contamination control report

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1 1 März 2007 Offizielles Organ der Schweizerischen Gesellschaft für Reinraumtechnik Hygiene im Reinraum Sicherheitswerkbänke Reinraumbekleidung Reinigung und Sterilisation Mikrobielles Luftmonitoring Zelltherapeutikaherstellung SRRT-Bulletin

2 UDI Die -Mediendecke für das Labor von heute, morgen und danach GAS-UND ENERGIESYSTEME Wir bringen Energie auf den Punkt - Einzigartige OpenSpace- Raum- und Medienstruktur - Vollflexible Labor- und Medienausrüstung - Variablenbestimmte, integrale 3D- CAD- Planung - Industrielle Vorfertigung aller Bauteile - Parallele Montage und Prüfung aller Gewerke am Boden - Gewerkeübergreifende Garantie - Geringste Bauhöhe - Anzahl Bohrungen an der Decke um 90% reduziert - Kürzeste Planungs- und Bauzeit - Einfachster Unterhalt und Umbau - Massive Reduktion der total cost of ownership innovativ, flexibel und gut Lüdi H. + Co.AG Moosäckerstrasse 86 Postfach CH-8105 Regensdorf ZH Tel Fax sales@hlag.ch 2 1_2007

3 E editorial Hans Zingre Präsident SRRT Liebe Leserin, lieber Leser Mit dieser Ausgabe halten Sie die erste Nummer von (ccr) in Ihren Händen. Die Fachzeitschrift ist das offizielle Organ der Schweizerischen Gesellschaft für Reinraumtechnik (SRRT). Von 1988 bis 1997 diente die Fachzeitschrift «Swiss Contamination Control» und anschliessend ein vom Sekretariat der SRRT selbst entworfenes internes Bulletin als Kommunikationsmittel. Staubpartikel, Mikroorganismen und chemische oder andere molekulare Verunreinigungen sind in vielen Bereichen eine Gefahr für das Endprodukt oder die Umwelt. Darum sind kontaminationsarme Räume und Installationen in zahlreichen Forschungs- und Produktionsbereichen absolut notwendig. Bis anhin deckte keine Zeitschrift alle Anwendungsgebiete mit dem Thema der Kontaminations-Kontrolle ab. Die Fachzeitschrift wird diese Lücke schliessen und als Kommunikationsplattform dienen. Sie gibt Anwendern und Produzenten die einmalige Möglichkeit, sich in allen Bereichen auf dem neuesten Stand der Technik zu informieren und sich auszutauschen. Wir sind offen für alle Themen, die in irgendwelcher Form mit Kontaminationskontrollen zu tun haben und bitten Anwender und Produzenten, uns diese Informationen anhand von Publikationen, Forschungsergebnissen usw. zukommen zu lassen. Der wird von der Blauweiss Verlag AG, Einsiedeln, herausgegeben. Um eine regelmässige und aktuelle Information der Leserschaft sicherzustellen, erscheint sowohl in gedruckter Form (Fachzeitschrift, zweimal jährlich) wie auch in elektronischer Form (Newsletter, monatlich). In der Fachzeitschrift werden Fachartikel publiziert, die zu einer ausführlichen und vertieften Berichterstattung beitragen. Der elektronische Newsletter informiert in ergänzender Art schnell und in kurzer Form über die Branchen-News. Wir freuen uns, wenn Sie das Medienkonzept (Fachzeitschrift und elektronischer Newsletter) auch als Werbe- und Informationsplattform nutzen. Der soll in der ganzen Schweiz und in den angrenzenden Ländern Fuss fassen. Die Artikel werden in Deutsch, Französisch oder Englisch publiziert. Umfangreichere Publikationen enthalten am Ende mindestens ein Resümee in einer weiteren Sprache. Wir wünschen Ihnen eine interessante Lektüre der ersten Ausgabe der Fachzeitschrift. Die erste Ausgabe des elektronischen Newsletters erscheint Mitte April Hans Zingre, Präsident SRRT Chère lectrice, cher lecteur, Vous avez présentement en main le premier numéro de (ccr). Ce périodique est l organe officiel de la Société Suisse pour la prévention de la (SRRT). De 1988 à 1997, le périodique «Swiss Contamination Control», puis un bulletin interne conçu par le secrétariat de la SRRT, ont servi de moyen de communication. Particules de poussière, micro-organismes et impuretés moléculaires chimiques ou autres représentent dans plusieurs domaines un danger pour le produit final ou pour l environnement. C est pourquoi des locaux et installations à basse sont absolument nécessaires dans de nombreux domaines de la recherche et de la production. Aucun périodique ne couvrait jusqu à présent tous les domaines d application du contrôle de la. Le périodique va combler cette lacune et servir de plate-forme de communication. Il fournit aux utilisateurs et aux producteurs une occasion exceptionnelle de s informer sur les acquis les plus récents de la technique et d échanger des idées. Nous sommes ouverts à tous les thèmes relevant des contrôles de la sous quelque forme que ce soit, et nous prions les utilisateurs et les producteurs de nous communiquer ces informations au moyen de publications, rapports de recherche, etc. est édité par Blauweiss Verlag AG, à Einsiedeln. Afin d assurer aux lecteurs une information actuelle et régulière, paraît aussi bien sous forme imprimée (périodique, deux fois par année) que sous forme électronique (Newsletter, mensuelle). Des articles spécialisés qui informent en détail et de façon approfondie sont publiés dans le périodique. La newsletter électronique donne en outre des informations rapides et succinctes sur les nouveautés de la branche. Nous serions heureux de vous voir utiliser le média (périodique et newsletter électronique) également comme plate-forme informative et publicitaire. va s implanter dans toute la Suisse et dans les pays voisins. Les articles seront publiés en allemand, français ou anglais. Les longues publications vont comprendre au moins un résumé dans une autre langue à la fin. Nous vous souhaitons une intéressante lecture du premier numéro du périodique. Le premier numéro de la newsletter électronique paraîtra mi-avril Hans Zingre, président SRRT 1_2007 1

4 E editorial Dear Reader In your hands is the first issue of the (ccr). This specialist journal is the official organ of the Swiss Society for Contamination Control («Schweizerischen Gesellschaft für Reinraumtechnik» [SRRT]). The earlier specialist publication «Swiss Contamination Control» served as means of communication from 1988 until 1997 and was followed by an internal bulletin edited by the secretary of the SRRT. Dust particles, microorganisms and chemical or other molecular contaminants are a hazard to the end product or the environment in many sectors. This is why rooms and installations with a minimum are an absolute necessity in numerous research and production areas. To date no magazine covered all these application areas with the topic of. The specialist journal will close this gap and serve as a communication platform. It provides users and producers with the unique opportunity of obtaining and exchanging latest information. We are open to all topics dealing in one way or another with. All experts engaged in this field are invited to send us information of interest, be it in the form of publications, s on results of research efforts, novel applications, etc. The is published by the Blauweiss Verlag AG, of Einsiedeln/Switzerland. In the interest of supplying the readers with most updated information on a regular basis, is published in both printed (as specialist magazine, twice per year) and electronic form (Newsletter, monthly). While the magazine contains specialist articles with detailed in-depth s, the electronic Newsletter provides brief supplementary information and news of the trade. We shall be pleased, of course, if you also take advantage of our media concept (specialist journal combined with electronic Newsletter) as a platform for your advertising and information purposes. The is intended for the whole of Switzerland and the bordering countries. Its articles will come in English, German or French. More substantial articles will contain at least a summary at the end in one further language. We wish you interesting reading of the first issue of the specialist magazine. The electronic Newsletter will be published for the first time in mid April Hans Zingre, President SRRT Impressum Herausgeber / Verlag Blauweiss Verlag AG Zürichstrasse 57 CH-8840 Einsiedeln Telefon: ++41 (0) Telefax: ++41 (0) blauweissverlag@eadruck.ch Druckerei ea Druck + Verlag AG Zürichstrasse 57 CH-8840 Einsiedeln Telefon: ++41 (0) Telefax: ++41 (0) ISDN: ++41 (0) info@eadruck.ch Internet: Offizielles Publikationsorgan Schweizerische Gesellschaft für Reinraumtechnik SRRT Internet: Anzeigenverwaltung SIGImedia AG Jörg Signer Thomas Füglistaler Andreas Keller Pfaffacherweg 189 Postfach 19 CH-5246 Scherz Telefon: ++41 (0) Telefax: ++41 (0) info@sigimedia.ch Chefredaktion Dr. Kurt Hermann Neumattstrasse 60 CH-3400 Burgdorf Telefon: ++41 (0) Telefax: ++41 (0) ekhermann@bluewin.ch Abonnemente Telefon: ++41 (0) Telefax: ++41 (0) blauweissverlag@eadruck.ch Erscheinungsweise Erscheint 2 x jährlich (und in Ergänzung monatlich der elektronische ccr-newsletter). Zur Veröffentlichung angenommene Originalartikel gehen in das ausschliessliche Verlagsrecht des Blauweiss Verlag AG über. Nachdruck, fotomechanische Vervielfältigung, Einspeicherung in Datenverarbeitungsanlagen und Wiedergabe durch elektronische Medien, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Für unverlangt eingesandte Manuskripte wird keine Haftung übernommen. Copyright 2007 by Blauweiss Verlag AG, CH-8840 Einsiedeln. ISSN _2007

