EU-GMP-LEITFADEN. Stand: Februar 2007 inkl. Aktualisierungs- und Erganzungslieferung

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1 EU-GMP-LEITFADEN Stand: Februar 2007 inkl. Aktualisierungs- und Erganzungslieferung

2 Inhalt Inhalt Stichworter Gesamtglossar CD-ROM 1 Vorwort 2 Installationsvorgehen 3 Start des EU-GMP-LEITFADENS 1 Vorwort 1.1 Vorwort der Herausgeber 1.2 Vorwort zum Leitfaden fur die Gute Herstellungspraxis 2 EU-Richtlinien 2.1 EU-Richtlinie 2003/94/EG fur Humanarzneimttel Artikel 1 Geltungsbereich 5 Artikel 2 Begriffsbestimmungen 6 Artikel 3 Inspektionen 7 Artikel 4 Artikel 5 Ubereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis 8 Ubereinstimmung mit der Genehmigung fur das Inverkehrbringen/die Zulassung 9 Artikel 6 Qualitatssicherungssystem 10 Artikel 7 Personal 10 Artikel 8 Raumlichkeiten und Ausriistungen 11 Artikel 9 Dokumentation 12 EU-GMP-Leitfaden (EL01) Maas & Peither AG - GMP-Verlag

3 EU-GMP Leitfaden Artikel 10 Produktion 14 Artikel 11 Qualitatskontrolle 15 Artikel 12 Auftragsherstellung 17 Artikel 13 Beanstandungen und Produktriickruf und Entblindung in Notfallsituationen 18 Artikel 14 Selbstinspektion 20 Artikel 15 Kennzeichnung 20 Artikel 16 Aufhebung der Richtlinie 91/356/EWG 20 Artikel 17 Umsetzung 21 Artikel 18 Inkrafttreten 21 Artikel 19 Adressaten EU-Richtlinie 91/412/EWG fur Tierarzneimittel Kapitel I Allgemeines 5 Artikel 1 5 Artikel 2 5 Artikel 3 6 Artikel 4 7 Artikel 5 8 Kapitel II Grundsatze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis 8 Artikel 6 Qualitatssicherungssystem 8 Artikel 7 Personal 8 Artikel 8 Raumlichkeiten und Ausrustung 9 Artikel 9 Dokumentation 10 Artikel 10 Produktion 11 Artikel 11 Qualitatskontrolle 12 Artikel 12 Auftragsherstellung 13 Artikel 13 Beanstandungen und Produktruckruf 14 Artikel 14 Selbstinspektion 15 Kapitel III Schlussbestimmungen 15 Artikel Artikel ( 2 ) EU-GMP-Leitfaden (EL01) C Maas ft Pehher AG - GMP-Vwrlag

4 EU-GMP-Leitfaden 3.1 Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil I Kapitel 1 Qualitatssicherungssystem 7 Grundsatze 7 Qualitatssicherung 9 Gute Herstellungspraxis fur Arzneimittel (GMP) 11 Qualitatskontrolle 14 Produktqualitatsuberprufung 16 Kapitel 2 Personal 19 Grundsatze 19 Allgemeine Anforderungen 20 Personal in Schlusselstellungen 21 Schulung 25 Personalhygiene 27 Kapitel 3 Raumlichkeiten und Ausrustung 29 Grundsatze 29 Raumlichkeiten 29 Ausrustung 36 Kapitel 4 Dokumentation 38 Grundsatze 38 Allgemeine Anforderungen 38 Erforderliche Unterlagen 41 Herstellungsvorschriften und Verarbeitungsanweisungen 43 Verpackungsanweisungen 44 Protokolle der Chargenfertigung 46 Protokolle der Chargenverpackung 48 Verfahrensbeschreibungen und Protokolle 50 Kapitel 5 Produktion 53 Grundsatze 53 Allgemeine Anforderungen 53 Verhutung von Kreuzkontamination bei der Produktion 56 Validierung 58 Ausgangsstoffe 59 Verarbeitungsvorgange: Zwischenprodukte und Bulkware 61 Verpackungsmaterial 61 Verpackungsvorgange 62 Fertigprodukte 65 Zurtickgewiesene, wiederverwertete und zuruckgegebene Materialien 66 Kapitel 6 Qualitatskontrolle 68 EU-GMP-Leitfaden (EL01) Maas & Peither AG - GMP-Verlag

