Bevacizumab (Avastin )

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1 NICHTINTERVENTIONELLE STUDIE Bevacizumab (Avastin ) AVAdeno: Avastin in der Erstlinien-Behandlung des Adenokarzinoms der Lunge Beobachtungsplan (ML28306) Version 2.0 vom Roche Pharma AG Grenzach-Wyhlen

2 INHALTSVERZEICHNIS 1 KONTAKT LISTE DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN ZUSAMMENFASSUNG/SYNOPSIS ZIELE UND BEGRÜNDUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE Hintergrund Antiangiogene Erstlinien-Therapie bei Patienten mit Nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Antiangiogene Therapie bei älteren Patienten mit NSCLC Formulierung der Fragestellung Begründung der Methodenwahl SELEKTIONSKRITERIEN Vorgehen bei der Auswahl der teilnehmenden Ärzte/Ärztinnen Beschreibung des Patientenzugangs DURCHFÜHRUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE Dauer und Vorzeitige Beendigung der Nichtinterventionellen Studie Ablauf BESCHREIBUNG VON ART UND UMFANG DER DOKUMENTATION Allgemeiner Aufbau des Dokumentationsbogens Erhebungsvariablen Eingangsdokumentation (Dokumentation bei Baseline) Dokumentation während der Therapie (Behandlungsphase) Dokumentation in der Nachbeobachtungsphase (Abschluss) Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen Einfluss- und Störgrößen Unerwünschte Ereignisse Im beschleunigten Verfahren zu meldende Ereignisse Schwangerschaften BIOMETRISCHE ASPEKTE Anzahl der Patienten/Patientinnen Auswahl der Zentren Analysenplan Demographie Wirksamkeit Sicherheit BERICHT ADMINISTRATIVES Ethische Beratung Rechtliche Grundlagen und Anzeige Maßnahmen zur Qualitätssicherung Seite 2 von 31

3 Monitoring Datenmanagement Archivierung Öffentliches Studienregister und Publikation ERSTATTUNG UND HONORIERUNG UNTERSCHRIFTEN LITERATUR ANHÄNGE Patienteninformation und -einverständniserklärung German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Adverse Event Form (English/German) German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Pregnancy Report Form / Schwangerschaftsmeldeformular (English/German) Seite 3 von 31

4 1 KONTAKT Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, ein unerwünschtes Ereignis, das im beschleunigten Verfahren berichtet werden muss, oder eine Schwangerschaft (siehe Kapitel ) müssen innerhalb von 24 h per (oder per Fax) unter Verwendung des "German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Adverse Event Form (English/German)" bzw. "German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Pregnancy Report Form (English/German)" in Englisch an Roche gemeldet werden: Arzneimittelsicherheit Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: Bei Fragen zur Durchführung der Nichtinterventionellen Studie: Wissenschaftlicher Leiter Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: CRO-Projektleiter Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: CRO-Projekt Data Manager Adresse: 2005_04_MD3.0_02 Telefon-Nr.: Fax-Nr.: Seite 4 von 31

5 Medical Manager Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: Study Program Manager Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: Biometriker CRO Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: Biometriker Roche Adresse: Telefon-Nr.: Fax-Nr.: _04_MD3.0_02 Seite 5 von 31

6 2 LISTE DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN Abhängigkeit (Missbrauch) AE AESI ALAT AMG AMS AP ASAT Berufliche Exposition COPD CRO CTMS ECOG-PS ecrf FWER FPI GCP GKV HR KBV LPI LPO MedDRA Gemäß Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 1, Absatz 16, die beabsichtigte, ständige oder sporadische übermäßige Verwendung von Arzneimitteln mit körperlichen oder psychologischen Schäden als Folge. (engl. Abuse) Adverse Event (unerwünschtes Ereignis, UE) Adverse Event of Special Interest (Unerwünschtes Ereignis von speziellem Interesse) Alanin-Amino-Transferase Arzneimittelgesetz Arzneimittelsicherheit Alkalische Phosphatase Aspartat-Amino-Transferase Alle vermuteten unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit beruflicher Exposition gegenüber dem Arzneimittel (engl. Occupational exposure) Chronisch obstruktive Lungenkrankheit (engl. Chronic obstructive pulmonary disease) Contract Research Organization Clinical Trial Management System Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status elektronischer Dokumentationsbogen (engl. electronic Case Report Form) Family-wise Error Rate First Patient In Good Clinical Practice Gesetzliche Krankenkassenvereinigung Hazard Ratio Kassenärztliche Bundesvereinigung Last Patient In Last Patient Out Medical Dictionary for Regulatory Activities Medikationsfehler/ Medikationsfehler sowie potentielle Medikationsfehler sind sämtliche verunabsichtlicher meidbaren Ereignisse, die einen ungeeigneten Einsatz von Medikamenten Fehlgebrauch oder einen Schaden beim Patienten bewirken / bewirken könnten oder zu einem solchen führen / führen könnten, während das Medikament unter der Kontrolle der Gesundheitsfachperson, des Patienten oder des Konsumenten steht (engl. Medication error) Missbrauch Ein unsachgemäßer Gebrauch oder vorsätzlicher Missbrauch ist der ständige oder sporadische, vorsätzliche und übermäßige Gebrauch oder Missbrauch auf eine Art und Weise, die nicht den Empfehlungen der Produktinformation oder gängigen medizinischen Praxis entspricht bzw. keinen Bezug dazu hat (engl. Misuse) NCI-CTCAE National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Seite 6 von 31

7 NSCLC OS pavk PFS PS RECIST RR SAE SmPC SUE TNM TTP Überdosierung UE UICC Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (engl. Non Small Cell Lung Cancer) Gesamtüberleben (engl. Overall Survival) Periphere arterielle Verschlusskrankheit Progressionsfreies Überleben (engl. Progression Free Survival) Performance Status Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Ansprechrate (engl. Response Rate) Serious Adverse Event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, SUE) Summary of Product Characteristics Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (engl. Serious Adverse Event, SAE) Tumor, Node, Metastasis Zeit bis zur Progression (engl. Time to Progression) Bei einer Überdosierung handelt es sich um die Verabreichung einer Dosis eines Arzneimittels (Einmalgabe oder kumulative Dosis), die über der maximal empfohlenen Dosis gemäß der im Rahmen der Zulassung genehmigten Produktinformation liegt (engl. Overdose) Unerwünschtes Ereignis (engl. Adverse Event, AE) Union Internationale Contre le Cancer Seite 7 von 31