5 inhalt fachartikel professional articles articles professionels Seite 6 firmenberichte companies s rapports des sociétés Seite 20 forschung + entwicklung research + development R & D Seite 32 bulletin Seite 48 normierung normalisation normalisation Seite 51 1_2007

6 Ein modernes Medienkonzept Um eine regelmässige und aktuelle Information an unsere Leserschaft sicherzustellen, erscheint sowohl in gedruckter Form (Fachzeitschrift, 2 x jährlich) wie auch in elektronischer Form (Newsletter, monatlich): Die Fachzeitschrift: 2 x jährlich In der Fachzeitschrift werden Fachartikel publiziert, die zu einer ausführlichen und vertieften Berichterstattung beitragen. Die Beiträge werden in ihrer Original-Sprache (deutsch, englisch oder französisch) publiziert, teilweise mit einer Zusammenfassung in den entsprechenden Komplementärsprachen. Der elektronische Newsletter monatlich: Der elektronische Newsletter informiert in ergänzender Art schnell und in kurzer Form über die «Branchen-News». Jede Ausgabe des Newsletters beinhaltet einen Hauptartikel, der dem Leser je nach seinem Sprachgebiet in den Sprachen Deutsch, Englisch oder Französisch zugestellt wird. Die weiteren Kurznachrichten erscheinen in der Originalsprache (deutsch, englisch oder französisch). Positionierung: ist die einzige mehrsprachige Fachzeitschrift auf dem Gebiet der Kontaminationskontrolle und der Reinraumtechnik mit Schwerpunkt Schweiz, Deutschland und Österreich. Anwendungsgebiete: Automobil, Pharma, Chemie, Optik, Medizintechnik, Nahrungsmittel, Zulieferindustrie und Dienstleister. Ausgerichtet auf und zugestellt an Fachleute und Entscheidungsträger. Offizielles Publikationsorgan: ist das offizielle Publikationsorgan der SRRT (Schweizerische Gesellschaft für Reinraumtechnik). Senden Sie uns Ihre redaktionellen Informationen: Sie sind herzlich eingeladen, uns Ihre Informationen jederzeit und unaufgefordert zukommen zu lassen, sei es in Form eines längeren Artikels für die Fachzeitschrift, sei es auch nur als kurze Pressemitteilung für den elektronischen Newsletter. Unser Chefredaktor, Dr. Kurt Hermann, erwartet Ihre Beiträge gerne per ekhermann@bluewin.ch 1_2007

7 Fachzeitschrift: 1 März 2007 Newsletter: Offizielles Organ der Schweizerischen Gesellschaft für Reinraumtechnik ccr-newsletter Nr April 2007 Hygiene im Reinraum Sicherheitswerkbänke Reinraumbekleidung Reinigung und Sterilisation Mikrobielles Luftmonitoring Zelltherapeutikaherstellung SRRT-Bulletin Wir freuen uns über Ihre Anzeigenwerbung: Kein Medium kann längerfristig ohne Werbung bestehen. Darum freuen wir uns sehr über Ihre Kontaktaufnahme. Die SIGImedia AG steht Ihnen gerne mit Rat und Tat zur Seite. Telefon ++41 (0) / info@sigimedia.ch Adresskorrekturen / Neubestellungen: Haben Sie eine Adresskorrektur zu melden oder möchten auch Sie sicherstellen, alle künftigen Ausgaben von zu erhalten? Senden Sie uns einfach eine an: blauweissverlag@eadruck.ch Ihre Meinung interessiert uns: Haben Sie Verbesserungsvorschläge, Anregungen oder auch Kritik? Wir freuen uns über Ihr Feedback: blauweissverlag@eadruck.ch Nächste Ausgaben: Am 16. April 2007 erscheint die erste Ausgabe des elektronischen ccr-newsletters (danach jeweils Mitte jeden Monats). Am 5. September erscheint die Ausgabe Nr. 2/2007 (ILMAC-Messeausgabe) der Fachzeitschrift. Wir danken Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und Unterstützung. Nun wünschen wir Ihnen viele interessante Lesemomente mit der ersten Ausgabe von. 1_2007

8 fachartikel Hygiene im Reinraum Die Hygiene soll Krankheiten verhüten sowie das Wohlbefinden und die Leistungsfähigkeit aller erhalten bzw. steigern (Kurzfassung in Anlehnung an R. Miller). Für die pharmazeutische Industrie gilt dieser Grundsatz umso mehr, als Arzneimittel gezielt zur Wiederherstellung der Gesundheit eingesetzt werden, und es sich darüber hinaus bei der Zielgruppe meist um Menschen mit geschwächtem Immunsystem handelt. Die Reinigung und Desinfektion als Teilbereich der Hygiene trägt entscheidend zum Erhalt einer hohen Produktqualität bei. Im nachfolgenden Artikel wird deshalb ein besonderer Fokus auf die Reinigung und Desinfektion im Rahmen des Gesamtthemas «Hygiene» gelegt. Die Reinigung und Desinfektion erfolgt wie alle Hygienemassnahmen mit dem Ziel, eine Weitergabe unerwünschter Fremdpartikel und Mikroorganismen aus der Umgebung auf das Produkt zu vermeiden. Nur gut geplante und konsequent durchgeführte Reinigungs- und Desinfektionsmassnahmen garantieren den gewünschten Hygienestatus. Hygieneschwachstellen bei baulichen Begebenheiten und Fehler bei der Umsetzung der Reinigung und Desinfektion können durch ein effektives Hygienekonzept rechtzeitig entdeckt und von vornherein vermieden werden. Bauliche Voraussetzungen Für die räumliche und technische Ausstattung der Reinräume liegen durch die GMP-Regelwerke detaillierte Anforderungen vor, die auch für die spätere Reinigung und Desinfektion der Produktionsbereiche von Bedeutung sind. Durch den Einsatz glatter, unversehrter und beständiger Materialien wird eine Anlagerung von Mikroorganismen und Partikeln auf den Oberflächen vermieden. Die Oberflächen von weichen Materialien werden leicht zerkratzt, in den Rissen sammeln sich schnell Keime und Schmutzpartikel an. Bereits ein kleiner Haarriss von 0,03 mm Länge und einer Breite von 3 mm bietet Platz für etwa Mikroorganismen und ermöglicht die Bildung von Keimnestern (Bild 2). Unzugängliche Nischen und Rillen zum Beispiel an Wänden und Wandanschlüssen, unnötige Ecken und Kanten beispielsweise an Arbeitstischen, Regalen und Durchreichen, oder offene, schlecht gebaute Abflussrinnen führen zu einer unzureichenden und zeitaufwendigen Reinigung und Desinfektion. Die verwendeten Materialien müssen nicht nur leicht zu reinigen bzw. zu desinfizieren Autorin: Margarete Witt-Mäckel, Dipl. Ing. Hygienetechnik, Account Manager Pharma, Schülke & Mayr GmbH, D Norderstedt sein, sondern eine wiederholte Anwendung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln erlauben. Bei Metalloberflächen besteht beispielsweise die Gefahr der Korrosion. Sie werden durch alkalische, saure oder halogenhaltige Desinfektionsmittel angegriffen. Korrodierte Oberflächen bedeuten aber nicht nur Materialzerstörung, sondern begünstigen durch die Aufrauung der Oberflächen die Ansammlung von Keimnestern und Schmutzrückständen. Acrylglas erblindet nach Anwendung einer alkoholischen Desinfektion durch das Auftreten zahlreicher Haarrisse aufgrund einer sogenannten Spannungsrisskorrosion. Die praktische Durchführung der Reinigungs- und Desinfektionsmassnahmen werden leider immer noch zu wenig in der Planungsphase der Reinräume berücksichtigt. Fehlende Wasseranschlüsse führen beispielsweise zu unnötigem Zeit- und Logistikaufwand. Obwohl in der pharmazeutischen Industrie überwiegend Fussböden, Wände und Decken im Wischverfahren desinfiziert werden, fehlt zum Beispiel in den Schleusenbereichen der Platz für die Aufbewahrung eines Systemwagens, der zur Wischdesinfektion benötigt wird. Der EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel legt in seinem Anhang 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel fest, dass alle sonstigen Gegenstände, die in einem reinen Bereich benötigt werden, also auch die Reinigungsgerätschaften, steril in diese Bereiche eingeschleust werden sollen. Dennoch fehlt oft beispielsweise ein Autoklav im notwendigen Umfang, um Reinigungsgeräte und notwendige Behälter, zum Beispiel für die Gebrauchslösungen, steril einzuschleusen. Hygienezonen Vor der Auswahl der Produkte und Methoden zur Reinigung und Desinfektion erfolgt die Festlegung der zu reinigenden und zu desinfizierenden Bereiche und Oberflächen. Räume, Anlagen, Arbeitsplätze oder Gerätschaften mit gleichen Reinheitsanforderungen werden in Hygienezonen zusammengefasst und einheit- Bild 1: Arbeit im Reinraum. Bilder: Schülke & Mayr GmbH 1_2007

