EG (GCP) Prüfer-initiierte Studien (IIT) regulatorische Erleichterungen (z.b. Prüfpräparate, Monitoring, Gebühren, Vorgehen bei UAW) für Versorgungspraxis unabdingbar z.b. CER: Head-to-Head-Studien unter Alltagsbedingungen Korrektiv für kommerzielle Studien Expertengremium: versorgungsrelevante Fragen Finanzierung? Gewichtung klinischer Forschung

49 in der Onkologie 2011.pdf

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51 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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53 Orphan medicinal products: 10 years of experience* N=64 (June 1, 2011) 53%

54 N= 15 OD, N=12 NOD

55 the need to increase the value of δ klinisch wichtige Endpunkte bei Patienten mit fortgeschrittenen (metastasierten) soliden Tumoren ~ 3 Monate Verlängerung des Überlebens (HR von ~ 0,75) ~ 4-6 Monate Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR von ~ 0,5)

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57 12 targeted anticancer agents with 36 corresponding RCTs referenced in updated drug labels (hematology: N=5 ) strenge Ein-/Ausschlusskriterien, kurze Nachbeobachtung Größe der RCTs, suboptimale Qualität bzgl. Berichten über AEs/ADRs unzureichende Transparenz in RCTs nach Zulassung: postmarketing surveillance, konsequente Umsetzung der Auflagen von EMA/FDA

58 Auswertung 12/ / neue Wirkstoffe, 47 neue Indikationen accelerated regular approval: 26/47 beschleunigte Zulassung ( ) basierend auf: einarmigen Studien N=28 (Indikationen; RR) RCTs N=19 (RR, DFS, PFS) beschleunigte reguläre Zulassung N=26; Median 3,9 J. beschleunigte Zulassung nicht umgewandelt N=21 Gründe: Studien nicht beendet (N=14), derzeit Review FDA (N=4) Marktrücknahme N=3 (nach 10 bzw. 2,4 J.)

59 Vom therapeutischen Nihilismus zur zielgerichteten Therapie beim Nierenzellkarzinom? Anti-VEGF: Wird Bevacizumab für ein + Arzneimittel VEGF ein Wirksamkeitsnachweis Bevacizumab 1 PDGF für die IFN-α: ca /Monat Behandlung einer seltenen Erkrankung. erbracht, VEGFR Aktivierung von Ras/Raf/MEK/ERK Aktivierung von PI3K/Akt/mTOR PDGFR ist dies als Zusatznutzen Rezeptor-Autophosphorylierung in diesem Anwendungsgebiet Sunitinib Sorafenib (O) Pazopanib Axitinib Temsirolimus (O) Everolimus (O) ca /Monat Sorafenib 3 2 anzuerkennen. Sunitinib Sorafenib Pazopanib Tumorzell-Proliferation + Apoptose - Neovaskularisation + Everolimus Es ist regelmäßig davon auszugehen, dass es für die Temsirolimus Behandlung dieser Erkrankung keine therapeutisch gleichwertige Alternative gibt. ÄAntrag Nr : Zusatznutzen ist zu belegen, wenn der GKV-Umsatz in 12 Monaten 50 Mio. erreicht. VEGFR = Vascular Endothelial Growth Factor Receptor; PDGFR = Platelet-derived Growth Factor Receptor ; 43:17-21