8 3 ZUSAMMENFASSUNG/SYNOPSIS CTMS No.: Title: ML28306 Version and Date: Version 2.0, Mai 23 th, 2013 Sponsor: Objectives: Selected patient population: Planned number of patients: 1000 Selected physician population: Planned number of centers: Selection criteria for patients: Main parameters of interest: Key secondary parameter of interest: Other parameters of interest: AVAdeno: Avastin in der Erstlinienbehandlung des Adenokarzinoms der Lunge (AVAdeno: Avastin 1st line therapy in adenocarcinoma patients of the lung) Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Documentation and analysis of data concerning the efficacy and safety in 4 defined age groups of 1st line Avastin treatment in combination with platinum-based chemotherapy in patients with unresectable advanced, metastatic or recurrent adenocarcinoma of the lung. The physician's decision regarding diagnostics, therapy or frequency of medical examination during and after the treatment will not be influenced by implementation of this study. Adult patients ( 18) with histologically confirmed predominantly non-squamous adenocarcinoma non-small cell lung cancer (NSCLC) that is unresectably advanced, metastatic or recurrent. Medical practitioners and outpatient clinics specialized in oncology approx.200 According to Summary of Product Characteristics (SmPC): Adult patients who present with histologically confirmed predominantly non-squamous adenocarcinoma NSCLC that is unresectably advanced, metastatic or recurrent, and in whom Avastin is not contraindicated. Progression-free survival (PFS) in 4 different age groups (<60; 60-69; 70-79; 80 years) in order to identify potential age related differences. Overall survival (OS) in these groups Main therapeutic objective. Key decision factors and patient characteristics for Avastin and chemotherapy. Application of Avastin therapy in daily routine (dose, dose adaption, duration, cumulative dose) and reasons for discontinuation or withdrawal. Concomitant antineoplastic therapy (dose, dose adaption, duration, cumulative doses) and reasons for discontinuation or withdrawal. Efficacy (PFS, OS, relative risk) of combination therapy Seite 8 von 31

9 with Avastin in the overall patient population and in specific subgroups: according to chemotherapy-regimens, according to performance status (PS), according to response to therapy, according to comorbidities, according to symptom control depending on treatment goal. Safety: in the 4 age groups, in the overall patient population, in specific subgroups (according to PS, as a function of concomitant therapies). Impact of treatment duration on therapeutic success rate (until progression of disease vs. any other reason for discontinuation). How do the physicians rate the therapy and the therapeutic success? Is the therapeutic objective met? Procedures: Avastin treatment in combination with platinum-based chemotherapy according to SmPC. At inclusion, the following data should be documented: Date of informed consent Inclusion criteria Demography: month and year of birth, sex, height, weight, ethnic origin Vital signs (blood pressure, heart rate, temperature) ECOG-PS Smoking: current / ex-smoker (since when, how much) / non-smoker Tumor characteristics: tumor status at initial diagnosis and at start of Avastin treatment in combination with platinum-based chemotherapy, TNM / UICC / grading Prior therapies: o o Radiology (efficacy, tolerability, type) Surgery (type) Prior- and concomitant diseases (COPD, diabetes mellitus, heart insufficiency, cardiovascular disease, peripheral arterial occlusive disease, stroke) Concomitant symptoms (cough, dyspnea) Laboratory: hemoglobin, leucocytes, thrombocytes, bilirubin, ASAT, ALAT, AP, serum creatinine, potassium Prior and concurrent medication Hormone replacement therapy (female) Examination data documented during treatment During regular visits, the following data should be documented. Weight, ECOG-PS, smoking status, vital signs (Serious) Adverse Events and toxicity Seite 9 von 31

10 Statistical considerations: Duration: Tumor evaluation (RECIST) Death Laboratory: hemoglobin, leucocytes, thrombocytes, bilirubin, ASAT, ALAT, AP, serum creatinine, potassium Symptoms (cough, dyspnea) Medication (modifications) Assessments of therapy (compliance, tolerability, efficacy) Data documented after end of treatment After the end of active treatment, date of progression in case that the patient finalized treatment before progression of disease should be documented on a regular basis. If the patient dies, date and cause of death should be documented. Additionally, further treatment (if any) should be documented. The primary research question is the estimation of PFS in the indication adenocarcinoma with adequate precision in 4 agerelated strata. The total sample size of 1100 patients is based on the following assumptions: Median PFS in the study population is 7 months in all strata. For a two-sided alpha-level of 5% (i.e. 95%-confidence interval), a Sidak-correction for multiple testing results in a comparison-wise error rate of 1.27%. Conditional probability to arrive at the pre-specified precision is set to 90%. Loss to follow-up is expected to be 10%. PFS will be analyzed via Kaplan-Meier-estimator. The precision for patients 79 years will be within the range of ±2 months and for patients 80 years, ±3 months. Length of recruitment: 36 months Follow-up: 18 months from begin of first line therapy FPI (first patient in): Q1/2013 LPI (last patient in): Q4/2015 LPO (last patient out): Q2/2017 Seite 10 von 31

11 4 ZIELE UND BEGRÜNDUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE 4.1 Hintergrund Das Lungenkarzinom ist die Haupttodesursache bei Krebserkrankungen in Europa und Nordamerika, mit steigender Inzidenz auch in anderen Ländern. Die jährliche Inzidenz des Lungenkarzinoms in Deutschland liegt bei ca Patienten ( Männer, Frauen; Quelle: Robert-Koch-Institut, 2004), die Mortalität liegt bei ca Patienten pro Jahr (Männer: ca , Frauen: ca ; Quelle: Statistisches Bundesamt 2002). In ca. 80 % der Fälle handelt es sich dabei um das Nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Histologisch umfasst das NSCLC die Subtypen Plattenepithel-, Adeno- und großzelliges Karzinom. Wichtigster prädiktiver Faktor des Überlebens beim NSCLC ist das Tumorstadium bei Diagnosestellung anhand des TNM-Status. Eine chirurgische Resektion kann potenziell in kurativer Intention bei denjenigen Patienten erfolgen, die sich bei Diagnosestellung in einem frühen Tumorstadium befinden. Die Mehrzahl der Patienten befindet sich bei Diagnosestellung allerdings bereits in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium, bei dem eine kurative Operation nicht mehr möglich ist. Unbehandelt beträgt die mediane Überlebensdauer 4-5 Monate bzw. die Einjahres- Überlebensrate <10 %. 4.2 Antiangiogene Erstlinien-Therapie bei Patienten mit Nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Platin-haltige Erstlinien-Therapieregime verbessern das Überleben von Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium IIIB und IV gegenüber best supportive care (NSCLC Collaborative Group 1995; 2008; Aggarwal et al. 2012). Wesentliche Unterschiede zwischen den verschiedenen klassischen Platin-haltigen Therapien bezüglich des Gesamtüberlebens existieren nicht (Schiller et al. 2002). Es wird postuliert, dass keine weitere Überlebensverlängerung, über 12 Monate hinaus, mit diesen Regimen möglich ist (Scagliotti et al. 2002). Im Bemühen, das Patientenoutcome zu verbessern, hat sich die jüngste klinische Forschung auf die Untersuchung chemotherapeutischer Agenzien in Kombination mit zielgerichteten Therapien fokussiert. Da größere Tumore die Angiogenese zur Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff benötigen, stellt die Hemmung der Angiogenese einen aktuellen Ansatz dar, der aktiv verfolgt wird (Carmeliet 2005). Avastin (Bevacizumab) ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler anti-vegf Antikörper, der zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur Erstlinien-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet wird (Fachinfomation Avastin (Roche Registration Limited 2011)). Verschiedene klinische Studien haben Avastin in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie bei Lungenkrebspatienten untersucht (Tabelle 1): Seite 11 von 31