9 Bild 2: Einfluss baulicher Mängel am Beispiel eines Haarrisses auf die Effektivität eines Desinfektionsmittels; schematische Darstellung eines Haarrisses. Bild 3: Beispiel für eine Einteilung in Hygienezonen. lich betrachtet (Bild 3). Die Häufigkeit, Art und Intensität der Reinigung und Desinfektion wird den gewünschten Reinheitsgraden und Grenzwerten angepasst. Auswahl der Reinigungsund Desinfektionsmittel Die Auswahl des Desinfektionsmittels erfolgt nach dem Einsatzzweck, dem geforderten Wirkspektrum, der Desinfektionsmethode, der Materialverträglichkeit, der Toxikologie für Mensch und Umwelt, der Abspülbarkeit und der Sicherheit für das Produkt bezüglich Desinfektionsmittelrückständen. Ausserdem spielt der Reinheitsgrad der zu desinfizierenden Flächen eine Rolle, weil die Reinigungswirkung, die Eiweissbelastbarkeit und ein möglicher Seifenfehler ebenfalls berücksichtigt werden müssen. In Produktionsbereichen, in denen mit stärkeren Verschmutzungen zu rechnen ist, zum Beispiel Rückstände fetthaltiger Salben oder hohes Staubaufkommen in der Tablettenproduktion, wird vor der Desinfektion eine Reinigung durchgeführt. Bei geringeren Schmutzbelastungen ist der Einsatz eines Desinfektionsmittels mit gut reinigender Wirkung ausreichend und verkürzt die Prozesse. Die Auswahl der Methoden richtet sich ebenfalls nach den räumlichen Gegebenheiten. So werden gut zugängliche Flächen wie Fussböden oder Arbeitsflächen durch Wischdesinfektion entkeimt, Maschinen und Apparate, die aufgrund der Technologie schwer zu wischen sind, dagegen durch Sprühdesinfektion. Neben den praktischen Aspekten bei der Auswahl der Reinigungs- und Desinfektionsmittel sind gesetzliche Forderungen zu berücksichtigen. Der EU-GMP-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel fordert in den ergänzenden Leitlinien für die Herstellung steriler Arzneimittel (Anhang 1) ebenso wie die FDA- Leitlinie für die Herstellung steriler Arzneimittel unter aseptischen Bedingungen, dass Reinigungs- und Desinfektionsmittel vor dem Einsatz in den Reinheitsklassen A und B (ISO-Klasse 5) steril sein sollen. Für sensible Bereiche ausserhalb der Reinheitszonen A und B bieten keimfiltrierte Produkte einen guten Schutz und minimalen Eintrag von Partikeln. Eine mögliche Selektion adaptiv-resistenter Keime im Produktionsbereich soll durch den durch die Leitlinien geforderten Wechsel der Desinfektionsmitteltypen vermieden werden. Dieser Wechsel von Desinfektionsmittelwirkstoffen lässt sich gut mit einer weiteren Forderung der FDA-Leitlinie für die Herstellung steriler Arzneimittel unter aseptischen Bedingungen verbinden. Routinemässig ist der Einsatz von Desinfektionsmitteln, die gegen die unter normalen Bedingungen zu erwartenden vegetativen Keimflora wirksam sind, zwar ausreichend, dennoch sollte ein effektives Desinfektionsprogramm ein sporizides Desinfektionsmittel beinhalten. Dessen Einsatz erfolgt nach einem vorgeschriebenen Wechsel und sobald durch das mikrobiologische Monitoring die Anwesenheit von Bakteriensporen festgestellt wird. Wird also für ein Desinfektionsprogramm ein nicht sporizides Desinfektionsmittel, zum Beispiel auf Basis von quarternären Ammoniumverbindungen, und ein sporizides Desinfektionsmittel, zum Beispiel auf Basis von Aktivsauerstoff, ausgewählt und im Wechsel eingesetzt, so werden beide zuletzt genannten Forderungen erfüllt. Prüfung der Wirksamkeit der Reinigung und Desinfektion Eine Reinigungsvalidierung ist durchzuführen, um die Wirksamkeit eines Reinigungs- und Desinfektionsverfahrens zu belegen und um sicherzustellen, dass keine unerwünschten Kontaminationen durch Produktreste, Reinigungs- und Desinfektionsmittel sowie durch Mikroorganismen entstehen können. Innerhalb der Reinigungsvalidierung wird durch eine sogenannte Risikoabschätzung die Wirksamkeit der ausgewählten Desinfektionsmittel bewertet. Als Basis dienen die vom Hersteller gelieferten Gutachten. Idealerweise handelt es sich um nach Euronormen geprüfte Desinfektionsmittel. Die Überprüfung der Wirksamkeit der eingesetzten Produkt und des Desinfektionsprozesses erfolgt durch ein Hygiene-Monitoring. Ergeben sich bei der regelmässigen mikrobiologischen Kontrolle der Oberflächen Grenzwertüberschreitungen, ist die Durchführung einer Schwachstellenanalyse unerlässlich, um die Schwachpunkte und Fehlerquellen aufzuspüren. Hygieneschwachstellen und Fehlerquellen Nicht nur Schmutz- oder Produktreste, sondern auch Wasserrückstände fördern die Vermehrung von Mikroorganismen. Eine mikrobiologische Gefahr besteht durch die Ansiedlung sogenannte Nasskeime, die sich hauptsächlich in feuchten Winkeln, Rissen und anderen Totstellen, beispielsweise in Schläuchen, Flanschen oder Ventilen, in den Anlagen und Behältern halten, und zu Kontaminationen führen. Rückstände von Wasser nach der Reinigung und Desinfektion sind daher zu vermeiden. 1_2007 7

10 Bild 4: Nach Euronorm geprüften Desinfektionsmittel von Schülke & Mayr für die Hygiene im Reinraum tragen dieses Logo. Die Dichtungen der Behälter müssen regelmässig überprüft und in die Reinigungsund Desinfektionsmassnahmen einbezogen werden. Dichtungen, Gummi und Plastikschläuche weisen mit zunehmendem Alter verstärkt Risse im Inneren auf, in denen sich Keime anreichern können, Hygiène en salle propre L hygiène doit préserver des maladies ainsi que conserver ou augmenter le bien-être et l efficience de tous (résumé d après R. Miller). Cette règle s applique d autant plus à l industrie pharmaceutique que des médicaments sont utilisés pour restaurer la santé et que pour le groupe cible, il s agit en outre de personnes au système immunitaire affaibli. Partie intégrante de l hygiène, le nettoyage et la désinfection contribuent de façon déterminante à conserver une haute qualité du produit. C est pourquoi l article se concentre en particulier sur le nettoyage et la désinfection dans le cadre du thème général «hygiène». die nicht von der Desinfektion erreicht werden. Risse in Schläuchen klaffen nur auf, wenn der Schlauch unter Druck steht, bleiben jedoch unter normalen Bedingungen verschlossen und schützen so die darin vorhandenen Mikroorganismen. Werden bei der mikrobiologischen Überprüfung der Reinigungs- und Desinfektionsmassnahmen zu hohe Keimzahlen oder die Entwicklung resistenter Keimarten festgestellt, liegen häufig bauliche Mängel (Bild 2) oder Fehler in der Durchführung vor. Fehlerquellen in der Umsetzung der Prozesse sind Produktverwechslungen, die zu Wechselwirkungen und Inaktivierung der Wirkstoffe führen können, und die Nichtbeachtung vorgegebener Einwirkzeiten und Konzentrationen. Bei zu niedriger Konzentration kann es zu einem selektiven Wachstum unempfindlicherer Keime kommen, die sich dann aufgrund fehlender anderer Mikroorganismen besonders schnell vermehren. Eine Überdosierung ist dagegen unwirtschaftlich und kann zu toxikologischen Problemen für Personal und Umwelt, zu einer erhöhten Rückstandsgefahr und zu Materialschäden führen. Ungenaues Arbeiten, zum Beispiel ein «Rundwischen» der Ecken und Kanten oder eine fehlende Überlappung der Achterbewegungen beim Wischen der Bodenflächen, kann dazu führen, dass Mikroorganismen an diesen Stellen den Desinfektionsprozess überleben. Zusammenfassung Sichtbare und mikrobiologische Sauberkeit, optimale Flächenoptik zusammen mit optimierten Abläufen und Chemikalieneinsätzen sowie sinkenden Personalkosten sind das Resultat, wenn die Auswahl der Reinigungs- und Desinfektionsmittel den betrieblichen und regulatorischen Anforderungen entsprechend erfolgt, leistungsstarke Gerätschaftenverwendet werden, die Planung gut vorbereitet ist und die Reinigungs- und Desinfektionsmassnahmen regelmässig überprüft werden. Die Durchführung der Reinigung und der Desinfektion wird umso wirtschaftlicher und effektiver, je besser sie organisiert wird. Gemeinsam mit Partnerfirmen entwickelt die Schülke & Mayr GmbH kundenspezifische Hygienekonzepte. Diese basieren auf der Verbindung von speziell auf die Forderungen der Pharmaindustrie entwickelten Gerätschaften, Reinigungs- und Desinfektionspräparaten sowie Fachkompetenz und Schulungen. Sie erfüllen nicht nur die gesetzlichen Auflagen, sondern ermöglichen dem Anwender eine praxisnahe Umsetzung und geben ihm Sicherheit für die tägliche Arbeit. Literatur Die Literaturliste kann beim Herausgeber (blauweissverlag@eadruck.ch) angefordert werden Weitere Informationen Fatmir Hoti Vertriebsleiter Industriehygiene Schülke & Mayr AG CH-8003 Zürich fatmir.hoti@schuelke-mayr.com Hygiene in the clean room Apart from preventing diseases, hygiene is intended to maintain and enhance everybody s well-being and performance capability (abstract following R. Miller). This principle applies all the more to the pharmaceutical industry since medicines are used specifically to reinstate the human health and, moreover, the target group is usually made up of persons suffering from a weakened immune system. Cleaning and disinfection as aspects of hygiene contribute decisively towards maintaining a high product quality. This is why the article places particular emphasis on cleaning and disinfection within the framework of the overall topic of «Hygiene». Monitoring Systeme nach 21 CFR Part 11 aus einer Hand Beratung & Konzeption Planung & Bau Installation & Inbetriebsetzung GAMP4 Qualifizierung & Schulung Wartung & Rekalibration Hotline Erweiterungen vali.sys gmbh Kastellstrasse 11 CH-8623 Wetzikon Phone: +41 (0) Fax: +41 (0) Mail: Web: info@valisys.ch Besuchen Sie uns an der TechnoPharm 2007, Halle 11.0 Stand 310 1_2007

