Der neue Ansatz in der Krebstherapie

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1 Der neue Ansatz in der Krebstherapie MagForce Nanotechnologies AG Mit Nanomedizin Krebs bekämpfen

2 2 Der neue Ansatz in der Krebstherapie Glioblastom (GBM): Erste der Nanomedizin Definition Das Glioblastom weist feingewebliche Ähnlichkeiten mit den Gliazellen des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems als Grad IV eingestuft. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Inzidenz in Deutschland 2,9 3,5 Neuerkrankungen/ Einwohner* Ca Neuerkrankungen pro Jahr Erkrankungsalter ist meist zwischen Jahren Männer sind öfter betroffen als Frauen (1,7:1) * W. K. Cavenee et al.: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000 H. Ohgaki, P. Kleihues: J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6): Symptome Kopfschmerzen Übelkeit/Erbrechen Sprach-, Seh- oder Hörstörungen Gleichgewichtsstörungen Persönlichkeitsveränderungen Stimmungsschwankungen, Angstzustände Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwächen Krampfanfälle, Muskelkrämpfe oder -zuckungen Parästesien in Extremitäten Lebenserwartung anhand von Prognosefaktoren RPA** Klasse Definition Mittlere Überlebenszeit 1-Jahres- Überlebensrate 5-Jahres- Überlebensrate III Alter < 50, KPS 90 17,1 Monate 70 % 14 % Alter < 50, KPS < 90 IV V + VI Alter > 50, KPS 70, operative Entfernung mit guter neurologischer Funktion Alter 50, KPS 70, operative Entfernung mit schlechter neurologischer Funktion Alter 50, KPS 70, ohne operativen Eingriff Alter 50, KPS < 70 11,2 Monate 46 % 4 % 7,5 Monate 28 % 0 % ** Recoursive Partioning Analysis Shawl, EG, Seiferheld, W, Scott, C, et al.; International Journal of Radiation Oncology *Biology* Physics. 57, Nr. 2, 2003, S. S Das Glioblastom ist der häufigste hirneigene Tumor bei Erwachsenen mit schneller Progression

3 Der neue Ansatz in der Krebstherapie 3 Optionen für die Primär- und Rezidivtherapie Primärtherapie Standardtherapie des Glioblastoms sind Resektion (wenn möglich) oder Biopsie, gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion und der begleitenden sowie erhaltenden (adjuvanten) Chemotherapie mit Temozolomid mit 6 Zyklen Rezidivtherapie Im Rezidiv sollte auf individueller Basis die zu Reoperation, Chemotherapie oder erneuter Strahlentherapie geprüft werden In den letzen zwei Jahrzehnten nur unbefriedigende Verbesserung der Lebenserwartung Literaturvergleich: Überlebenszeiten nach Strahlentherapie 1 Autoren n Behandlung OS-2 (Monate) Shrieve, SRS, 13 Gy 10,2 Combs, 2005b 32 SRS, 17 Gy 11 Combs 2005, JCO J. Neurooncol FSRT, 36 Gy 8 Cho, SRS (17 Gy) FSRT (37,5) 11 Hudes, H-FSRT Gy 10,5 Patel, SRS, 18 Gy 8,4 Literaturvergleich: Überlebenszeiten nach Chemotherapie 2 Studie Wong et al (n= 225) Wick et al (n= 64) Schmidt et al (n= 86) Vredenburgh et al (n= 32) Behandlung Ansprechen (CR+PR, %) Medianes progressionsfreies Überleben (Wochen) Progressionsfreies Überleben (6 Monate, %) Medianes Überleben (Wochen) Diverse TMZ 7/ PCV Avastin + Irinotecan M. Niyazi et. al. / Radiotherapy and Oncology 98 (2011) 1-14 (Auszug) 2 Leitlinien der DGN 2008 (Auszug) Ziel: Mehr Überlebenszeit für Glioblastom Patienten