12 Tabelle 1: Avastin in der First-Line-Therapie bei Lungenkrebspatienten (Aggarwal et al. 2012) Studie Studiendesign Endpunkte PFS (Mon) OS (Mon) TTP (Mon) RR (%) ECOG 4599; Phase III; N=878; abgeschlossen A: Carboplatin/Paclitaxel (n=444) B: Carboplatin/Paclitaxel + Avastin (n=434) OS A: 4,5 B: 6,2 HR: 0,66; P<0,001 A: 10,3 B: 12,3 HR: 0,79; P=0,003 N.Z. A: 15 B: 35 A: 6,7 A: 13,6 AVAiL; Phase III; N=1043; abgeschlossen A: Gemcitabin/Cisplatin + Avastin 7,5 mg/kg (n=345) B: Gemcitabin/Cisplatin + Avastin 15 mg/kg (n=351) C: Gemcitabin/Cisplatin + Placebo (n=347) Primär: PFS Sekundär: OS B: 6,5 C: 6,1 A vs. C: HR: 0,75; P=0,003 B vs. C: HR: 0,82; P=0,03 B: 13,4 C: 13,1 A vs. C: HR: 0,93; P=0,420 B vs. C: HR: 1,03; P=0,761 N.Z. A: 34,1 B: 30,4 C: 20,1 Patel et al.; Phase II; n=50; abgeschlossen Pemetrexed/Carboplatin + Avastin (bis zu 6 Zyklen), gefolgt von Pemetrexed + Avastin Erhaltungstherapie RR, PFS, OS 7,8 14,1 N.Z. 55 SAiL; Phase IV; N=2212; abgeschlossen Avastin + Standard- Chemotherapie (bis zu 6 Zyklen), gefolgt von Avastin Erhaltungstherapie Primär: Sicherheit N.Z. 14,6 7,8 ARIES; Kohortenstudie; Phase IV; N=1970; abgeschlossen Avastin + Chemotherapie (62% erhielten Carboplatin/Paclitaxel) Wirksamkeit und Sicherheit in einer Subpopulation mit NSCLC- Patienten 6,7 13,6 N.Z. N.Z. HR: Hazard Risk; OS: Gesamtüberleben; N.Z.: Nicht zutreffend; PFS: Progressionsfreies Überleben; TTP: Zeit bis zur Progression; RR: Ansprechrate (Response Rate) In der randomisierten, kontrollierten Studie E4599 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hatten Patienten mit NSCLC, die Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in der Erstlinien-Behandlung erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS; 12,3 vs. 10,3 Monate) und des progressionsfreien Überlebens (PFS; 6,2 vs. 4,5 Monate) im Vergleich zu Platin-haltiger Chemotherapie alleine. Die Ansprechraten lagen bei 35% bzw. 15% (Sandler et al. 2006). In der plazebokontrollierten Phase III-Studie AVAiL (Avastin in Lung) wurden Patienten mit 7,5 mg/kg Avastin (Gruppe A) oder 15 mg/kg Avastin (Gruppe B), jeweils in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin, behandelt. Beide Gruppen waren der Gruppe, die mit Platin-haltiger Chemotherapie allein behandelt wurde, hinsichtlich des PFS (A: 6,7 Monate vs. 6,1 Monate; B: 6,5 Monate vs. 6,1 Monate) und des OS (A: 13,6 Monate vs. 13,1 Monate; B: 13,4 Monate vs. 13,1 Monate) überlegen. Im Falle des PFS war die Überlegenheit statistisch signifikant (A vs. C: HR 0,75, P=0,003; B vs. C: HR 0,82, P=0,03). Ansprechraten waren bei Patienten, die Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten hatten mit 34,1% bzw. 30,4% höher als bei Patienten mit Platin-haltiger Chemotherapie allein (20,1%) (Reck et al. 2009; 2010). Seite 12 von 31

13 In einer Phase II-Studie erhielten Patienten 6 Zyklen von Pemetrexed, Carboplatin und Avastin. Patienten mit Ansprechen oder stabiler Erkrankung erhielten Avastin und Pemetrexed bis zum Progress der Erkrankung. Bei einer Ansprechrate von 55% wurden ein OS von 14,1 Monaten und ein PFS von 7,8 Monaten beobachtet (Patel et al. 2009). In der offenen einarmigen Phase IV-Studie SAiL (Safety of Avastin in Lung), in der Patienten mit Avastin zusätzlich zu Standard-Chemotherapie behandelt wurden, hatten Patienten ein OS von 14,6 Monaten. Die Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 7,8 Monate (Laskin et al. 2012). In der prospektiven, beobachtenden Kohortenstudie ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety) aus den USA wurden in einer breiten Patientenpopulation Daten zu klinischen Ergebnissen von Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie erhoben. PFS und OS betrugen 6,7 Monate bzw. 13,6 Monate (Wozniak et al. 2010; Wozniak et al. 2011). 4.3 Antiangiogene Therapie bei älteren Patienten mit NSCLC Eine in den USA erhobene Abfrage der SEER Datenbank zeigte, dass 47% der Patienten mit Lungenkarzinom älter als 70 Jahre sind (Quelle: Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL. SEER Cancer Statistics Review Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2003 (http://seer.cancer.gov/csr/ ). Hinzu kommt, dass in der letzten Dekade die Inzidenz und Mortalität von NSCLC Patienten im Alter von 50 Jahren und jünger abgenommen und gleichzeitig die der über 70-Jährigen zugenommen hat (Wingo et al. 2003). Das Lungenkarzinom des älteren Menschen ist daher ein zunehmendes, jedoch bisher wenig erforschtes Phänomen. Ältere Tumorpatienten zeigen oft medizinische oder physiologische Veränderungen, die es dem Arzt erschweren, die geeignete Therapie auszuwählen. Insbesondere die Veränderungen in den Organfunktionen, der Pharmakokinetik, der Knochenmarksreserve und des Körpermassen- Index sowie die Komorbiditäten müssen berücksichtigt werden. Daher sind ältere und alte Menschen häufig von Studien ausgeschlossen und erhalten stattdessen keine oder eine inadäquate Therapie (Lewis et al. 2003). Dies bestätigt auch eine Analyse des NCCTG (North Central Cancer Treatment Group). Es wurde dringend empfohlen, mehr Studien für ältere Tumor- Patienten durchzuführen, um diese Patientengruppe besser therapieren zu können (Jatoi et al. 2005). In der SAiL Studie wurden 623 ältere NSCLC-Patienten (>65 Jahre) mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie behandelt. Blutungen (38,2% vs. 38,3%) Bluthochdruck (33,1% vs. 30,6%), Proteinurie (33,4% vs. 29,3%) traten bei älteren Patienten ähnlich häufig auf wie bei jüngeren Patienten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden von 45,3% der älteren und 34,7% der jüngeren Patienten berichtet. Das mediane OS war bei beiden Gruppen mit 14,6 Monaten vergleichbar, ebenso TTP (49,3% vs. 52,4%), Ansprechrate (49,3% vs. 52,4%) und Tumorkontrolle (89,3% vs. 88,4%). Eine Post-hoc-Analyse bzgl. Patienten >70 Jahre im Vergleich zu Patienten 70 Jahre ergab ähnliche Ergebnisse für OS (14,6 Monaten in beiden Gruppen), TTP (8,6 Monate vs. 7,7 Monate), Ansprechrate (49% vs. 52%) und Tumorkontrolle (88% vs. 90%). Die oben angesprochenen unerwünschten Ereignisse traten ebenfalls mit vergleichbaren Inzidenzen auf (Laskin et al. 2012). In der placebokontrollierten Phase III-Studie AVAiL wurden zusätzlich die Daten von 304 Patienten 65 Jahre ausgewertet. Patienten, die Avastin zusätzlich zur Chemotherapie erhalten hatten, zeigten eine Verbesserung des PFS (7,5 mg/kg Avastin : HR 0,71, P=0,023; 15 mg/kg Avastin : HR 0,84, P=0,25) im Vergleich zu Patienten mit Chemotherapie allein. Ansprechraten lagen bei 40%, 29% und 30%. OS war im Vergleich von Patienten mit Avastin und ohne Avastin vergleichbar (7,5 mg/kg Avastin : HR 0,84, P=0.31; 15 mg/kg Avastin : 0,88, P=0.44). Es ergaben sich keine besonderen Sicherheitssignale für ältere Patienten (Leighl et al. 2010). In der ARIES-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit für verschiedene Altersgruppen (<50, 50-59, 60-69, 70-79, 80 Jahre) bestimmt. Die jüngste Altersgruppe (<50 Jahre) diente dabei als Referenz. Nach einem medianen Follow-up von 12,5 Monaten lag das mediane PFS zwischen 5,9 Monaten (Patienten 80 Jahre) und 6,9 Monaten (Patienten Jahre), das mediane OS lag zwischen 10,9 Monaten (Patienten 80 Jahre) und 14,5 Monaten (Patienten Jahre). Kaplan-Meier-Analysen ergaben ähnliche Werte für PFS und OS bei Patienten Seite 13 von 31