11 fachartikel Sicherer Umgang mit biologischen Arbeits- und Gefahrstoffen Sicherheitswerkbänke sind in vielen biotechnologischen und pharmazeutischen Laboratorien eine wichtige Schutzeinrichtung. Beim Umgang mit gefährlichen biologischen Arbeitsstoffen resp. Gefahrstoffen gilt es, den Menschen und die Umwelt mit Sicherheitswerkbänken zu schützen. Andererseits sind aseptische und partikelfreie Produktions- und Experimentierbedingungen ebenso von hoher Bedeutung [1 3]. Die nachfolgende Ausführung stellt den Stand der Technik, die Funktionsweise und Unterschiede von Sicherheitswerkbänken dar. Einschlägige Vorschriften auf europäischer und nationaler Ebene verpflichten biotechnologische und pharmazeutische Laboratorien zur Verwendung von Sicherheitswerkbänken (Bild 1) [4 20]. Arbeitgeber müssen vor Aufnahme der Tätigkeiten eine Gefährdungsbeurteilung durchführen und erforderliche Schutzmassnahmen treffen [21 22]. Eine häufige Sicherheitsmassnahme ist die Verwendung von Sicherheitswerkbänken (SWB). Für Hersteller und Betreiber von SWB ist im Moment des Inverkehrbringens der Stand der Technik entscheidend. Dieser stellt die technischen Möglichkeiten zu einem bestimmten Zeitpunkt dar, basierend auf gesicherten Erkenntnissen von Wissenschaft und Technik. Der Stand der Technik wird unter anderem durch Richtlinien, Gesetze und Normen definiert [23 26]. Bereits in Betrieb befindliche SWB älterer Bauart fallen unter den Bestandsschutz, insofern die grundlegenden Anforderungen des Arbeitsschutzes erfüllt werden. Die zuständigen Überwachungsbehörden sind angehalten, dies zu kontrollieren und gegebenenfalls zusätzliche Massnahmen, zum Beispiel eine Nachrüstung oder intensivere Serviceintervalle, zu verlangen. Bei der aseptischen Herstellung von toxischen Parenteralia, den sogenannten CMR1 1 -Arzneimitteln, müssen Sicherheitswerkbänke für Zytostatika (SFZ) zum Einsatz kommen [27 31]. Beim Umgang mit biologischen Arbeitsstoffen infektiösen, toxischen oder allergenen Gefährdungspotenzials sind mikrobiologische Sicherheitswerkbänke (MSW) der Klasse I, II oder III zu verwenden [32 34]. Autor: Dipl.-Ing. Thomas Hinrichs, Leiter Produktmanagement und Marketing, Berner International GmbH Schutzfunktionen Die elementarsten Eigenschaften einer SWB sind die Schutzfunktionen in Form des Personen-, Produkt- und Verschleppungsschutzes: Der Personenschutz bzw. das Rückhaltevermögen an der Arbeitsöffnung ist die Eigenschaft einer SWB, den Benutzer und die Umwelt vor biologischen Arbeitsstoffen und/oder Gefahrstoffen aus dem Arbeitsraum zu schützen. Der Produktschutz ist die Eigenschaft einer SWB, das im Arbeitsraum verwendete Produkt vor Kontaminationen aus der Umwelt bzw. Umgebung zu schützen. Der Verschleppungsschutz ist die Eigenschaft einer SWB, das im Arbeitsraum verwendete Produkt vor biolgischen Arbeitsstoffen und/oder Gefahrstoffen aus dem Arbeitsraum zu schützen. 1 Cancerogen, Mutagen, Reproduktionstoxisch: u a. Zytostatika, Virusstatika Bild 1: Arbeiten an einem Sicherheitswerkbank. Bilder: Berner International 1_2007

12 Anforderungen Prüfung für eine MSW der Klasse II und SFZ Entwicklung Produktion Installation Betrieb Verantwortlichkeit Hersteller Betreiber Luftströmungen Filter Überwachungssystem Werkstoffe Funktionen E-Installation Mechanik Dokumentation Kennzeichnung Blockierschutz Frontansaugöffnung Gasversorgung 3 b) 3 b) 3 b) Fortluftanlage 3 3 Kontaminationsarmer Filterwechsel 3 a) Beleuchtung 3 Schalldruckpegel 3 Vibration 3 Temperatur 3 Leckagesicherheit 3 Reinigbarkeit 3 Ergonomie 3 Personenschutz 3 3 a), c) Produktschutz 3 3 c) Verschleppungsschutz 3 a) Bei Sicherheitswerkbänken für Zytostatika gemäss DIN b) Bei mikrobiologischen Sicherheitswerkbänken gemäss DIN EN c) Freiwillig bei mikrobiologischen Sicherheitswerkbänken gemäss DIN EN In den USA ist seit vielen Jahren die Variation der Strömungsverhältnisse, das «Performance Envelope Testing», normativ vorgeschrieben [42]. Filtertechnik Filter in SWB sind das sicherheitsrelevante Bauteil schlechthin. Die verbauten HEPA 2 - Filter müssen Kontaminationen sicher abscheiden und mindestens der Klasse H 14 entsprechen [43 44]. Die Filter sind so anzuordnen und zu dimensionieren, dass eine zuverlässige und beständige Funktion gewährleistet ist. Dies betrifft insbesondere die Leckagesicherheit und den Dichtsitz [45 46]. Jedes Filterelement ist individuell auf eventuelle Leckagen und Dichtsitz zu prüfen. Mit einer durchdachten Anordnung der Filterelemente und Prüföffnungen muss eine rohluftseitige Aerosolbeaufschlagung und reinluftseitige Partikelmessung möglich sein [47 48]. Tabelle 1: Durchzuführende Prüfungen nach DIN EN und DIN Die am häufigsten anzutreffenden Arbeitsschutzeinrichtungen in Laboratorien sind MSW der Klasse II oder SFZ und gewährleisten alle oben genannten Schutzfunktionen. SWB sind nicht mit Abzügen [35] oder reinen Produktschutz-Werkbänken [36 37] zu verwechseln. Strömungsmechanik Die richtige Kombination von turbulenzarmer Verdrängungsströmung im Arbeitsraum und Lufteintrittsströmung in der Arbeitsöffnung (Bild 2) gewährleistet in Verbindung mit der Filtrierung von Partikeln grundsätzlich die Schutzfunktionen. Strömungsmechanisch von hoher Bedeutung ist eine durchdachte Luftführung, das heisst rückströmungsfreie und optimale Abstimmung zwischen der Lufteintritts- und Verdrängungsströmung. Ziel ist eine schnelle und sichere Beseitigung von Kontaminationen, ohne den Menschen, die Umwelt oder das Produkt zu gefährden. Jahrelang galt 0,4 m/s als die optimale Strömungsgeschwindigkeit, um bestmögliche Schutzfunktionen zu garantieren [38]. Die einzuhaltenden Strömungsgeschwindigkeiten sind bereits seit einigen Jahren nicht mehr normativ festgelegt. Der Hersteller einer SWB muss im Rahmen der Entwicklung die optimalen Strömungsverhältnisse ermitteln. Unter diesen Bedingungen sind die Schutzfunktionen mit der mikrobiologischen Methode (Bild 3) bei der Typprüfung nachzuweisen. Jede SWB hat bauartbedingt einen eigenen optimalen «Arbeitspunkt». Eine intensive Prüfung der Schutzfunktionen, insbesondere im Grenzbereich, ist äusserst wichtig. Die ermittelten Sollströmungsgeschwindigkeiten sind verbindlich in der Dokumentation festzuhalten [39 40]. Sie sind im Rahmen der Produktion durch den Hersteller sowie regelmässig im Labor durch den Betreiber zu verifizieren. Wie wichtig dieser Zusammenhang ist, soll ein Beispiel verdeutlichen: Ist die kinetische Energie der Verdrängungsströmung wesentlich grösser als die der Lufteintrittsströmung, so kann der Personenschutz Bild 3: Teststand, mikrobiologische Prüfung des Personenschutzes. nicht mehr gewährleistet sein (Bild 4, links). Ist dagegen die Lufteintrittsströmung beherrschender, muss der Produktschutz in Frage gestellt werden (Bild 4, rechts). Diese Wechselbeziehung ist eine bekannte Tatsache und sollte bei der Entwicklung angemessene Berücksichtung finden [41]. Bild 2: Verdrängungs- und Lufteintrittsströmung im Rauchversuch. Alle HEPA-Filter, insbesondere die Hauptfilter unterhalb der Arbeitsfläche, sind gegen mechanische Beschädigungen und ungeeignete Belastungen zu sichern. Nur unbeschädigte Filter können den Menschen, die Umwelt und das Produkt resp. Experiment zuverlässig schützen. Bei SWB älterer oder einfacher Bauart ist es immer wieder zu leichtfertigen Beschädigungen von Filtern gekommen, zum Beispiel bei der Reinigung des Arbeitsraums oder aber Servicetätigkeiten [49 50]. Bei der Verwendung von segmentierten oder perforierten Arbeitsplatten gilt es, verschüttete Flüssigkeiten so aufzufangen, dass sie nicht in den Hauptfilter tropfen können. 2- und 3-Filter-Systeme (Bild 5) unterscheiden sich in der Anzahl der integrierten HEPA-Filter. Der grundsätzliche Aufbau 2 High Efficiency Particulate Air 10 1_2007

