Grundlagen der EBM. Univ.-Prof. DI Dr. Andrea Berghold Institut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation. Medizinische Universität Graz

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1 Grundlagen der EBM Univ.-Prof. DI Dr. Andrea Berghold Institut für Med. Informatik, Statistik und Dokumentation Medizinische Universität Graz

2 Evidenzbasierte Medizin Evidence based medicine = Beleg-, Fakten-, Beweismittel...- -gestützte Medizin.

3 EBM Evidenzbasierte Medizin fordert eine rationale Basis für Entscheidungen Einbeziehung empirischer Evidenz beruhend auf den Ergebnissen klinischer Forschung; systematischer Rückgriff auf Literatur datenorientierte, belegbare Basis; als Ergänzung von Intuition und unsystematischer klinischer Erfahrung Evidence-based Medicine Working Group, 1992

4 Was ist EBM EBM ist die Integration von individueller klinischer Expertise mit der besten verfügbaren externen Evidenz aus systematischer Forschung und den Werten und Erwartungen des Patienten." David Sackett et al., 2001

5 Wie kommt man zu Evidenz? EBM

6 Systematische Untersuchungen Beobachtungsstudien Experimentelle Studien

7 Studientypen Typen von Studien in der medizinischen Forschung Beobachtungsstudien Experimentelle Studien Fall-Kontroll Studie klinische Studien Querschnittsstudie Kohortenstudie Interventionsstudien Laborexperiment

8 Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien Untersuchung von Risiko- und Prognosefaktoren wenn experimenteller Untersuchungsansatz nicht möglich

9 Querschnittstudie Keine Richtung der Untersuchung Population Für Studie ausgewählte Probanden Erkrankung Keine Erkrankung Beginn der Studie Zeit

10 Fall-Kontroll Studie Richtung der Untersuchung exponiert nicht exponiert exponiert nicht exponiert Fälle Kontrollen Beginn der Studie Zeit

11 Fall-Kontroll Studie Vorteile Untersuchung seltener Krankheiten, Krankheiten mit langer Latenzzeit Untersuchung mehrerer Risikofaktoren für eine einzige Krankheit Nachteile Interpretationsproblem zur Kausalität retrospektive Expositionsbestimmung, Erinnerungslücken Motivation

12 Kohortenstudie Richtung der Untersuchung Population Für Studie ausgewählte Kohorte exponiert (Fälle) nicht exponiert (Kontrollen) Erkrankung Keine Erkrankung Erkrankung Keine Erkrankung Beginn der Studie Zeit

13 Kohortenstudie Vorteile: natürliche Verlauf einer Erkrankung beobachtbar Wirkung der Exposition auf verschiedene Erkrankungen untersuchen direkte Schätzbarkeit der Risiken, Dosis-Wirkungsbeziehung schätzbar Nachteile: zeit- und kostenintensiv Drop-Out Problem, sich ändernde Untersuchungsbedingungen

14 Beobachtungsstudien Probleme: Kausalität Strukturgleichheit Beobachtungsgleichheit Anfällig für systematische Fehler

15 Systematischer Fehler Systematische Fehler Selection Bias - Verzerrung durch den Auswahlprozess: nicht zufällige Auswahl systematischer Unterschied in den Vergleichsgruppen Information Bias - Verzerrung durch fehlerhafte Information: z.b. systematischer Erfassungsfehler Detection Bias Vezerrung durch Unterschiede in der Bewertung

16 Randomisierte kontrollierte klinische Studie Vergleich der Wirkung verschiedener Therapien bzw. Arzneimittel, Vakzinen etc. unter Kontrolle von Störgrößen (z.b. Alter, Geschlecht, Krankheitsstadium, ). Ziel: Unterschiedliche Verläufe in den Behandlungsgruppen sollen ausschließlich auf Unterschiede in der Wirkung der Behandlungen zurückzuführen sein.

17 Schlüsselelemente von RCTs Randomisierung verblindete Zuordnung (Doppel-) Blindstudie Intention to treat Analyse Minimale Ausfälle im follow up Festhalten an der zuvor spezifizierten Analyse

18 Randomisierung Strukturgleichheit (Vergleichbarkeit der verschiedenen Behandlungsgruppen) Zufallszuteilung d.h. der Zufall (z.b. Würfel oder Zufallsgenerator) entscheidet, welcher Gruppe ein/e Patient/in zugewiesen wird.