14 79 Jahre (siehe Abbildung 1). Das mediane OS war bei Patienten 80 Jahren kürzer als bei Patienten <50 Jahre, das mediane PFS aber vergleichbar (Wozniak et al. 2011). Das Sicherheitsprofil entsprach dem in anderen Studien, obwohl fast 33% der eingeschlossenen Patienten 70 Jahre alt war. Insgesamt kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in der Behandlung älterer Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nicht mit einer schlechteren Wirksamkeit oder Sicherheit als bei jüngeren Patienten verbunden ist (Wozniak et al. 2010). Abbildung 1: Kaplan-Meier-Analysen des (A) PFS und (B) des OS von NSCLC-Patienten mit (<50, 50-59, 60-69, 70-79, 80 Jahre) (Wozniak et al. 2011) Im Allgemeinen erlauben beobachtende Kohortenstudien wie die ARIES-Studie die Untersuchung von Patientenpopulationen, die in klinischen Studien oft unterrepräsentiert sind wie z. B. ältere Patienten (Scagliotti 2012). Die Ergebnisse der in den USA durchgeführten ARIES Studie lassen sich allerdings nur teilweise auf die Behandlung des inoperablen fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierenden Adenokarzinoms der Lunge mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in Deutschland übertragen. Zum einen wiesen nur 67% der eingeschlossenen Patienten ein Adenokarzinom der Lunge auf und zum anderen wird Avastin in den USA bevorzugt mit Carboplatin und Paclitaxel kombiniert, so dass Daten zu Kombinationen mit anderen Chemotherapie-Regimen, die vorrangig in Deutschland eingesetzt werden, fehlen. Daher verfolgt diese in Deutschland durchgeführte Nichtinterventionelle Studie (gemäß 4 (23) AMG) das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit von Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in der Erstlinien-Behandlung des inoperablen fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierenden Adenokarzinoms der Lunge gemäß Fachinformation Avastin (Roche Registration Limited 2011) in 4 Altersgruppen (<60, 60-69, 70-79, 80 Jahre) zu dokumentieren. Seite 14 von 31

15 4.4 Formulierung der Fragestellung Die Hauptfragestellung dieser Nichtinterventionellen Studie ist es, das PFS von Patienten, die an inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem Adenokarzinom der Lunge erkrankt sind und die Avastin in der zugelassenen Kombination mit Platin-haltiger Chemotherapie als Erstlinien-Behandlung gemäß Fachinformation Avastin (Roche Registration Limited 2011) erhalten, mit adäquater Genauigkeit in 4 Altersgruppen (<60, 60-69, 70-79, 80 Jahre) zu erfassen und ggf. altersbedingte Unterschiede unter Routinebedingungen aufzuzeigen. Zusätzlich wird das OS der Lungenkarzinompatienten in diesen Altersgruppen als wichtige Fragestellung dieser Nichtinterventionellen Studie analysiert. Des Weiteren sollen folgende Fragen beantwortet werden: Wichtigstes Behandlungsziel. Wesentliche Gründe für eine Behandlung mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie. Patientencharakteristika. Verwendung von Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in der täglichen Praxis (Dosis, Dosisanpassung, Dauer, kumulative Dosis) und Gründe für eine Unterbrechung oder Behandlungsabbruch. Begleitende antineoplastische Therapie (Dosis, Dosisanpassung, Dauer, kumulative Dosis) und Gründe für Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung. Effektivität (PFS, OS, Relatives Risiko) von Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie in der Gesamtpopulation und in speziellen Subgruppen: nach Chemotherapie-Regime, Leistungsstatus (Performance Status, PS), Therapieansprechen, Komorbiditäten, Begleitsymptomatik abhängig vom Behandlungsziel. Sicherheitsanalyse: in den 4 Altersgruppen, in der Gesamtpopulation, in speziellen Subgruppen (nach PS, in Abhängigkeit der Begleittherapie). Einfluss der Behandlungsdauer auf die Erfolgsrate der Therapie (bis zur Progression der Erkrankung gegenüber anderen Gründen des Studienabbruchs). Wie bewerten die behandelnden Ärzte/Ärztinnen die Behandlung und den Behandlungserfolg? Wurde das Behandlungsziel erreicht? 4.5 Begründung der Methodenwahl Diese Prüfung ist in therapeutischer und diagnostischer Hinsicht nicht-interventionell. Die Vorgehensweise der beteiligten Ärzte/Ärztinnen wird durch diese Prüfung nicht beeinflusst. Der Arzt/die Ärztin ist völlig frei in seiner/ihrer Entscheidung, welche Patienten/Patientinnen er/sie mit dem in dieser Prüfung beobachteten Medikament behandelt, welche Dosierungen er/sie wählt, welche diagnostischen Maßnahmen er/sie ergreift, wie er/sie den Verlauf der Behandlung überwacht oder welche Begleit- oder Zusatzmedikation er/sie verordnet. Die Termine für die Arzt- Patienten-Kontakte werden individuell bestimmt. Die Dokumentationszeitpunkte sind festgelegt. Die Wahl dieses methodischen Ansatzes der Nichtinterventionellen Studie ergibt sich zwingend aus dem Untersuchungsgegenstand, wissenschaftliche Daten zu erheben, die möglichst die klinische Routine widerspiegeln. Da aus diesem Grund keinerlei protokollbedingten Vorgaben gemacht werden, ist auch eine retrospektive Datenerhebung wie im vorliegenden Beobachtungsplan über 3 Monate, gerechtfertigt und sinnvoll. Für den zurückliegenden Zeitraum von 3 Monaten kann davon ausgegangen werden, dass sich die medizinische Praxis nicht geändert hat. Seite 15 von 31