13 Bild 5: Aufbau, Funktionsprinzip und kontaminierte Bereiche einer SWB bei 2- und 3-Filter- Systemen. und die Funktion sind sehr ähnlich. Der wesentliche Unterschied ist die zusätzliche HEPA-Filterstufe, das sogenannte Hauptfilter, welches sich in der Regel direkt unterhalb der Arbeitsfläche befindet. Ein hohes Gefährdungspotential fordert nahezu immer den Einsatz von 3-Filter- Systemen [51]. Ihre Verwendung erhöht die Arbeitssicherheit in Laboratorien immens, insbesondere bei Tätigkeiten mit hohem oder sehr hohem Gefährdungspotential. 3-Filter-Systeme bieten aufgrund der redundanten HEPA-Filtrierung ein doppelt so hohes Schutzniveau wie ein 2-Filter- System, bezogen auf den Abluft- und Umluftvolumenstrom der SWB. Ein sehr hoher Gesamtabscheidegrad von 99, Prozent im MPPS 3 schützt hierbei besser als ein ULPA 4 -Filter der Klasse U17 [52]. ist wesentlich geringer als bei einem 2-Filter-System (Bild 5). Alle potenziell kontaminierten Bereiche sind für eine Reinigung und Desinfektion zugänglich. Aufwendige und kostenintensive Wechsel der Um- und Abluftfilter können in der Regel entfallen. In vielen Fällen kann auf die gefährliche Begasungen mit Formaldehyd zur Inaktivierung von biologischen Arbeitsstoffen verzichtet werden. Das HEPA-Hauptfilter scheidet mindestens 99,995 Prozent aller Partikel ab, und somit werden die nachfolgenden Filter regelrecht unter partikelfreien Bedingungen betrieben [53]. DIN EN weist darauf hin, dass Luftkanäle, die kontaminierte Luft führen, so kurz wie möglich sein müssen [54] eine Anforderung, die nur beim Einsatz eines 3-Filter-Systems mit einer HEPA-Filterstufe direkt unterhalb der Arbeitsfläche konsequent umgesetzt werden kann. Im Merkblatt B 011 «Sicheres Arbeiten an mikrobiologischen Sicherheitswerkbänken» der BG Chemie wird die Verwendung von 3-Filter-Systemen befürwortet, wenn keine sichere Dekontamination von Filtern in der SWB durchgeführt werden kann [55]. Viele Servicetätigkeiten, wie etwa der Austausch eines Ventilators oder Filters in Bereichen hinter der Hauptfilterstufe (Bild 5), können erheblich sicherer, schneller und kostengünstiger durchgeführt werden. Ist ein 2-Filter-System mit nicht in der SWB dekontaminierbaren Gefahrstoffen (zum Beispiel CMR-Arzneimitteln) oder aber biologischen Arbeitsstoffen (zum Beispiel TSE 5 -assoziierten Agenzien) kontaminiert, gestalten sich Servicetätigkeiten erfahrungsgemäss sehr aufwendig. Die SWB wird in einem Unterdruckzelt hermetisch eingeschlossen, in welchem der mit persönlicher Schutzausrüstung geschützte Servicetechniker seine Tätigkeiten durchführt. Dies ist aus Sicht des Arbeitsschutzes ein erheblicher Kompromiss. Kontaminationsarmer Filterwechsel Die Hauptfilterstufe ist idealerweise kontaminationsarm zu wechseln. Ein kontaminationsarmer Filterwechsel ist definiert als eine segmentierte HEPA-Filterstufe, welche im laufenden Betrieb und somit beim Be- Unmittelbare Filtrierung von Kontaminationen Ein wesentliches Argument für die Verwendung eines 3-Filter-Systems ist das Abscheiden partikelförmiger Kontaminationen direkt unterhalb der Arbeitsfläche. Das wichtigste sicherheitsrelevante Bauteil in Form des HEPA-Hauptfilters ist so nah wie irgend möglich an der potenziellen «Kontaminationsquelle» dem Arbeitsraum angeordnet. Das heisst, das Ausmass der kontaminierten Bereiche 3 Most Penetrating Particle Size 4 Ultra Low Penetration Air 5 Transmissible Spongioform Enzephalopathie Bild 4: Wechselbeziehung Verdrängungs- und Lufteintrittsströmung. 1_

14 stand des Personenschutzes gewechselt werden kann. Eine Alternative ist das in der Kerntechnik etablierte Oelmeyer-Verfahren [56], besser bekannt als «Sackwechseltechnik». Entscheidend ist am Ende neben einem sicheren Wechsel die Baugrösse der einzelnen Filterelemente [57 60]. In SWB kontaminierte Um- und Abluftfilter (Bild 5, links) sind für einen sicheren Wechsel, Transport und anschliessende Dekontamination völlig ungeeignet. Erfahrungsgemäss sind solche Filter bis zu 1,8 x 0,6 Meter gross. Die zu inaktivierenden Filterelemente aus einer HEPA-Hauptfilterstufe dürfen eine bestimmte Grösse, gemäss der Definition des kontaminationsarmen Filterwechsels, nicht überschreiten. Explizit ist keine maximale Grösse festgelegt. Die Bestimmung, dass die Filterelemente in übliche Abfallentsorgungsbehälter passen müssen, hilft hier. Die in Laboratorien üblicherweise verfügbaren Abfallentsorgungsbehälter haben in der Regel ein Volumen von 60 und 90 Liter. Ein segmentiertes Hauptfilter besteht bei herkömmlichen Systemen aus bis zu 18 Keilfiltern oder bei innovativeren Produkten aus bis zu 9 kompakten Patronenfiltern (Bild 6). Prinzipiell gilt: je kleiner das Filterelement, desto besser. Die beschriebenen HEPA-Patronenfilter passen für eine thermische und/oder chemische Dekontamination in viele kleine Laborautoklaven, Desinfektions- und Abfallentsorgungsbehälter. Bild 6: Herkömmliche Keilfilter im Vergleich zu Patronenfiltern aus HEPA-Hauptfilterstufen. Bild 7: Abwechslungsreiche Sitzhaltung durch vorgebeugte, senkrechte oder zurückgelehnte Sitzposition. Filterinaktivierung und Entsorgung In vielen Laboratorien ist die Dekontamination von Abfällen, somit auch von kontaminierten Filtern, direkt vor Ort vorgeschrieben [61 69]. Die Dekontamination von Filtern in SWB wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Das einzige zugelassene Verfahren zur Inaktivierung von biologischen Arbeitsstoffen ist die Raumdesinfektion mit Formaldehyd [70 71]. Über die Wirksamkeit des reinen Oberflächenverfahrens existieren keine gesicherten Erkenntnisse. Dies gilt speziell für die Tiefenwirkung bei HEPA-Filtern, da das Filtermedium zur Vergrösserung der effektiven Oberfläche in Faltenform gepackt wird. Das mikrobiologische Wirkungsspektrum ist beschränkt, das heisst, zur Desinfektion von Milzbrandsporen, Sporen der Erreger von Gasödem und Wundstarrkrampf oder TSE-assoziierte Agenzien ist das Verfahren gänzlich ungeeignet [72]. Darüber hinaus ist Formaldehyd vom BfR 6 als Substanz mit begründetem Verdacht auf ein krebserzeugendes Potenzial, von der EU als krebsverdächtig beim Menschen und von der IARC 7 als krebserzeugend für den Menschen eingestuft [73 74]. Letztlich kommen nur thermische Verfahren wie das Autoklavieren oder die Verbrennung zur sicheren Inaktivierung in Frage. Das Autoklavieren der Filter vor Ort ist die ideale Lösung. Der Betreiber kann hierdurch auf das kostenintensive Einsammeln, Transportieren und Verbrennen verzichten. Ist das Autoklavieren im Labor nicht möglich bzw. keine adäquate Inaktivierungsmethode, ist der sichere Transport und die thermische Behandlung in einer Sondermüllverbrennungsanlage (SVA) durch einen Entsorgungsfachbetrieb angezeigt. In jedem Fall ist bei der Behandlung und Entsorgung von Abfällen die Sicherheit für Mensch und Umwelt zu gewährleisten [75 77]. Ergonomie Die ergonomische Gestaltung des «Mensch-Maschine-Systems» ist präventiver Arbeitsschutz. Oberstes Ziel ist es, das Wohlbefinden des Menschen und die Leistung des Gesamtsystems zu optimieren. Für Maschinenarbeitsplätze sind bereits umfangreiche anthropometrische Anforderungen vorhanden, welche im Rahmen der Konstruktion einer SWB zu berücksichtigen sind [78 84]. Um Zwangshaltungen an SWB zu verhindern, sollte die vorgebeugte, aufrechte und zurückgelehnte Bild 8: EDV-gestütze Herstellung von Medikamenten. Sitzposition eingenommen werden können (Bild 7). Hierdurch wird dem Oberkörper und insbesondere den Beinen genügend Bewegungsfreiheit gewährt. Das «dynamische Sitzen» erlaubt bequemes Arbeiten und beugt Haltungsschäden vor. Im Einzelnen bedeutet gute ergonomische Gestaltung von SWB: ausreichend Beinfreiheit insbesondere bei 3-Filter-Systemen sinnvolle erreichbare Arbeitsraumtiefe bzgl. der Greiffläche passende Arbeitsflächenhöhe keine Armauflagen verwenden Armauflage- und Arbeitsfläche in einer Höhe anordnen Mindestwinkel zwischen Ober- und Unterarm 90 Anzeigen im Bereich des Gesichtsfelds anordnen leicht erreichbare Bedienelemente niedriger Schalldruckpegel L P 58 db(a) geringe Vibration s 5 µm (RMS) hohe Nennbeleuchtungsstärke E lx 10 geneigte Frontscheibe. Die Realisierung der oben genannten Punkte im Rahmen der Konstruktion gewährleistet insgesamt ein dauerhaftes, stressfreies Arbeiten und kann durch Zwangshaltungen ausgelöste Erkrankungen, wie etwa das RSI-Syndrom (Repetitive Stress Injury Syndrom), verhindern. Viele Anwender von SFZ arbeiten heute mit 6 Bundesminesterium für Risikobewertung 7 International Agency for Research on Cancer 12 1_2007

