Risikobasiertes Qualitätsmanagement in Klinischen Prüfungen was Daten erzählen können. C. Lehmann

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Guido Winkler
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1 Risikobasiertes Qualitätsmanagement in Klinischen Prüfungen was Daten erzählen können C. Lehmann

2 Inhalte Hintergrund Inhalte Risk based quality management Auswirkungen Möglichkeiten

3 Hintergrund

EMA Reflection Paper on risk based quality management in clinical trials Zweck Inhalte ICH GCP fordert die Implementierung eines Qualitätssystems Sicherstellung der Rechte, Sicherheit und des

4 EMA Reflection Paper on risk based quality management in clinical trials Zweck Inhalte ICH GCP fordert die Implementierung eines Qualitätssystems Sicherstellung der Rechte, Sicherheit und des Wohlbefindens der Patienten in der Studie Sicherstellung, dass die Ergebnisse der Studie glaubhaft sind Forderung eines systematischen und Risikobasierten Ansatzes für Konzeption und Monitorierung der Durchführung von klinischen Studien als Teil eines Qualitätssystems Beweggründe Änderungen der Durchführung von Studien, z.b. Papier vs. Elektronisch Änderungen der Art der Studien, z.b. globale vs. Lokale Kosten der generellen Prozesse Fehler, die trotz hoher Aufwände bei Inspektionen, Audits etc. weiterhin gefunden werden FDA Perspektive Gleiche Beweggründe, gleiche Ziele, allerdings weniger allumfassend: Fokus auf Monitorierung (conduct of and reporting data from clinical investigators, including appropriate investigator supervision) CRF und Protokoll finden aber auch Bedeutung

der Durchführung von klinischen Studien als Teil eines Qualitätssystems Beweggründe Änderungen der Durchführung von Studien, z.b. Papier vs. Elektronisch Änderungen der Art der Studien, z.b. globale vs.

5 Dies heißt nicht.dass man, um Kosten zu sparen Risiken trägt und diese bewusst toleriert und die Qualität vernachlässigt wird, sondern... dass man Risiken identifiziert und die Qualität dadurch erhöht, dass man sich diesen Risiken widmet

6 Qualitätskomponenten aus Biometrie und Daten Management Sicht und deren Probleme Protokoll Issue: Unklare Beschreibung der Maßnahmen sowohl am Patient als auch bzgl. Trial Management Variation Issue: Zeitpunkt Definition der Populationen und Analysen gem. ICH E9 ecrf und epro tools Issue: zu viele Daten werden gesammelt, die die wichtigen Dinge verschleiern Issue: Fehlendes Verständnis der Aufgabe (was mus angeschaut werden) und des Einflusses von Variabilität auf Ergebnisse und deren Verallgemeinerbarkeit Datenreview Conduct und Onsite Monitoring an den Prüfstellen Issue: Gießkannenprinzip, viel hilft viel, ohne Prioritäten und ohne Risk Management, meist reaktiv, nicht präventiv

ICH E9 ecrf und epro tools Issue: zu viele Daten werden gesammelt, die die wichtigen Dinge verschleiern Issue: Fehlendes Verständnis der Aufgabe (was mus angeschaut werden)

7 Weitere Qualitätskomponenten, die adressiert werden müssen. Training (intern und extern) Schnittstellendefinitionen zwischen Partnern und Systemen Validierte Systeme zur Datenevaluierung Prüfstellenauswahl und management Monitoring Manual incl. Graduierung der Intensität des Onsite Monitorings Data Management Plan Audit Manual Quality performance metrics Vendor oversight Etc. unter dem Gesichtspunkt der Risikoindentifizierung und Risikovermeidung sowie der Prioritätensetzung (Schutz der Patienten und Glaubhaftigkeit der wissenschaftlichen Ergebnisse)

Prüfstellenauswahl und management Monitoring Manual incl.

8 Identifikation von Risiken und deren Vermeidung aus BDM Sicht was können die Daten erzählen Risiken identifizieren Was könnte schief gehen? Was davon hat Auswirkung auf Patienten Sicherheit? Was kann auf Variabilitiät in der Umsetzung des Protokolls hindeuten, die Zufälligkeit in den Ergebnissen erzeugen kann. Falsche Population Verteilung der Daten anders als erwartet Länderunterschiede Unterschiedliches Berichtsverhalten der Sites Studienabbrecher Safetyprofil Schlechte Dokumentation Verzögerte Dokumentation Randomisierung Messungen anders als im Protokoll definiert Messungen zeitlich verzögert Compliance Protokollverletzer Risikokontrolle Identifikation von Limits und entsprechenden Aktionen: Verzögerte oder schlechte Dateneingabe erneutes Training Länderunterschiede bei AE Meldungen erneute Onsite Besuche, erhöhte Frequenz Andere Datenverteilung Protokollamendment, Analyseplanänderung Kombinationen möglich Dokumentation Wer macht was Aktionen Update bei geänderten Risiken

Falsche Population Verteilung der Daten anders als erwartet Länderunterschiede Unterschiedliches Berichtsverhalten der Sites Studienabbrecher Safetyprofil Schlechte Dokumentation Verzögerte

9 Beispiel: Protokoll schreibt vor, Blutdruck gerundet auf den nächsten 2 mmhg Wert aufzuschreiben Warum: Reduktion der Variabilität bei der Ablesung der Ergebnisse Könnte im Zusammenhang mit einem Site mit vielen Patienten und guten Ergebnissen zu einer Vergrößerung des Effektes führen Risiko: Variabilität, Bias Zentrales Monitoring: Prüfung der Non-compliance mit dieser Anweisung Wie viele nicht gerundete Werte treten auf Sind diese gehäuft in bestimmten Ländern, bestimmten sites oder tolerierbar und zufällig? Resultierende Aktion: Falls über Toleranzlimit: Erneutes Training bestimmter sites Evtl. Ausschluss aus Analyse