16 Ein Großteil der in Kapitel 4.4 formulierten Studienziele können mittels einer interventionellen klinischen Studie nicht untersucht werden. 5 SELEKTIONSKRITERIEN 5.1 Vorgehen bei der Auswahl der teilnehmenden Ärzte/Ärztinnen Die Erstlinien-Behandlung des NSCLC mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie bedarf einer besonderen onkologisch-therapeutischen Erfahrung. An der Studie teilnehmen werden onkologisch erfahrene Ärzte/Ärztinnen aus den Bereichen Innere Medizin Onkologie und Innere Medizin Pneumologie. Es können sowohl Ärzte/Ärztinnen aus Kliniken als auch niedergelassene Ärzte/Ärztinnen teilnehmen, um das Spektrum der diese Indikation in der täglichen Praxis behandelnden Ärzte/Ärztinnen repräsentativ abbilden zu können. Es ist geplant, rund 200 Zentren in die Nichtinterventionelle Studie einzubeziehen. Die Begründung für die Anzahl der Zentren kann dem Kapitel 8 Biometrische Aspekte entnommen werden. Die Ärzte/ Ärztinnen werden durch den Außendienst der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, rekrutiert. 5.2 Beschreibung des Patientenzugangs Im Sinne der Fragestellung dieser Nichtinterventionellen Studie werden aus der Patientenpopulation, die allgemein an inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem Adenokarzinom der Lunge erkrankt ist, diejenigen Patienten in diese Nichtinterventionelle Studie aufgenommen, die im Rahmen der Therapie einer medikamentösen Behandlung bedürfen und bei denen der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin die individuelle Entscheidung trifft, eine First-Line-Behandlung mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie durchzuführen. Als Ausschlusskriterien sind die in der jeweils aktuellen Fachinformation aufgeführten Kontraindikationen für Avastin anzusehen. Die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt wird gebeten, jeweils die Behandlungsdaten für die im Vertrag spezifizierte Anzahl von Patienten zu dokumentieren, für die er im Rekrutierungszeitraum von maximal 3 Jahren (bis Q4 2015) und 3 Monate retrospektiv aufgrund der therapeutischen Notwendigkeit die individuelle Entscheidung trifft bzw. getroffen hat, eine Therapie mit Avastin zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie durchzuführen. Patienten, deren Daten auch retrospektiv erhoben werden, müssen sich zum Zeitpunkt ihres Einschlusses noch in Behandlung mit Avastin befinden. Die 3 monatige retrospektive Patientenrekrutierung bezieht sich rückwirkend auf das Datum der Patienteneinverständniserklärung. Die Begründung der Gesamtzahl zu dokumentierender Patienten kann dem Kapitel 'biometrische Aspekte' des Beobachtungsplans entnommen werden. Bei Erreichen der vorgesehen Gesamt-Patientenzahl von 1000 eingeschlossenen Patienten im Rahmen der Studie, wird der behandelnde Arzt/die behandelnde Ärztin auf Anweisung von Roche keine weiteren Patienten mehr in die Studie einschließen, selbst wenn die insgesamt vertraglich vorgesehene Anzahl der Patienten noch nicht rekrutiert wurde. Seite 16 von 31

17 6 DURCHFÜHRUNG DER NICHTINTERVENTIONELLEN STUDIE 6.1 Dauer und Vorzeitige Beendigung der Nichtinterventionellen Studie Die Nichtinterventionelle Studie hat im Februar 2013 (Q1, 2013) begonnen und voraussichtlich im Juni 2017 (Q2, 2017) beendet werden (Last Patient Out, LPO). Die individuelle Dauer der Dokumentation eines Patienten/einer Patientin beträgt bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn. In Einzelfällen kann die Dokumentation bei Patienten mit überdurchschnittlich hohem Langezeitüberleben verlängert werden. Unabhängig von der getroffenen Therapieentscheidung sollte bei jedem Patienten/jeder Patientin innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Avastin eine Abschlussdokumentation vorgenommen werden. Im Falle eines vorzeitigen Abbruchs der Nichtinterventionellen Studie werden die vorliegenden Daten vollständig ausgewertet und ein Abschlussbericht der Nichtinterventionellen Studie wird ggf. in reduzierter Form erstellt. 6.2 Ablauf Die vorliegende Prüfung beeinflusst den individuellen Behandlungsablauf nicht. Die Nichtinterventionelle Studie nimmt keinerlei Einfluss auf die ärztlichen Entscheidungen und Vorgehensweisen. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin wird jedoch gebeten, die getroffenen Entscheidungen und durchgeführten Maßnahmen im Dokumentationsbogen dieser Nichtinterventionellen Studie zu dokumentieren. Die Dokumentationsunterlagen versuchen, dem üblichen Verlauf der Behandlung möglichst nahe zu kommen und damit die Dokumentation zu erleichtern. Keinesfalls sind sie als Vorgaben für die Behandlungsführung zu missverstehen. Der Dokumentationsablauf pro Patient/Patientin ist folgender: a) Diagnosestellung und Therapieentscheidung erfolgt außerhalb der Studie b) Patienteneinverständniserklärung c) Patientenstatus und Angabe zur Behandlung zu Studienbeginn d) Eventuelle Zwischenbefunde e) Patientenstatus und Angaben zur Behandlung am Studienende. Die Abschlussdokumentation sollte in der Regel 18 Monate nach Studienbeginn erfolgen oder bei Behandlungsbeendigung, sofern diese früher sein sollte. Seite 17 von 31