15 EDV gestützten Systemen (beispielsweise Cypro, cato), um den Medikamentenherstellungsprozess sicher zu gestalten. Die notwendigen Komponenten, wie etwa Bildschirm, Schnittstelle(n), Kabel, PC, gegebenenfalls Waage und Tastatur sind so zu integrieren, dass die sichere Funktion der SFZ gewährleistet ist. Wichtige Informationen sollten im Bereich des Blickfeldes vorhanden, Tastaturen, Waage und Schnittstellen leicht erreichbar sein (Bild 8). Prüfung Nur eine regelmässig geprüfte SWB bietet optimale Funktion und Schutz [85]. Die Manipulation sûre des substances biologiques de travail dangereuses Les paillasses sécurisées sont un dispositif de protection important dans de nombreux laboratoires biotechnologiques et pharmaceutiques. Lors de la manipulation de substances biologiques de travail dangereuses, il s agit de protéger l homme et l environnement. Des conditions d expérimentation et de production aseptiques et exemptes de particules sont d autre part tout aussi importantes [1 3]. L exposé présente le niveau de la technique, le mode de fonctionnement et les différences des paillasses sécurisées. durchzuführenden Prüfungen liegen je nach Prüfungsart in der Verantwortung des Herstellers oder Betreibers. Grundlage der Leistungsprüfungen (Tabelle 1) ist der Stand der Technik, das heisst DIN 12980, DIN EN und detaillierte Herstellerangaben (technische Dokumentation usw.). Arbeitsschutzgeräte sind regelmässig einer Leistungsprüfung zu unterziehen, das heisst mindestens jährlich. Bei einem erhöhten Gefährdungspotential, gemäss Gefährdungsbeurteilung bzw. spezifischen Herstellerempfehlungen, in entsprechend kürzeren Intervallen. Safe handling of biological working materials and dangerous substances Safety work benches are part of the important protective equipment in many biotechnology and pharmaceutical laboratories. In applications involving biological working materials and dangerous substances it is essential to protect humans and the environment by making safety work benches available to them. Of equal significance, on the other hand, are aseptic production and experimenting conditions free of particles [1 3]. The article presents state-of-theart technology and the functioning of safety work benches and explains the differences between them. Die Prüfungen sind unter Sollwertbedingungen bezüglich der einzuhaltenden Strömungsgeschwindigkeiten mit kalibrierten Messmitteln durchzuführen. Alle verwendeten Messmittel sind eindeutig im Prüfprotokoll zu dokumentieren. Es ist sicherzustellen, dass die Prüfung durch Personen mit der notwendigen Fachkunde, das heisst, autorisierte Servicetechniker, erfolgt. Alle durchgeführten Prüfungen sind reproduzierbar in einem Prüfprotokoll und im Gerätebuch zu dokumentieren [86]. Ist die SWB Teil eines Reinraumsystems bzw. steht diese in einem Reinraum, so sind über die gerätespezifischen Anforderungen hinaus weitere Prüfungen angezeigt. Hierzu zählten zum Beispiel die Bestimmung der Partikelreinheitsklasse im Arbeitsraum, die mikrobiologische Untersuchungen von Oberflächen und Zonen bis zum kontinuierlichem Partikelmonitoring im Arbeitsraum [87 89]. Literaturverzeichnis und weitere Informationen Dipl.-Ing. Thomas Hinrichs Berner International GmbH Mühlenkamp 6 D Elmshorn t.hinrichs@berner-international.de 1_

16 fachartikel Textile Reinraumbekleidung ein System mit vielen Facetten Bei der Definition eines Reinraumbekleidungssystems müssen neben den verschiedenen Textilparametern und konfektionstechnischen Merkmalen auch noch Faktoren wie der Pumpeffekt und der Überdruck, der Einfluss einer reinraumtauglichen Zwischenbekleidung und die fachgerechte Pflege berücksichtigt werden. Bei einer ordnungsgemässen Definition des Systems Reinraumbekleidung kann dieses seine Hauptaufgabe den Schutz des Produkts vor Kontaminationen, ausgehend vom Menschen und seiner persönlichen Bekleidung wie gewünscht wahrnehmen. In kontrollierten Arbeitsbereichen, in denen Partikel- und/oder Keimzahlen überwacht werden, ist der Mensch unumstritten mit Abstand die grösste Kontaminationsquelle. In Abhängigkeit von der Bewegung kann ein Mensch bis zu 10 8 Partikel 0,3 µm/ft³ abgeben (Bild 1). Umso erstaunlicher ist es, dass trotz dieses Wissens die Bedeutung der Reinraumbekleidung als letzter und entscheidender Filter zwischen Mensch und Produkt oftmals unterschätzt wird. Sie wird immer wieder als einfaches Verbrauchsgut angesehen und mit einer herkömmlichen Arbeits- und Berufsbekleidung («blauer Anton») gleichgesetzt. Merkmale, wie beispielsweise Kosten, Farbe, Bild 2: Person in einer Body-Box: Untersuchungen zum Thema Pumpeffekt. Autor: Carsten Moschner ist diplomierter Wirtschaftsingenieur. Zusammen mit seinem Vater hat er die Geschäftsführung der Dastex Reinraumzubehör GmbH & Co. KG in D Muggensturm inne. Aussehen oder Trageempfinden, werden bei der Auswahl in den Vordergrund gestellt; Kriterien wie Partikelrückhaltevermögen, elektrostatisches Verhalten, Restdekontamination hingegen werden vernachlässigt. Allerdings war es bisher auch für die Bedarfs- bzw. Entscheidungsträger ausserordentlich schwierig, verlässliche Angaben zu den massgeblichen Kriterien eines Reinraumgewebes zu bekommen, zumal den Unternehmen in der Regel die hierzu notwendigen Prüfapparaturen und -einrichtungen fehlen. Was ein gutes Reinraumtextil auszeichnet Um die Qualität eines Reinraumgewebes beurteilen zu können, müssen bestimmte Eigenschaften genauer betrachtet werden. Einige dieser Eigenschaften stehen in direkter Verbindung zueinander und dürfen nicht der Einfachheit halber nur individuell beurteilt werden. Die wichtigsten Eigenschaften sind: Partikelrückhaltevermögen gegenüber luftgetragenen Partikeln Partikelmigrationsverhalten Abriebsfestigkeit/Aufrauneigung elektrostatisches Verhalten Waschbarkeit/Dekontaminierbarkeit tragephysiologische Eigenschaften für aseptische Anwendungen: Sterilisierbarkeit. Aufgrund des hohen Kontaminationsrisikos, ausgehend vom Menschen, kommt dem Partikelrückhaltevermögen eines Reinraumgewebes mit die wichtigste Bedeutung zu. Deshalb sind Daten zum Partikelrückhaltevermögen unerlässlich. Bei der Beurteilung dieser Daten sollte jedoch Bild 3: Messtisch zur Bestimmung der Restkontamination bei Reinraumbekleidung. 14 1_2007