Bias Zentrales Monitoring: Prüfung der Non-compliance mit dieser Anweisung Wie viele nicht gerundete Werte treten auf Sind diese gehäuft in bestimmten

10 Beispiel: Dokumentation bestimmter CRF Einträge per Region Risiko: Falsch positives Sicherheits Profil bei Underreporting verschiedener Regionen oder umgekehrt

11 Beispiel: Erwartet werden weibliche und männliche Patienten gleichverteilt Risiko: Nicht Verallgemeinerbarkeit der Resultate, evtl. Probleme mit Vergleichssubstanzen

Weitere Beispiele Anzahl und Art der Protokoll Verletzungen pro Site Identifizierung von Extremwerten auch differenziert nach Site Verteilung fehlender Werte für spezielle Zielparameter je Site

12 Weitere Beispiele Anzahl und Art der Protokoll Verletzungen pro Site Identifizierung von Extremwerten auch differenziert nach Site Verteilung fehlender Werte für spezielle Zielparameter je Site Zeitfensterverteilung Anzahl Patienten enrolled/randomised Vorsicht: nicht jedes einzelne Ergebnis weist auf exakt ein Qualitätsissue hin und ist immer im Zusammenhang mit anderen und der Gewichtung des Themas zu sehen. Z.B. Fehlen von Nebenwirkungseinträgen im Zusammenhang mit Datenerfassungsgeschwindigkeit, wobei dann entweder das Problem darin liegt, dass Nebenwirkungen nicht verstanden werden, oder die Dateneingabe einfach nicht erfolgt. Ampelsystem wäre sehr sinnvoll, kombinierte Risikoindizes Vorsicht: Andere Risiken ergeben sich z.b. aus der Erfahrung der Prüfstelle, Wechsel von Personal, Ausstattung der Sites etc.. Diese sind nicht aus den Daten ersichtlich!

13 Hilfsmittel: z.b. Summary Level Clinical Site Data for Data Integrity Review and Inspection Planning FDA guidance The purpose is to facilitate the timely evaluation of data integrity and selection of appropriate clinical sites for FDA inspection as part of the application and/or supplement review process.

Planning FDA guidance The purpose is to facilitate the timely evaluation of

14 Konsequenz für das Onsite Monitoring: Verschiedene Modelle Papierbasiert, traditionell: Prüfstelle Visite CRF Onsite monitoring Inhouse Data Entry Cleaning Rückfrage Prüfstelle Beantwortung Update CRF und Source Elektronisch, zentral gesteuert (Extremfall): Prüfstelle Inhouse Prüfstelle Visite ecrf Onsite Monitoring (reduziert auf Site Betreuung) Weniger extrem: SDV für kritische Variablen Cleaning Rückfrage Central Monitoring Beantwortung Update CRF und Source Onsite Monitoring (punktuell, zentral gesteuert)

(Extremfall): Prüfstelle Inhouse Prüfstelle Visite ecrf Onsite Monitoring (reduziert auf Site Betreuung) Weniger extrem: SDV für

15 Auswirkungen auf Funktionen Onsite Monitoring Extremes Einsparpotential Zielgerichtetes Monitoring Beschäftigung mit Risikofaktoren und Rückmeldung - Nicht alles ist aus den Daten lesbar (manuelle Protokollverletzungen, Personalwechsel etc.) Philosophiewechsel Datenmanagement Rückfragen sind (nicht einmal) die halbe Miete. Überblick über conduct und Qualität der Daten, um frühzeitig CAPA definieren zu können ist absolut notwendig, mit und ohne risikobasiertes Monitoring Unterstützt Onsite Monitoring mit verschiedenen Kenngrößen Clinical Functions inhouse Muss Limits mit definieren und Aktionen mittragen und ausführen Muss klare Erwartungen an die Performance der sites ausdrücken Muss die Risiken in der Prüfung mit verstehen Statistik Involviert in alle Aspekte der Studie, nicht nur Analyse und Reporting sondern auch Durchführung, um Verbindung zwischen Design Annahmen und Durchführung herzustellen, eingreifen zu können, und somit die Aussage treffen zu können, die man beabsichtigt. Sind die Ergebnisse glaubhaft? Zentrales Monitoring empfiehlt sich auch ohne eine Reduktion des Monitorings Vorort, denn die Erfahrung zeigt, dass die Einzelfallbetrachtung vor Ort nicht die Allgemeinbetrachtung ersetzen kann

Überblick über conduct und Qualität der Daten, um frühzeitig CAPA definieren zu können ist absolut notwendig, mit und ohne risikobasiertes Monitoring Unterstützt Onsite Monitoring mit verschiedenen

16 Zusammenfassung und Ausblick In Zeiten, da der Wert von Datenmanagement immer wieder in Frage gestellt wird (braucht man das noch in Zeiten von EDC?) kann die Funktion Datenmanagement zusammen mit der Biometrie ihren Wert in viel weitreichenderem Maße darstellen: Zentrale Übersicht über Den Conduct der Studien Die Qualität der einzelnen Prüfstellen Die Sicherheit der Ergebnisse Die Variabilität der Daten Mehrwert Erhöhung der Qualität der Studien, Ergebnisse und Daten Kostenersparnis bei Monitoring vor Ort Planungssicherheit bei Inspektionen Job enrichment!

) kann die Funktion Datenmanagement zusammen mit der Biometrie ihren Wert in viel weitreichenderem Maße darstellen: Zentrale Übersicht über

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