4 4 Der neue Ansatz in der Krebstherapie Funktionsweise der NanoTherm Therapie Neuartiges Verfahren zur lokalen Tumorbehandlung Das Prinzip der NanoTherm Therapie ist die Einbringung magnetischer Nanopartikel in einen soliden Tumor und ihre anschließende Erwärmung in einem magnetischen Wechselfeld. Behandlungsablauf 1. Einbringung Eisenoxid-Nanopartikel werden nach vorheriger Planung mit konventionellen Techniken direkt in das Tumorgewebe eingebracht NanoTherm besteht aus superparamagnetischen Eisenoxidpartikeln mit einem Durchmesser von ca. 15 nm und einer Umhüllung aus Aminosilanen. Die Eisenkonzentration der Dispersion beträgt 112mg/ml NanoTherm wird minimal invasiv oder intraoperativ direkt in den Tumor injiziert Die Nanopartikel verbleiben aufgrund Ihrer Hüllstruktur im Tumorgewebe 2. TherapiePlanung Gewünschte Behandlungstemperatur und erforderliche Magnetfeldstärke werden vom behandelnden Arzt vor Therapiebeginn im Rahmen einer Postimplantationsanalyse (PIA) festgelegt Unterstützt wird er dabei durch das Software-Medizinprodukt NanoPlan, welches die Temperaturverteilung im Zielgebiet simuliert Basis der Planung sind die im postoperativen CT ermittelte Lage und Konzentration der applizierten Nanopartikel 3. Behandlung Die Nanopartikel werden mittels des Magnetwechselfeldapplikators NanoActivator kontaktlos von außen aufgeheizt Nanopartikel wandeln die Energie des Magnetwechselfeldes durch Relaxationsprozesse in Wärme um Behandlungstemperaturen von ca C können erreicht werden Temperaturen über 40 C machen behandelte Zellen empfindlicher für Strahlen-/Chemotherapie und angreifbarer für körpereigene Abwehrprozesse Ab einem Schwellenwert von 43 C, appliziert über 60 Min. entstehen nicht reversible Zellschäden in den Tumorzellen Nanotherm therapie stellt eine innovative Therapieoption dar

5 Der neue Ansatz in der Krebstherapie 5 NanoTherm Einbringung von NanoTherm Die Einbringung von NanoTherm erfolgt neuronavigationsunterstützt Die Dosierung beträgt 0,3 ± 0,1 ml NanoTherm pro ml Tumorvolumen Der maximale Abstand der Punktionskanäle soll 8 10 mm nicht überschreiten Die Magnetflüssigkeit wird unter langsamem Zurückziehen der Injektionskanüle auf Einzeldosen von 0,3 ml pro cm Punktionskanal verteilt Das maximale Applikationsvolumen beträgt 20 ml Bei der ersten Behandlung ist eine direkte Temperaturmessung mittels eines während der NanoTherm -Applikation positionierten Thermometriekatheters erforderlich Nanopartikel werden manuell im Tumor verteilt NanoTherm Therapie NanoTherm Innovationswerte der NanoTherm Therapie Behandlungtemperatur kann in Abhängigkeit von der Magnetfeldstärke gewählt werden Schont umliegendes Gewebe durch Wärmeerzeugung aus dem Tumorinneren Verbleib der Nanopartikel am Ort der Applikation ermöglicht wiederholte Behandlungen und dadurch Einbindung in multimodale Therapiekonzepte Gezielte Tumorbekämpfung als Ergänzung zur Strahlen- und Chemotherapie

6 NanoTherm Therapie NanoTherm 6 Der neue Ansatz in der Krebstherapie NanoPlan Software zur Unterstützung der Therapieplanung Die Software NanoPlan liefert dem behandelnden Arzt (Neurochirurg, Strahlentherapeut) im Rahmen der Postimplantationsanalyse zur NanoTherm Therapie von malignen Hirntumoren eine Orientierungshilfe zur Abschätzung der Behandlungstemperaturen und der dazu erforderlichen Magnetfeldstärke auf Basis der Bioheat-Transfer-Gleichung. Ein präoperatives MRT sowie ein postoperatives CT sind die Grundlage für den NanoPlan -Einsatz Bearbeiten von Patientendaten/-bildern (Laden, Fusionieren, Konturieren) Erstellung einer Temperatursimulation (Bestimmung Feldstärke, Messpunkte) Erstellung des Therapieplans (Überprüfen der Werte, Abnahme, Drucken) Innovationswerte von NanoPlan Therapie-Planungssoftware zur Abschätzung der Temperatur im Behandlungsgebiet Unterstützung bei der Anfertigung des Therapieplans (PIA) Therapieplanerstellung auf Basis der Nanopartikelverteilung NanoPlan simuliert die Patientenindividuelle temperaturverteilung im Zielgebiet