5 EU-GMP-Leitfaden Dokumentenhistorie 68 Grundsatze 68 Allgemeine Anforderungen 69 Gute Kontrolllabor-Praxis 70 Kapitel 7 Herstellung und Prufung im Lohnauftrag 80 Grundsatze 80 Allgemeine Anforderungen 81 Der Auftraggeber 81 Der Auftragnehmer 82 Der Vertrag 83 Kapitel 8 Beanstandungen und Produktriickruf 84 Dokumentenhistorie 84 Grundsatze 85 Beanstandungen 85 Ruckrufe 87 Kapitel 9 Selbstinspektion 89 Grundsatze 89 Glossar EU-GMP-Leitfaden: Teil II Grundlegende Anforderungen fiir Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe Abschnitt 1 Einleitung Zielsetzung Geltungsbereich 11 Abschnitt 2 Qualitatsmanagement Grundsatze Verantwortlichkeiten der Qualitats(sicherungs)einheit(en) Verantwortung fur Produktionsaktivitaten Interne Audits (Selbstinspektion) Produktqualitatsuberprufungen 22 Abschnitt 3 Personal Qualifikationen des Personals Personalhygiene Berater 25 Abschnitt 4 Gebaude und Anlagen Design und Bauart 26 «> (4) EU-GMP-Leitfaden (EL01) C Maas & Pelther AG - GMP-Verlag

6 4.2 Betriebsmittel Wasser Containment (separate Bereiche) Beleuchtung Abwasser und Abfall Betriebshygiene und Wartung 32 Abschnitt 5 Prozessausrustung Design und Bauart Wartung und Reinigung der Ausrustung Kalibrierung Computergestutzte Systeme 38 Abschnitt 6 Dokumentation und Protokolle Dokumentationssysteme und Spezifikationen Reinigung der Ausrustung und Protokolle uber den Gebrauch Protokolle uber Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien der Wirkstoffe Muster-Herstellungsanweisungen (Muster-Herstellungs- und Kontrollberichte) Chargenprotokolle (Protokolle uber die Chargenherstellung und -prufung) Prufprotokolle Uberprufung der Chargenprotokolle 50 Abschnitt 7 Materialmanagement Allgemeine Kontrollen Wareneingang und Quarantine Probenahme und Prufung eingehender Materialien fur die Produktion Lagerung Nachbewertung 56 Abschnitt 8 Produktion und Inprozesskontrollen Produktionsaktivitaten Zeitbegrenzungen Inprozessprobenahme und -kontrollen Mischen (Verschneiden) von Zwischenproduktoder Wirkstoffchargen Kontaminationskontrolle 64 Abschnitt 9 Verpackung und Kennzeichnung zur Identifizierung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten Allgemeine Anforderungen Verpackungsmaterialien 65 EU-GMP-Leitfaden (EL01) Maas & Peither AG - GMP-Verlag

7 EU-GMP-Leitfaden 9.3 Vergabe von Etiketten und Kontrolle Verpackungs- und Kennzeichnungsvorgange 68 Abschnitt 10 Lagerung und Vertrieb Lagerverfahren Vertriebsverfahren 70 Abschnitt 11 Laborkontrollen Allgemeine Kontrollen Prufung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen Validierung von Prufverfahren - vgl. Abschnitt 12 Validierung Analysenzertifikate Stabilitatsmonitoring bei Wirkstoffen Festlegen von Verfalls- und Wiederholungstestdaten RuckhalteVRiickstellmuster 80 Abschnitt 12 Validierung Validierungspolitik Validierungsdokumentation Qualifizierung Vorgehensweisen bei der Prozessvalidierung Prozessvalidierungsprogramm Periodische Uberprufung validierter Systeme Reinigungsvalidierung Validierung von Prufverfahren 90 Abschnitt 13 Anderungskontrolle (Change Control) 92 Abschnitt 14 Zuriickweisung und Wiederverwendung von Materialien Zuruckweisung Aufarbeitung (reprocessing) Umarbeitung (reworking) Ruckgewinnung von Materialien und Losungsmitteln Ruckgaben 97 Abschnitt 15 Beanstandungen und Riickrufe 98 Abschnitt 16 Lohnhersteller (einschliefilich Labors) 99 Abschnitt 17 Vertreter, Makler, Handler, GroBhandler, Umverpacker und Umetikettierer Anwendbarkeit Ruckverfolgbarkeit vertriebener Wirkstoffe und Zwischenprodukte Qualitatsmanagement 102 (6) EU-GMP-Leitfaden (ELO1) C Maas ft Petthar AG - GMP-Verlag