18 7 BESCHREIBUNG VON ART UND UMFANG DER DOKUMENTATION 7.1 Allgemeiner Aufbau des Dokumentationsbogens Vor Einschluss in die Nichtinterventionelle Studie unterzeichnet der Patient/die Patientin und der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin eine Einverständniserklärung (siehe Anhang 14.1). Diese verbleibt beim behandelnden Arzt/bei der behandelnden Ärztin und ist nicht Teil des Dokumentationsbogens. Ein Registrierungsformular wird pro Patienten/Patientin direkt nach Einschluss an die CRO übermittelt. Ein elektronischer Dokumentationsbogen (ecrf) muss für jeden Patienten/jede Patientin, der/die an der Nichtinterventionellen Studie teilnimmt, ausgefüllt und vom Arzt/von der Ärztin datiert und elektronisch signiert vorliegen. Dies gilt auch für Patienten/Patientinnen, bei denen eine Initial-Behandlung begonnen und ggf. auf eine andere Behandlung umgestellt wurde. Das initial von zugewiesene Passwort soll unmittelbar nach dem ersten Einwählen geändert werden. Das Zentrum erhält i. d. R. zwei Zugänge (Zugangskombinationen aus Benutzername und Passwort), die nicht weitergegeben werden dürfen: Der erste Zugang ist eingeschränkt und erlaubt nur das Eingeben und Zwischenspeichern von Daten sowie das Lesen bereits gespeicherter Daten, nicht jedoch das Abschließen und die Freigabe einer Dokumentation; dieser Zugang ist für die Study Nurse gedacht. Der zweite Zugang umfasst ebenfalls Dokumentationsrechte, aber zusätzlich auch die Rechte zur Freigabe von Dokumentationsabschlüssen ( elektronische Signatur ); dieser Zugang ist allein dem Arzt/der Ärztin vorbehalten. Patientennamen dürfen nicht im elektronischen Dokumentationsbogen oder in anderen Dokumenten, die dem Auftraggeber oder zugeleitet werden, genannt werden. Alle erhobenen Daten werden vom Arzt/von der Ärztin oder von einer durch ihn/sie autorisierten Person in einen elektronischen Dokumentationsbogen eingetragen. Die notwendige Software wird von einlizensiert und für die Dauer der Nichtinterventionellen Studie zur Verfügung gestellt. Alle im Rahmen der Nichtinterventionellen Studie erhobenen Informationen sind vertraulich. Sollte der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin die Aufzeichnungen über die Nichtinterventionelle Studie einem Dritten zugänglich machen wollen oder sie an einen anderen Ort überführen wollen, ist die Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, vorher schriftlich zu informieren. 2005_04_MD3.0_ Erhebungsvariablen Eingangsdokumentation (Dokumentation bei Baseline) Vor Beginn der Therapie sollen folgende Untersuchungen, sofern durchgeführt, dokumentiert werden: Datum der Zustimmung des Patienten Einschlusskriterien Demographische Daten: Geburtsjahr und -monat, Geschlecht, Körpergröße und -gewicht, ethnische Zugehörigkeit Vitalparameter (Blutdruck, Pulsfrequenz, Körpertemperatur) ECOG-PS Rauchen: Aktiv / Ex-Raucher (wie viel, seit wann) / Nicht-Raucher Seite 18 von 31

19 Tumoreigenschaften: Tumorstatus bei Erstdiagnose und bei Start von Avastin, TNM / UICC-Klassifikation / Grading Ergebnis einer Mutationstestung (EGFR oder weitere) Der Mutationsstatus wird nur dokumentiert, falls er schon bekannt ist. Es werden diesbezüglich keine zusätzlichen Analysen durchgeführt bzw. Biopsien angefertigt und auch kein bereits vorhandenes Tumorgewebe nachuntersucht. Vorbehandlungen: o o Bestrahlung (Wirksamkeit, Verträglichkeit, Art) Operation (Art) Vor- und Begleiterkrankungen (COPD, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, pavk, Schlaganfall) Begleitsymptome (Husten, Atemnot) Laborparameter: Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten, Bilirubin, ASAT (GOT), ALAT (GPT), AP (Alkalische Phosphatase), Serumkreatinin, Kalium. Laborwerte werden nicht als absolute Werte dokumentiert, sondern als Abweichung vom Referenzwert des jeweiligen Labors entsprechend NCI-CTC-Einteilung sowie deren klinische Relevanz. Vor- und Begleitmedikation Hormonersatztherapie (bei Frauen) Dokumentation während der Therapie (Behandlungsphase) Während der Behandlungsphase sollen im Rahmen der normalen Routinevisite folgende Untersuchungen bzw. Abfragen pro Zyklus, sofern erhoben, dokumentiert werden: Patientenstatus: Körpergewicht, ECOG-PS, Raucherstatus, Vitalparameter (Schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse (UE/ SUE) und Toxizität Tumorevaluation (RECIST) Tod Laborparameter: Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten, Bilirubin, ASAT (GOT), ALAT (GPT), AP (Alkalische Phosphatase), Serumkreatinin, Kalium. Laborwerte werden nicht als absolute Werte dokumentiert, sondern als Abweichung vom Referenzwert des jeweiligen Labors entsprechend NCI-CTC-Einteilung sowie deren klinische Relevanz und ein möglicher Zusammenhang mit der Medikation. Begleitsymptome (Husten, Atemnot) Medikation (Anpassungen) Beurteilung der Therapie (Compliance, Verträglichkeit, Wirksamkeit) Dokumentation in der Nachbeobachtungsphase (Abschluss) In der Nachbeobachtungsphase soll die evtl. Second-Line Therapie, das Überleben des Patienten/in und der Zeitpunkt der Tumorprogression erfasst werden. Sollte der Patient verstorben sein, sollen Todesdatum und Todesursache dokumentiert werden Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen In dieser Beobachtungsstudie werden Daten zum Erfolg der Tumortherapie erfasst. Es sollen Daten zu Ansprechraten, zur Ansprechdauer und zum Überleben erhoben werden. Seite 19 von 31