7 Der neue Ansatz in der Krebstherapie 7 NanoActivator Prinzip und Wirkweise Ein magnetisches Wechselfeld, das seine Polarität Mal pro Sekunde ändert, aktiviert die Nanopartikel Dadurch wird elektromagnetische Energie in Hitze umgewandelt NanoPlan NanoActivator Magnetfeld versetzt Eisenoxid-Nanopartikel von NanoTherm in Schwingungen Therapiedurchführung in einem Magnetwechselfeldapplikator (100 khz) Stufenlose Regelbarkeit des Spulenstroms von Ampere Magnetfeldstärke von ca ka/m NanoActivator erreicht therapeutische Behandlungstemperaturen im Tumor und hypertherme Effekte zur Sensibilisierung von Strahlen- und Chemotherapie Innovationswerte von NanoActivator Universelle Einsetzbarkeit für Tumore aller Körperregionen Erstmalige Apparatur zum gezielten Einsatz von Nanomedizin NanoTherm, NanoPlan und NanoActivator bilden eine untrennbare Therapieinnovation Der NanoActivator ist die technische Innovation der Nanomedizin

8 8 Der neue Ansatz in der Krebstherapie Klinische Studie NanoTherm Therapie des Glioblastom-Rezidivs Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme * NanoTherm Therapie NanoTherm Design Einarmig, zwei Zentren 59 Rezidiv-Patienten (insgesamt wurden 66 Patienten behandelt) Einschlusskriterien Supratentorielle Lokalisation mit bis zu 3 Herden Eindeutige Evidenz von Rekurrenz oder Progression Alter zwischen 18 und 75 Jahren Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate Karnofsky-Index 60 Ausdehnung des Tumors maximal 7 cm Therapieplan Thermotherapie NanoPlan NanoActivator NanoTherm (Kolloidale Dispersion von eisenoxidhaltigen Nanopartikeln) 2 x wöchentlich 1h 5x2 Gy 2 x wöchentlich 1h 5x2 Gy 2 x wöchentlich 1h 1. Woche 2. Woche 3. Woche 5x2 Gy Mediane Dosierung: 0,28 ml/cm 3 Tumorvolumen Medianes Applikationsvolumen: 4,5 ml (Spanne 0,5 11,6 ml) Medianes Tumorvolumen: 17,6 cm 3 (Spanne 0,6 100 cm 3 ) Strahlentherapie Ausschlusskriterien Nicht entfernbare, metallische Gegenstände in einem Abstand von weniger als 40 cm zum Tumor Infiltration des Balkens, der Ventrikel, des Hirnstamms, Schmetterlingsglioblastom Herzschrittmacher oder implantierter Defibrillator Schwangerschaft * Klaus Maier-Hauff Frank Ulrich Dirk Nestler Hendrik Niehoff Peter Wust Burghard Thiesen Helmut Orawa Volker Budach Andreas Jordan Neurooncol DOI /s Studienergebnisse führten zur Europäischen Zulassung der NanoTherm Therapie

9 Der neue Ansatz in der Krebstherapie 9 Überlebenszeiten nach kombinierter NanoTherm -/Strahlentherapie Primärer Endpunkt Gesamtüberleben ab Diagnose des 1. Tumorrezidivs (OS 2) 13,4* Monate vs. 6,2** Monate Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben ab Diagnose des Primärtumors (OS 1) 23,2* Monate vs. 14,6*** Monate Überlebensvorteile mit NanoTherm Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei 59 Patienten mit Glioblastom-Rezidiv Mittleres Überleben (Monate) ,2 13,4 Nach Diagnose des ersten Tumorrezidivs Primärer Studienendpunkt 14,6 23,2 Nach Diagnose des Primärtumors Sekundärer Studienendpunkt Keine Freisetzung des Eisens aus dem intratumoralen Depot Maximale gemessene Behandlungstemperatur im Tumorgebiet: median 51,2 C (36 82 C) NanoTherm Therapie* Historische Kontrolle **, *** 95% Konfidenzintervall * Maier-Hauff et al. (2010), J Neurooncol Sep 16. [Epub ahead of print] ** Stupp et al. (2009), Lancet Oncology 10: *** Stupp et al. (2005), N Engl J Med 352: Klinische Studie Überlebenszeiten NanoTherm Therapie bietet eine neue Therapieoption