8 Inhalt 17.4 Umverpackung, Umetikettierung und Lagerung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten Stabilitat Weitergabe von Informationen Umgang mit Beanstandungen und Ruckrufen Umgang mit Retouren 105 Abschnitt 18 Spezifische Anleitung fur Wirkstoffe, die mit Hilfe von Zellkulturen/Fermentation hergestellt werden Allgemeine Anforderungen Zellbankwartung und -protokollierung Zellkultur/Fermentation Ernte, Isolierung und Reinigung Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung 114 Abschnitt 19 Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Priifungen Allgemeine Anforderungen Qualitat Ausrustung und Anlagen Prufung von Rohmaterialien Produktion Validierung Anderungen Prufung Dokumentation 119 Abschnitt 20 Glossar 120 Anhange 4.1 Anhangi: Herstellung steriler Arzneimittel Grundsatze 4 Allgemeine Anforderungen 5 Isolatortechnologie 13 Blas-/Full-/Verschlusstechnologie 14 Im verschlossenen Endbehaltnis sterilisierte Produkte 15 Aseptische Zubereitung 16 Personal 17 EU-GMP-Leitfaden (ELO1) Maas & Peither AG - GMP-Verlag

9 EU-GMP-Leitfaden Raumlichkeiten 21 Ausrustung 24 Betriebshygiene 25 Verarbeitungsverfahren 26 Sterilisation 30 Hitzesterilisation 32 Feuchte Hitze 34 Trockene Hitze 35 Strahlensterilisation 35 Ethylenoxid-Sterilisation 37 Filtration von Arzneimitteln, die nicht im Endbehaltnis sterilisiert werden konnen 39 Fertigstellung steriler Produkte 41 Qualitatskontrolle Anhang 2: Herstellung von biologischen Arzneimitteln zur Anwendung beim Menschen Anwendungsbereich 3 Grundsatze 4 Personal 5 Raumlichkeiten und Ausrustung 7 Tierstalle und Tierpflege 10 Dokumentation 11 Produktion 12 Ausgangsstoffe 12 Saatkulturen und Zellbanke 12 Arbeitsprinzipien 15 Qualitatskontrolle 16 (8) EU-GMP-LaHfaden (ELO1) O Man ft Patthar AS - GMP-V*rf»g

10 4.3 Anhang 3: Herstellung von Radiopharmaka Grundsatze 2 Personal 3 Raumlichkeiten und Ausrustung 3 Herstellung 5 Qualitatskontrolle 5 Vertrieb und RCickruf Anhang 4: Herstellung von Tierarzneimitteln auber immunologischentierarzneimitteln Herstellung von Vormischungen fur Futterungsarzneimittel 2 Herstellung von Ektoparasitika 4 Herstellung penizillinhaltiger Tierarzneimittel 5 Ruckstellmuster (Punkt 1.4 viii und Punkt 6.14) 6 Sterile Tierarzneimittel Anhang 5: Herstellung immunologischer Tierarzneimittel Grundsatze 3 Personal 4 Betriebsraume 6 Ausrustung 13 Tiere und Stalle 16 Desinfektion und/oder Entsorgung 17 Herstellung 17 Ausgangsstoffe 18 Medien 19 Saatkulturen und Zellbanke 19 Arbeitsprinzipien 21 Qualitatskontrolle 27 EU-GMP-Leitfaden (ELO1) Maas & Peither AG - GMP-Verlag

11 EU-GMP-Leitfaden 4.6 Anhang 6: Herstellung medizinischer Gase 1. Grundsatze 4 2. Personal 4 3. Raumlichkeiten und Ausrustung Raumlichkeiten Ausrustung 6 4. Dokumentation 7 5. Produktion Herstellung von Bulkware Fullung und Etikettierung Qualitatskontrolle Lagerung und Freigabe Glossar Anhang 7: Herstellung pflanzlicher Arzneimittel Grundsatze 2 Raumlichkeiten 2 Lagerbereiche 2 Produktionsbereich 3 Dokumentation 3 Spezifikationen fur Ausgangsstoffe 3 Verarbeitungsanweisungen 5 Probenahme 5 Qualitatskontrolle Anhang 8: Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterial Grundsatze 2 Personal 2 Ausgangsstoffe 3 (10) Verpackungsmaterial 5 EU-GMP-Leitfaden (EL01) C Maas ft Pelther AG - GMP-Verlag

12 4.9 Anhang 9: Herstellung von Liquida, Cremes und Salben Grundsatze 2 Raumlichkeiten und Ausrustung 2 Herstellung Anhang 10: Herstellung von Aerosolpraparaten in Spruhflaschen mit vorgegebener Dosierungsvorrichtung zur Inhalation Grundsatze 2 Allgemeines 2 Raumlichkeiten und Ausrustung 3 Herstellung und Qualitatskontrolle Anhang 11: Computergestutzte Systeme Grundsatze 2 Personal 2 Validierung 3 System Anhang 12: Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung ionisierender Strahlen Einleitung 3 Verantwortlichkeiten 4 Dosimetrie 5 Validierung des Prozesses 6 Abnahme der Anlage 8 Allgemeines 8 Gammabestrahlungsanlagen 8 Elektronenbestrahlungsanlagen 11 EU-GMP-Leitfaden (ELO1) Maas & Peither AG - GMP-Verlag (11