17 Bild 1: Partikelemission von Menschen je Sekunde bei unterschiedlicher Bekleidung Partikelgrösse 0,5 µm. Bilder: Dastex berücksichtigt werden, dass verschiedene Parameter die Filtrationstests an einem Reinraumtextil erheblich beeinflussen können. Dazu gehören: Art und Grössenverteilung der verwendeten Testpartikel oder Art, Strömungsgeschwindigkeit und Temperatur des verwendeten Gases. Folglich ist es unabdingbar, dass verschiedene Reinraumtextilien unter gleichen Bedingungen getestet werden, um diese miteinander vergleichen zu können. Diese Aussage gilt auch für alle anderen Kriterien eines Reinraumtextils. Um eine eventuelle Beeinflussung der Messungen durch einen Hersteller auszuschliessen, ist es sinnvoll, derartige Tests in entsprechend ausgerüsteten, neutralen Forschungsinstituten durchführen zu lassen, die wenn möglich bereits über Erfahrungen mit derartigen Untersuchungen verfügen. Hoher Tragekomfort fördert Mitarbeitermotivation Für Anwender von Reinraumbekleidung zählen in Europa neben dem Rückhaltevermögen die tragephysiologischen Eigenschaften mit zu den wichtigsten Kriterien, während in anderen Teilen der Welt der Schwerpunkt nur auf das Partikelrückhaltevermögen gelegt wird. Dass jedoch ein «zu dichtes» Gewebe sogar kontraproduktiv sein kann, wird gegen Ende dieses Beitrags gezeigt werden. Bei der Beurteilung der tragephysiologischen Eigenschaften spielen selbstverständlich die subjektiven Empfindungen der Träger eine wesentliche Rolle. Im Wesentlichen beeinflussen hautsensorische Merkmale diese Empfindungen: Klebeneigung eines Stoffs auf feuchter Haut Kratzen des Stoffs auf der Haut aufgrund zu grosser Rauigkeit lokaler Druck, verursacht durch eine zu grosse Biegefestigkeit des Stoffs. Aber auch der sogenannte ergonomische Tragekomfort (Passform/Schnitt) beeinflusst das persönliche Empfinden. Neben hautsensorischen Eigenschaften sind thermophysiologische Faktoren ausschlaggebend für die Tragekomfort-Beurteilung eines Reinraumgewebes. Auf diese thermophysiologischen Merkmale konzentrieren sich bisher auch die meisten Prüfmethoden. Untersucht werden hierbei das Wärmetransportverhalten und die Wasserdampfdurchlässigkeit. Zur Beurteilung des Tragekomforts gehören neben den Gewebeaspekten natürlich auch noch Einflussgrössen wie beispielsweise die Unter- und Zwischenbekleidung oder die jeweiligen Arbeitsplatzbedingungen. Verarbeitungsqualität bedeutet mehr als «nur Nähte» Neben den unterschiedlichsten Anforderungen an das Reinraumgewebe müssen auch verschiedene Faktoren bei der Konfektion der Reinraumbekleidung genauer betrachtet und spezifiziert werden. Aus Mitarbeitersicht wird meistens ein weiter Schnitt gewünscht, um so die Behaglichkeit zu steigern. Unter Reinraum-Gesichtspunkten jedoch muss dies abgelehnt werden. Ein zu weit geschnittenes Bekleidungsstück etwa Overall oder Kittel wirkt wie eine «Pumpmembran», die bei Bewegungen des Trägers durch Öffnungen im Hals-/Kopfbereich oder durch die Armund Beinabschlüsse den Reinraum und so gegebenenfalls das Produkt mit Partikeln und Keimen verstärkt kontaminiert. Aufgrund der sehr feinen Faserstrukturen neigen Reinraumtextilien dazu, an den Schnittkanten viele Fasern abzugeben. Um ein «Ausfransen» offenliegender Stoffränder zu verhindern, müssen die Nähte so ausgeführt sein, dass jede offene Stoffkante durch Reinraumgewebe oder durch ein synthetisches Nahtband abgedeckt wird. Ausserdem sollte eine Nahtkräuselung weitestgehend vermieden werden, da sich Partikel an solchen Stellen leicht sammeln können. Neben dem Reinraumgewebe müssen auch alle Hilfs- und Zusatzmittel wie etwa Nähfaden, Bündchen, Reissverschlüsse und sonstige Verschlussmittel reinraumgerecht ausgelegt, das heisst, in erster Linie abriebsfest sein. Als Nähfäden sind besonders reissfeste Multifilamentgarne ein Muss. Die Bündchen dürfen trotz verstärkter Beanspruchung weder aufrauen noch zu schnell «ausleiern». Verschlussmittel müssen so ausgewählt sein, dass sie das Reinraumgewebe nicht beschädigen. Zusatzausstattungen wie Taschen oder Laschen sind wahre «Partikelfallen», die sich nur sehr schlecht oder teilweise gar nicht dekontaminieren lassen. Deshalb gilt für die textile Reinraubekleidung der auch in anderen Bereichen oft gebrauchte Merksatz: «Weniger ist mehr!». Bild 4: Qualitative Darstellung der lokalen Partikelemissionen einer Person mit konventioneller Reinraumbekleidung. 1_

18 Reinraumbekleidung ist als System zu verstehen! Bei der Auswahl der richtigen Reinraumbekleidung ist es äusserst wichtig, neben der Analyse der Reinraumtextilien und der konfektionstechnischen Merkmale die Reinraumbekleidung als System zu betrachten. Deshalb sind Anwender/Entscheidungsträger vorab aufgefordert, eine Bedarfsanalyse durchzuführen, in deren Verlauf Faktoren wie angestrebte Reinraumklasse, Besonderheiten bei Arbeitsabläufen und/oder besondere Gegebenheiten im Reinraum, definierte Schutzfunktion gegenüber dem Produkt usw. definiert werden müssen. In der Einleitung wurde bereits darauf hingewiesen, welche Kontaminationsquelle der Mensch in einem Reinraum darstellt. Aus tragephysiologischen Gründen kann die Reinraumbekleidung keine hundertprozentige Barrierefunktion ausüben, und so entweicht auf Grund von drei Mechanismen die vom Menschen hochgradig kontaminierte Luft aus der Reinraumbekleidung: Thermik in der Kleidung (verursacht unter anderem durch Körperwärme) bewegungsbedingter Aufbau eines Überdrucks im Inneren der Reinraumbekleidung (Pumpeffekt) Diffusions- und Migrationsvorgänge durch das Reinraumgewebe. Kontaminierte Luft entweicht in grossen Mengen zwangsläufig durch folgende unvermeidliche Kleideröffnungen: Arm- und Beinabschlüsse Hals-/Gesichtsabschlüsse Verschlüsse (Reissverschlüsse, Knopfleisten, Klettverschlüsse) Nähte Überlappungen (beispielsweise Overall/Haube). In einer Arbeit von Hottner werden die Partikelemissionen grafisch dargestellt (Bild 4). Mögliche Partikelflugbahnen bzw. Vêtements textilespour salles propres un système à plusieurs facettes Lors de la définition d un système de vêtements pour salles propres, il faut également prendre en considération, outre les divers paramètres textiles et de technique de confection, des facteurs tels que l effet de pompage et la surpression, l influence des vêtements intermédiaires convenant pour salles propres et l entretien approprié. S il est défini conformément aux règles, le système de vêtements pour salles propres peut remplir comme voulu sa tâche principale, qui est de protéger le produit des s venant de l homme et de ses vêtements. Bild 5: Person mit Augenschlitzhaube und sterilisierbarer Brille. Partikelreichweiten (Linien unterschiedlicher Länge), mögliche Partikelkonzentrationen (Anzahl der Punkte) und die maximal zu erwartende Partikelgrösse sind qualitativ und quantitativ skizziert. Offensichtlich treten die meisten und grössten Partikel am Hals-/Kopfbereich sowie an den Armabschlüssen aus. Eine interessante Schlussfolgerung aus den Untersuchungen Hottners ist die Forderung nach einer Mindestluftdurchlässigkeit für Reinraumtextilien. Dies steht im Widerspruch zu einer langjährigen Annahme, dass in Reinräumen mit sehr hohen Anforderungen Klasse ISO 5 und besser sehr dichte Reinraumtextilien eingesetzt werden müssen, also Stoffe mit besonders geringer Luftdurchlässigkeit (< 10 l/(dm² xmin). Dies widerspricht ebenfalls Tendenzen bei einigen Gewebeherstellern, die teilweise durch besondere Textile clean-room clothing a system featuring many facets Next to the different textile parameters and technical aspects of ready-made clothes, factors such as the pump effect and overpressure, the influence of intermediate garments suitable for the clean room and the appropriate expert care must be taken into account in the definition of a system of clean-room clothing. If correctly defined, the clean-room clothing system is capable of coping with its main task, namely the protection of the product from s originating from persons and their clothing. Arbeitsschritte versuchen, die Luftdurchlässigkeit bei Reinraumtextilien so gering wie möglich zu halten. Durch eine erhöhte Luftdurchlässigkeit die auch nicht wesentlich über 30 bis 40 l/(dm² x min) liegen sollte, da ansonsten auf Grund der Diffusion durch das Gewebe zu viele Partikel entweichen kann der Überdruck in der Reinraumbekleidung gleichmässig über die gesamte Fläche des Bekleidungsstückes abgebaut werden. Durch einer Minderung des Überdrucks unter der Reinraumbekleidung wird der Pumpeffekt verringert, und somit das Risiko einer möglichen Produktkontamination durch «gebündelte» kontaminierte Luftströme aus Armabschlüssen und/oder Hals-/Kopfbereich reduziert. Um die Tauglichkeit des Systems Reinraumbekleidung sicherzustellen sind zusätzlich folgende Faktoren wichtig: der Einfluss einer reinraumgerechten Zwischenbekleidung, die oftmals in ihrer Wirkung deutlich unterschätzt wird. die fachgerechte Dekontamination von Reinraumbekleidung in entsprechenden Reinraum-Wäschereien inklusive permanenter Qualitätskontrolle, zum Beispiel mithilfe der ASTM-Prüfmethode oder dem Helmke- Drum-Test Einzelteilverfolgung über Barcode-System oder Ähnliches. Die Ausbildung, Schulung und Motivation von Mitarbeitern sind unerlässlich, wenn das System Reinraumbekleidung funktionieren soll. 16 1_2007