10 10 Der neue Ansatz in der Krebstherapie NanoTherm Therapie NanoTherm NanoPlan NanoActivator Sicherheitsprofil der NanoTherm Therapie Die NanoTherm Therapie kann bei der Behandlung des Glioblastom-Rezidivs sicher angewendet werden und führt in Kombination mit stereotaktischer Bestrahlung zu einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber konventionellen Therapieverfahren... Neurooncol DOI /s Nebenwirkungen: Anzahl betroffener Patienten (%) Schwitzen (Grad 0 1) 33 (50,0) Wärmeempfinden in der Behandlungsregion 31 (47,0) Geringfügige Erhöhung der Körpertemperatur 66 (100,0) Erhöhung der Körpertemperatur über 38 C 6 (9,1) Tachykardie (Grad 1)* 12 (18,2) Hypertonie * 7 (10,6) Hypotonie * 3 (4,5) Kopfschmerzen 9 (13,6) Motorische Störungen (z.b. Verschlechterung einer Halbseitenlähmung) ** 14 (21,2) davon 4 Pat. post OP Krampfanfall** 15 (22,7) * Wurde bereits vor der Behandlung beobachtet, möglicherweise durch Stress ausgelöst ** Nur jeweils 2 dieser Patienten entwickelten diese neurologischen Störungen erstmalig Klinische Studie Überlebenszeiten MRT-Untersuchungen zur Diagnostik weiteren Tumorwachstums können nach Einbringung der Nanopartikel wegen Artefakten in der Bildgebung nicht mehr eingesetzt werden. Für Körperpartien außerhalb der Zielregion eignet sich das MRT nach wie vor uneingeschränkt. Untersuchungen mit dem Positronen-Emissions- Tomographen (PET) sind uneingeschränkt möglich Vor und nach der Behandlung ist eine vorübergehende Entfernung von metallischen Gegenständen erforderlich, da sich 40 cm im Umkreis der Behandlung keine metallischen Materialien befinden dürfen Die Nutzen-Risko-Abwägung spricht für den Einsatz der NanoTherm therapie

11 Der neue Ansatz in der Krebstherapie 11 Neue Optionen moderner Antitumortherapie Direkte Thermoablation der Tumorzellen + Sensibilisierung von Strahlenund Chemotherapie Die neue Chance mit NanoTherm Therapie Ergänzung bestehender Strahlen- und/oder Chemotherapien Schonende Behandlungsform unter Erhalt der Lebensqualität Innovativer Therapieansatz mit neuer Behandlungsperspektive NanoTherm Therapie NanoTherm NanoPlan NanoActivator Einbringung NanoTherm wird minimal-invasiv direkt in den Tumor injiziert und verbleibt dort aufgrund spezieller Eigenschaften der Nanopartikel TherapiePlanung Entsprechend der Größe und Lage des Tumors wird eine Therapie mit NanoPlan vorbereitet. Vor der Behandlung des Patienten wird eine dreidimensionale, computergestützte Planung genutzt, um den Temperaturanstieg innerhalb des Tumors zu simulieren. Nanomedizin als neuer Ansatz in der Krebstherapie Behandlung Nanopartikel wandeln die Energie des Magnetwechselfeldes durch Relaxationsprozesse in Wärme um. Behandlungstemperaturen von ca C können erreicht werden. Temperaturen über 40 C machen behandelte Zellen empfindlicher für Strahlen-/ Chemotherapie und angreifbarer für körpereigene Abwehrprozesse. Ab einem Schwellenwert von 43 C, appliziert über 60 Min. entstehen nicht reversible Zellschäden in den Tumorzellen. Sicherheitsprofil Neue

12 12 Der neue Ansatz in der Krebstherapie Innovatives Forschungsunternehmen zur Nutzung hochentwickelter Nanomedizin für die Krebstherapie Das Unternehmen Gegründet: 1997, Hauptsitz in Berlin, Deutschland Europäische Zulassung der NanoTherm Therapie seit Juni 2010 Markteinführung der NanoTherm Therapie im 1. Quartal 2011 Forschung und Entwicklung aus Deutschland Die Vision Krebs ist nach wie vor die zweithäufigste Todesursache nach Herzerkrankungen. Rund 6,7 Millionen Patienten sterben jährlich weltweit an Folgen eines Krebsleidens. Die Vision der MagForce ist die Etablierung der NanoTherm Therapie als weitere Option neben den heute gängigen Standardbehandlungen. Aufgrund der guten Verträglichkeit und der beliebigen Wiederholbarkeit soll zukünftig die NanoTherm Therapie bei den meisten Kombinationstherapien ergänzend eingesetzt werden. Die Perspektive NanoTherm Therapie der neue Ansatz in der Krebstherapie MagForce Nanotechnologies AG Max-Dohrn-Strasse 8 Haus B Berlin T F