13 EU-GMP-Leitfaden Erneute Abnahmeprufung 13 Raumlichkeiten 13 Behandlung 13 Gammabestrahlungsanlagen 15 Elektronenbestrahlungsanlagen 16 Dokumentation 16 Mikrobiologische Kontrolle Anhang 13: Herstellung von klinischen Prufpraparaten Prinzip 4 Glossar 8 Qualitatsmanagement 11 Personal 11 Raumlichkeiten und Ausrustung 12 Dokumentation 13 Spezifikationen und Anweisungen 13 Auftrag 14 Dossier der Produktspezifikationen 14 Herstellungsvorschriften und -anweisungen 15 Verpackungsanweisungen 16 Chargenherstellungs-, Chargenpruf- und Verpackungsprotokolle 16 Herstellung 17 Verpackungsmaterialien 17 Grundsatze fur die Verwendung von Vergleichspraparaten 19 Verblindung 20 Randomisierungscode 20 Verpackung 20 Kennzeichnung 21 Qualitatskontrolle 27 Chargenfreigabe 28 Versand 33 'f. Beanstandungen 35 EU-GMP-Leitfaden (ELO1) C Maas ft Peither AG - GMP-Verlag

14 Riickrufe und Retouren 35 Ruckrufe 35 Retouren 36 Vernichtung Anhang 14: Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma Einleitung 4 Glossar 6 Qualitatsmanagement 7 Raumlichkeiten und Ausrustung 8 Entnahme von Blut und Blutplasma 9 Riickverfolgbarkeit und MaGnahmen nach der Entnahme 10 Produktion und Qualitatskontrolle 13 Aufbewahrung von Proben 16 Beseitigung von abgelehntem Blut oder Plasma und abgelehnten Zwischenerzeugnissen Anhang 15: Qualifizierung und Validierung Prinzipien 4 Planung einer Validierung 4 Dokumentation 5 Qualifizierung 6 Designqualifizierung 6 Installationsqualifizierung 6 Funktionsqualifizierung 6 Leistungsqualifizierung 7 Qualifizierung bestehender (in Gebrauch befindlicher) Einrichtungen, Anlagen und Ausrustung 8 Prozessvalidierung 8 Allgemeine Hinweise 8 Prospektive Validierung 9 Begleitende Validierung 10 EU-GMP-Leitfaden (ELO1) Maas ft Peither AG - GMP-Verlag

15 EU-GMP-Leitfaden Retrospektive Validierung 11 Reinigungsvalidierung 12 Anderungskontrolle 14 Revalidierung 15 Glossar Anhang 16: Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe 1. Anwendungsbereich 4 2. Grundsatze 5 3. Einleitung 6 4. Allgemeines 8 5. Chargenuberprufung und Freigabe innerhalb der EG/EWR hergestellter Produkte Chargenuberprufung und Freigabe importierter Produkte aus Drittstaaten Chargenpriifung und Freigabe von Produkten aus Drittstaaten, mit denen die EG ein Abkommen uber die gegenseitige Anerkennung geschlossen hat Routinepflichten einer sachkundigen Person 21 Glossar Anhang 17: Parametrische Freigabe 1. Grundsatze 3 2. Parametrische Freigabe 3 3. Parametrische Freigabe fur sterile Produkte 4 4. Glossar 7 EU-GMP-Leitfaden (EL01) C Maas ft Peither AG - GMP-Verlag

16 4.18 Anhang 18: Gute Herstellungspraxis fur Wirkstoffe 4.19 Anhang 19: Referenzprobe und Ruckstellmuster 1. Geltungsbereich 3 2. Grundsatze 3 3. Dauer der Aufbewahrung 6 4. GroBe der Referenzprobe und Ruckstellmuster 7 5. Lagerungsbedingungen 8 6. Schriftliche Ubereinkiinfte 9 7. Referenzproben - Allgemeines Ruckstellmuster - Allgemeines Referenzprobe und Ruckstellmuster fur Parallelimport/Parallelvertriebsprodukte Referenzprobe und Ruckstellmuster im Falle der GeschaftsschlieBung eines Herstellers 13 5 Glossar r EU-GMP-Leitfaden (ELO1) Maas & Peither AG - GMP-Verlag