19 fachartikel Lebenszyklus eines Reinraums in der Pharmaindustrie Der Lebenslauf eines Reinraums in der pharmazeutischen Industrie entspricht in etwa dem aller sonstigen Einrichtungen. Wichtige Elemente sind dabei die Qualifizierung und die anschliessende Aufrechterhaltung des qualifizierten Zustands. Während sich Prozessanlagen oder sonstige Einrichtungen relativ leicht von einem Standort zu einem anderen versetzen lassen, ist dies für Reinräume schwierig. Verbessert werden kann diese Situation durch die Verwendung von modular gefertigten Reinräumen. Ein Reinraum besteht nicht nur aus dem eigentlichen Raum, den Wänden, Decken und Fussböden; er ist durch eine entsprechend aufwendige Lüftungsanlage gekennzeichnet. Ein Reinraum hat wie auch andere Anlagen einen Lebenszyklus: von der Idee bis zum Abriss oder schöner formuliert bis zum «Rückbau». Doch gerade in der pharmazeutischen Industrie gibt es dazwischen viele Teilschritte. Die pharmazeutische Industrie ist eine der am stärksten regulierten Industrien, was auf alle Planungs- und Betriebsaktivitäten sowie auch auf die verwendeten Anlagenteile einen erheblichen Einfluss hat. Die URS als Basis für die Planung Ein wichtiger Schritt ist die Qualifizierung. Sie beginnt idealerweise direkt nach der Idee mit dem Erarbeiten einer Benutzeranforderung, der sogenannten URS (User Requirement Specification), auch «Lastenheft» genannt. In der URS werden die Anforderungen des späteren Nutzers an den Reinraum beschrieben. Diese Anforderungen können sehr verschieden sein. Sie reichen von unklassifizierten Aufenthaltsräumen über Nassbereiche zu extrem sensiblen Sterilbereichen. Jeder dieser Bereiche hat spezielle Anforderungen an die Ausführung des Raums und der Lüftungsanlage. Die URS ist die Basis für die weitere Planung. Normalerweise wird während der Planung eine Risikoanalyse durchgeführt. Diese soll gewährleisten, dass die spezifischen Anforderungen bei der Planung berücksichtigt und definiert werden. Nur wenn die Risiken bekannt sind, die sich aufgrund der Gegebenheiten im Reinraum für die Sicherheit und Qualität der zu handhabenden Produkte ergeben, kann diesen Autor: Andreas Nuhn hat Verfahrenstechnik und Biotechnologie studiert. Er ist Abteilungsleiter für den Bereich Prozessoptimierung und Medizinprodukte bei der Pharmaplan GmbH in Oberursel. Risiken entgegengewirkt werden. Bei den von Reinräumen ausgehenden Risiken handelt es sich in erster Linie um Kontaminationsrisiken für das Produkt durch die Umgebung. Der Risikoanalyse wird eine immer höhere Aufmerksamkeit zuteil. Durch die Richtlinie Q9 der ICH ist auch auf internationaler Ebene das Thema adressiert worden und damit für den grössten Pharmamarkt der Welt, die USA, relevant geworden. In der EU ist die Risikoanalyse als Element der Qualifizierung schon seit mehreren Jahren im Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens gefordert. Planer müssen die Prozesse verstehen Die Planung eines Reinraums verlangt vom Planer, dass er den Prozess versteht, für den er einen Reinraum plant, und zwar bis in die Details. Nur so können Fehler vermieden werden, die später zu Qualitätsrisiken für das Produkt führen. Die Anforderungen an die Reinraumumgebung variieren in Abhängigkeit vom Prozess sehr stark. Bei aseptischen Prozessen bestehen extrem hohe Anforderungen an die mikrobielle Reinheit in den Bereichen, wo mit offenem Produkt gearbeitet wird. Bei Multi-Purpose-Anlagen muss sichergestellt werden, dass das Risiko von Cross- Kontaminationen ausgeschlossen wird, sei es bei der gleichzeitigen Verarbeitung von verschiedenen Produkten in unterschiedlichen Räumen, sei es bei aufeinanderfolgend gefertigten Chargen. Verschiedene Organisationen haben sich mit den unterschiedlichen Thematiken befasst und «Planungshilfen» veröffentlicht, die den Stand der Technik darstellen. Als Beispiel seien hier die verschiedenen Baselines der ISPE genannt. Auch der Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens oder die Supplementary Guidelines für HVAC für OSD (Oral Solid Dosage Forms, das heisst, nicht sterile Arzneimittel) der WHO geben relativ klare Hinweise, wie die prozessrelevanten und behördlichen Anforderungen umzusetzen sind. Noch während der Planung, möglichst vor Beginn der Bestellung findet die Design- Qualifizierung (DQ) statt. In ihr wird dokumentiert nachgewiesen, dass das Design und damit die Bestellung den aktuellen GMP-Anforderungen sowie den Anforderungen aus der URS entspricht. Installationsund Funktionsqualifizierung Ist der Reinraum geplant und errichtet, finden die weiteren Schritte der Qualifizierung statt, die Installationsqualifizierung (IQ) und die Funktionsqualifizierung (OQ), durch die die korrekte, planungsgemässe Installation und Funktion bewiesen und dokumentiert werden. In den Abnahme- 1_

20 in regelmässigen, sinnvollen Abständen erbracht werden. Die genauen Zyklen sollten anhand von Risikoanalysen ermittelt werden. Bereiche, in denen mit offenem Produkt gearbeitet wird, sollten häufiger kontrolliert werden als zum Beispiel Verpackungsbereiche. Das gleiche gilt auch für die Überwachung der mikrobiellen Belastung der Raumluft. Reinraum in Modulbauweise mit aseptischer Abfüllung. messungen hat der Lieferant nachzuweisen, dass der Reinraum den Anforderungen genügt, die in der URS spezifiziert sind. Zur Definition der notwendigen Messungen und zur Art der Durchführung wird am häufigsten auf die ISO /3 verwiesen. Hier sind die notwendigen Messungen (zum Beispiel Integritätstest der Filter, Luftwechselzahlen, Luftgeschwindigkeiten) klar spezifiziert, wie auch die Testmethoden und die Wiederholungszyklen beschrieben. Bei einigen Messungen muss man sich jedoch im Vorfeld über die Verantwortlichkeiten einigen. Ein Beispiel dafür ist die Visualisierung der Luftströmung, den sogenannten «smoke studies». Diese Messungen sind nur sinnvoll und aussagekräftig, wenn sie in einem voll eingerichteten Raum durchgeführt werden. Die anschliessende PQ (Leistungsqualifizierung bzw. Performance Qualification) soll den dokumentierten Nachweis erbringen, dass die Luftqualität auch bei wechselnden Aussenbedingungen und im Routinebetrieb konstant bleibt. Sie dauert im Allgemeinen etwa ein Jahr und wird demzufolge während des laufenden Betriebs durchgeführt. Nach erfolgreich abgeschlossener Qualifizierung ist der zweite Teil des Lebenszykluses eines Reinraums abgeschlossen, und der dritte die Nutzung des Raumes während der Produktion beginnt ohne Einschnitt. In dieser Phase erfolgen die Überwachungsmessungen im Routinebetrieb, das Monitoring. Auch hierfür gibt es durch verbindliche Regularien vorgeschriebene Anforderungen, deren zuverlässige Einhaltung nachzuweisen ist. Für die Reinraumklasse A (gemäss Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens) ist während der Produktion eine kontinuierliche Überwachung der Partikelzahl in der Luft vorgeschrieben. Für die niedriger klassifizierten Bereiche reicht es, wenn diese Nachweise Validierung von Reinräumen. Bilder: Pharmaplan Während der Routineproduktion Während der Routineproduktion spielen die Wartung und die Re-Qualifizierung eine grosse Rolle, denn nur damit kann sichergestellt werden, dass der Raum auch noch nach einigen Jahren im Betrieb voll funktionsfähig bleibt. Ein wichtiges Glied zur Erhaltung des qualifizierten Zustands ist die Änderungskontrolle (Change-Control). Change-Control-Verfahren regeln, dass jegliche Änderungen, die am Raum bzw. an der Lüftungsanlage vorgenommen werden, auf daraus erwachsende mögliche Risiken für Produktsicherheit und -qualität zu bewerten sind und die Durchführung der Massnahmen zu dokumentieren sind. Die Einführung des Change-Control-Verfahrens hat nach Abschluss des ersten Qualifizierungsschritts 18 1_2007