20 7.3 Einfluss- und Störgrößen Die wesentlichen demographischen und krankheitsbezogenen Variablen werden erfasst, um deren Einfluss auf Therapieergebnisse und unerwünschte Ereignisse beurteilen zu können. Bei Beurteilung der Auswirkung eines bestimmten Parameters kann dem Einfluss von Kovariablen als potentiellen Störgrößen durch das Heranziehen entsprechender stratifizierter Verfahren oder von Regressionsmodellen Rechnung getragen werden. 7.4 Unerwünschte Ereignisse Für die Erfassung von unerwünschten Ereignissen werden mindestens die folgenden Daten erhoben: Beschreibung des Events Start- und Enddatum Schweregrad Seriousness-Kriterien Ausgang des Events Kausaler Zusammenhang mit der Behandlung Therapie Alle unerwünschten Ereignisse werden unabhängig davon, ob sie schwerwiegend sind oder nicht, im Dokumentationsbogen erfasst. Zudem wird im Dokumentationsbogen festgehalten, ob der Arzte/die Ärztin ein unerwünschtes Ereignis als schwerwiegend bewertet. Ein unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Medikament verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Folgende unerwünschte Ereignisse sind während der Nichtinterventionellen Studie und bis zu 90 Tagen nach Beendigung der Therapiephase im Dokumentationsbogen zu erfassen: Unerwünschte Ereignisse Abnormale Laborwerte mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis (Abnormal Laboratory Findings), sofern o o o o sie von klinischen Symptomen begleitet werden daraus eine Änderung der Behandlung resultiert (z.b. Dosisanpassung, Behandlungsunterbrechung, Abbruch der Behandlung) sie eine medizinische Intervention erfordern sie vom Arzt/ von der Ärztin als klinisch relevant bewertet werden Besondere Situationen, d.h. Überdosierung (Overdose), Abhängigkeit (Abuse), unsachgemäßer Gebrauch (Misuse), unabsichtlicher Fehlgebrauch / Medikationsfehler (Medication Error or Near-misses), berufliche Exposition (Occupational exposure) mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis Verdachtsfall einer Infektion durch Produktkontamination (Suspected Transmission of Infectious Agent by Medicinal Product, STIAMP) Wechselwirkungen (Drug Interactions) Qualitätsmangel / Produktbeanstandungen (Product Quality and/or Technical Complaints) mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis Ereignisse im Zusammenhang mit Medizinprodukten (Medical Device Safety Reports) Arzneimittelfälschung oder Fälschungsverdacht / gefälschte Arzneimittel (Reports Involving Suspect Counterfeit or Counterfeit Drugs (Falsified Medicinal Products)) Seite 20 von 31

21 Lack of Efficacy und Progression of Disease werden als Endpunkt der Studie erfasst. Es erfolgt keine Erfassung als unerwünschtes Ereignis, sofern kein anderer Umstand eine Erfassung erforderlich macht. 7.5 Im beschleunigten Verfahren zu meldende Ereignisse Gemäß Roche Standard werden in dieser Nichtinterventionellen Studie alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Dokumentationsbogen erfasst und zusätzlich vom Arzt/von der Ärztin innerhalb von 24 h an: 2005_04_MD3.0_02 auf dem dafür vorgesehenen Meldeformular "German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Adverse Event Form (English/German)" (siehe Anhang 14.2) gemeldet (in Englisch). Ein schwerwiegendes Ereignis ist definiert als jedes Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohend ist oder eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat oder medizinisch bedeutsam* ist *Medizinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse sind solche, die nicht sofort tödlich oder lebensbedrohlich sind oder zu einer stationären Behandlung führen müssen, aber den Patienten erheblich beeinträchtigen können. Medizinisch bedeutsam sind unerwünschte Ereignisse auch dann, wenn sie eine Intervention/Behandlung zur Verhinderung eines Zustandes erfordern, der den in der Definition schwerwiegend genannten Kriterien entspricht. Neben schwerwiegenden Ereignissen sind zusätzlich folgende Ereignisse im Dokumentationsbogen zu erfassen und zusätzlich im beschleunigten Verfahren, d.h. innerhalb von 24 h, via Meldeformular "German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Adverse Event Form (English/German)" (siehe Anhang 14.2) in Englisch zu melden: In den Studien mit Avastin sind folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen gehäuft aufgetreten oder haben zu Problemen geführt, weshalb ein besonderer Wert auf deren Dokumentation gelegt wird: Hypertonie, Proteinurie, Komplikationen bei der Wundheilung, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, tracheo-ösophageale Fisteln, arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse, Hämoptysen, ZNS- und andere Hämorrhagien und Herzinsuffizienz. Abnormale Laborwerte, sofern sie die Seriousness Kriterien erfüllen Berufliche Exposition ( z.b. Nadelstichverletzung des medizinischen Personals) mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis Verdachtsfall einer Infektion durch Kontamination mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis (Suspected Transmission of Infectious Agent by Medicinal Product, STIAMP) Qualitätsmangel / Produktbeanstandungen (Product Quality and / or Technical Complaints) mit und ohne assoziiertem unerwünschten Ereignis Arzneimittelfälschung oder Fälschungsverdacht / gefälschte Arzneimittel (Reports Involving Suspect Counterfeit or Counterfeit Drugs (Falsified Medicinal Products)) Seite 21 von 31

22 7.6 Schwangerschaften Alle Patienten/Patientinnen sind angehalten, während der Therapie mit Avastin eine effiziente Kontrazeption zu betreiben. Das gilt insbesondere für Frauen im gebärfähigen Alter, aber auch für Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter. Das Auftreten von Schwangerschaften (Schwangerschaft / Stillzeit, Exposition des Vaters) wird gemäß Roche Standard während der Nichtinterventionellen Studie und bis zu 90 Tage nach Beendigung der Therapiephase im Dokumentationsbogen erfasst und ist zusätzlich vom Arzt/von der Ärztin innerhalb von 24 h auf dem dafür vorgesehenen Meldeformular "German Local Drug Safety Bilingual RO-GNE: Pregnancy Report Form (English/German)" (siehe Anhang 14.3) an Roche zu melden (Ansprechpartner siehe Kapitel 7.5). Schwangerschaften (Schwangerschaft / Stillzeit, Exposition des Vaters) sind auch im Falle von unerwünschten Ereignissen / unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu melden. Der Arzt/die Ärztin ist aufgefordert, die Patientin hinsichtlich der Risiken für die Fortsetzung der Schwangerschaft inkl. der möglichen Auswirkungen auf den Fötus zu beraten. Schwangerschaften sind entsprechend nachzuverfolgen und das Monitoring der Patientin sollte bis zur Beendigung der Schwangerschaft fortgeführt werden. Schwangerschaften von Partnerinnen betroffener Personen sollten ebenfalls dem Arzt/der Ärztin und dem Sponsor gemeldet werden, sofern aufgrund des pharmakologischen Verhaltens des Arzneimittels die Beeinflussung des Schwangerschaftsverlaufs nicht ausgeschlossen werden kann. Schwangere Partnerinnen betroffener Personen sollten in analoger Weise wie oben beschrieben beraten werden. Schwangerschaften sind entsprechend nachzuverfolgen. Für die Erfassung von Schwangerschaften (Schwangerschaft / Stillzeit, Exposition des Vaters) werden mindestens folgende Daten erhoben: Angaben zur Schwangerschaft und zum Schwangerschaftsverlauf Schwangerschaftsausgang (Fötus) Seriousness-Kriterien (Fötus) Kausaler Zusammenhang mit der Behandlung Angaben zum Säugling 8 BIOMETRISCHE ASPEKTE 8.1 Anzahl der Patienten/Patientinnen Hauptfragestellung dieser Nichtinterventionellen Studie ist es, das PFS von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem Adenokarzinom der Lunge mit adäquater Genauigkeit in 4 Altersgruppen (<60, 60-69, 70-79, 80) abzuschätzen und ggf. altersbedingte Unterschiede aufzuzeigen (zur Herleitung der Altersgruppen, siehe (Wozniak et al. 2011). Um eine möglichst genaue Häufigkeit der Patientenzahlen in den Altersgruppen bei Lungenkrebspatienten abzuschätzen, wird Bezug auf die Altersverteilung von Patienten mit Lungenkarzinom in Deutschland gemäß Robert-Koch-Institut genommen (1-Jahres-Prävalenz (Robert Koch-Institut 2010)): Seite 22 von 31