19 Randomisierung 20 Patienten sollen zufällig 2 Gruppen zugewiesen werden Patienten: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 Wir würfeln für jeden Patienten 1mal: Ergebnis:?2?5?3 ungerade Zahl Gruppe A gerade Zahl: Gruppe B Gruppe A: Gruppe B: 2, 3, 6, 9, 12, 1, 4, 5, 7, 8, 13, 16, 17, 19 10, 11, 14, 15, 18, 20

20 A B Es ist notwendig, dass die Zuordnung des 7 Patienten nicht vorhersehbar ist und die zufällige 8 Behandlungszuteilung durchgeführt hrt wird, 9 wenn der Patient bereits in die Studie aufgenommen 10 ist. Zufallszahlen

21 Randomisierung Zufällige Verteilung von nicht kontrollierten oder nicht kontrollierbaren Einflüssen in den Gruppen Verschiedene Verfahren: einfache Zufallszuteilung permutierte Blöcke. Stratifizierte Randomisierung (Multi-Center Studien, Alter, Geschlecht)

22 Randomisierung Blockrandomisierung: 1: AABB 2: ABAB 3: ABBA 4: BABA 5: BAAB 6: BBAA n! 4! = = 6 n 1! n 2! 2! 2! Randomisierungsliste (nur im Studienkoordinierungszentrum und nicht für Arzt/Ärztin) Randomisierungsliste Pat. Zuordnung Therapie 1 A Radiatio 2 A Radiatio 3 B Rad.+ Chem. 4 B Rad.+ Chem. 5 A Radiatio 6 B Rad.+ Chem. 7 A Radiatio 8 B Rad.+ Chem. 9 B Rad.+ Chem. 10 A Radiatio 11 A Radiatio 12 B Rad.+ Chem. 13 B Rad.+ Chem. 14 B Rad.+ Chem. 15 A Radiatio 16 A Radiatio

23 Implementation Verschlossenen Kuverts Studienkoordinationszentrum via Telephon oder Fax Interactive Voice Response Systeme - Telefon Internet-basierte Systeme

24 Randomizer for Clinical Trials

25 Online Randomization

26 Bedeutung der Verblindung Bei Studien mit nicht verblindeter Randomisierung etwa 30% größerer Effekt im Vergleich zu Studien mit verblindeter Randomisierung. (Schulz, Chalmers et al. 1995)

27 Blindversuch Behandlungs- und Beobachtungsgleichheit Blindversuch Welche Therapie der Patient erhält, ist beim Einfachblindversuch: Doppelblindversuch: unbekannt für den Patienten unbekannt für Patient und Arzt In einer offenen Studie ist die Zuordnung der Patienten zu den Gruppen dem Patienten und dem Arzt bekannt.

28 Prinzip Intention-to Treat Alle in die Studie eingeschlossenen und randomisierten PatientInnen müssen in die Analyse eingehen, und zwar in der Gruppe, zu der sie randomisiert wurden, unabhängig davon, was nach der Randomisierung mit ihnen geschieht.

29 Intention-to-Treat ITT-Analyse spiegelt die Realität wieder Wie gut ist die Behandlung unter Berücksichtigung aller Faktoren, auch der Nebenwirkungen?

30 Per-Protocol-Analyse Es werden nur diejenigen Patienten verglichen, die ihre zugeteilte Therapie vollständig gemäß Studienplan erhalten haben (optimaler Effekt).

31 As Treated -Analyse Patientengruppen werden so ausgewertet, wie sie tatsächlich behandelt wurden.

32 Schlüsselelemente von RCTs Randomisierung verblindete Zuordnung (Doppel-) Blindstudie Intention to treat Analyse Minimale Ausfälle im follow up Festhalten an der zuvor spezifizierten Analyse

33 Evidenzgrade bei Therapiestudien I II III IV V Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) A) Metaanalyse B) ausreichend großer methodisch hochwertiger RCT Kohortenstudie (Prospektive nicht-randomisierte Studien) Fall-Kontroll Studien (Retrospektive Studien) Fallserien Meinungen von Experten

34 Interne Validität einer Studie Ausmaß, in dem ein Studienergebnis die Wirklichkeit widerspiegelt und frei von systematischen Fehlern (Bias) ist

35 Systematische Fehler (Bias) Selection Bias Performance Bias Detection Bias Attrition Bias Sponsoring Bias

36 Selection Bias Systematischer Unterschied in den Vergleichsgruppen Randomisierung Wurde die Zuordnung der Patienten zu den Vergleichsbehandlungen nach dem Zufallsprinzip vorgenommen und war sie verblindet?

37 Performance Bias Systematischer Unterschied in der nicht im Rahmen der Studie vorgegebenen Behandlung Wurden die beiden Gruppen, abgesehen von der Studienmaßnahme, vergleichbar behandelt? Verblindung

38 Detection Bias Systematische Unterschiede in der Bewertung Verblindung des Untersuchers

39 Attrition Bias Systematischer Unterschied durch Studienabbrecher Wurden alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, bei der Bewertung und Interpretation der Studie angemessen berücksichtigt? Wurden die Patienten in den Gruppen analysiert, denen sie zugeordnet waren? Intention-to-Treat