23 Altersgruppe Häufigkeit von Lungenkrebs 1 <60 24% % % % Die Genauigkeit der Schätzung von PFS in den Altersgruppen mit einer höheren Prävalenz eines Lungenkarzinoms (Altersgruppe 1 bis 3) sollte sich in einem Konfidenzintervall von 4 Monaten wiederspiegeln (Punktschätzer ±2 Monate). Bei Altersgruppe 4 sollte das Konfidenzintervall 6 Monate betragen (Punktschätzer ±3 Monate). Die Berechnung der Patientenzahl beruht auf der Annahme exponentiell verteilter PFS-Daten, für die die Breite des Konfidenzintervalls berechnet wird. Grundlage sind eine gleichmäßige Rekrutierungsgeschwindigkeit und keine Verluste durch Loss to Follow-up (Lawless 1982). Drei Studien (ARIES, AVAIL, E4599) berichten ein PFS von 6.6 bis 6,7 Monaten (Sandler et al. 2006; Leighl et al. 2010; Wozniak et al. 2010), während die in Deutschland durchgeführte Studie INNOVATIONS ein PFS von 7,2 Monaten berichtet (Thomas et al. 2011). Daher wird für alle 4 Altersgruppen der Studienpopulation ein medianes PFS von 7 Monaten angenommen. Bei einer Rekrutierungsdauer von 36 Monaten und einem Follow-up von 18 Monaten wird auf Grundlage der folgenden Annahmen eine Patientenzahl von n=1007 benötigt: Alpha-Niveau: Um die Family-wise Error Rate durch mehrfaches Testen bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 5% (d.h. 95%-Konfidenzintervall) zu kontrollieren, wird eine Sidak-Korrektur verwendet, aus der sich eine Comparison-wise Error Rate von 1,27% ergibt. Die bedingte Wahrscheinlichkeit, die präspezifizierte Präzision zu erzielen, wird auf 90% gesetzt: Altersgruppe Patientenzahl Genauigkeit des Schätzers (parametrisches Modell) Breite des Konfidenzintervalls ± 1,36 2, ± 1,27 2, ± 1,47 2, ± 2,5 5 Gesamt 1007 Die berechnete Patientenzahl basiert auf einem parametrischen Modell, wohingegen die Auswertung mittels eines Kaplan-Meier-Schätzers erfolgen wird. Daher wird die Genauigkeit in den Altersgruppen 1 bis 3 etwas geringer als oben in der Tabelle aufgeführt, aber immer noch innerhalb von ±2 Monaten, sein. Für die kleinere Altersgruppe 4 wird die Genauigkeit innerhalb des Bereichs von ±3 Monaten liegen. Bei einem erwarteten Loss to Follow-up von 10% ergibt sich eine benötigte Patientenzahl von n=1100 Patienten. 8.2 Auswahl der Zentren Die Auswahl der 200 Zentren ist bezüglich Anzahl, Art und geographischer Verteilung geeignet, ein für die Therapie des inoperablen fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivieren- Seite 23 von 31

24 den Adenokarzinoms der Lunge in Deutschland repräsentatives Bild zu ergeben. 5 bis 6 Patienten/Patientinnen sollen pro Zentrum dokumentiert werden, um einen Einblick in den Therapiealltag zu erhalten. 8.3 Analysenplan Alle erhobenen Parameter werden deskriptiv ausgewertet. Kontinuierliche Merkmale werden mittels Anzahl der Beobachtungen, Mittelwert, Standardabweichung, Interquartilsrange, Minimum, Median und Maximum dargestellt. Kategoriale Merkmale werden mit absoluten und relativen Häufigkeiten innerhalb der einzelnen Kategorien dargestellt Demographie Demographiedaten zur Baseline und Patientencharakteristika werden für alle eingeschlossenen Patienten deskriptiv für die Gesamtpopulation und folgende Subpopulationen (zu den Kovariablen) analysiert: Geschlecht, Performance Status und Krankheitsgeschichte (kardiovaskuläre Erkrankungen, Hirnmetastasen) Wirksamkeit Medianes PFS und medianes OS werden mittels der Kaplan-Meier-Methode analysiert. Kaplan- Meier-Schätzungen und deren korrespondierende 95%-Konfidenzintervalle der 6-Monats-, 1- und 2-Jahres-PFS werden explorativ ausgewertet. Zur Berechnung des 95%-Konfidenzintervalls findet die Methode von Brookmeyer und Crowley Anwendung (Brookmeyer and Crowley 1982). Sensitivitätsanalysen für PFS und OS werden mit einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell durchgeführt. Dabei wird für die Kovariablen Geschlecht, PS und Krankheitsgeschichte (kardiovaskuläre Erkrankungen, Hirnmetastasen) adjustiert, um ihren Einfluss auf die Altersgruppen und die Gesamtpopulation zu untersuchen. Zur Berechnung der Hazard Ratio (HR) mit den dazugehörigen 95%-Konfidenzintervallen bzgl. PFS und OS zwischen den Altersgruppen wird ein Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Altersklassen als zusätzlichem Faktor verwendet. Alle Cox-Modelle werden explorativ analysiert Sicherheit Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden unabhängig von ihrem Zusammenhang mit der Therapie berichtet. Alle Ereignisse werden mit der zu Studienbeginn verfügbaren neuesten MedDRA Version kodiert. Inzidenzen unerwünschter Ereignisse werden gelistet und zusammengefasst. Frequenztabellen werden wie folgt erstellt: (i) Gesamtzahl, (ii) nach NCI-CTCAE Grad und (iii) nach Preferred Term und System Organ Class. 9 BERICHT Spätestens 6 Monate nach Beendigung bzw. nach einem vorzeitigen Abbruch der Nichtinterventionellen Studie wird ein schriftlicher Bericht erstellt. Dieser Bericht beinhaltet: Anzahl der in die Studie aufgenommenen Patienten/Patientinnen Anzahl der teilnehmenden Zentren Deskriptive Darstellung aller erhobenen Beobachtungsvariablen Überprüfung der Repräsentativität der einbezogenen Zentren und Patienten/Patientinnen Darstellung des Effektes von Störgrößen und der Bedeutung für die Interpretation der Ergebnisse Beurteilung der Ergebnisse im Hinblick auf die bisherigen Empfehlungen zur Behandlung Allgemeine Beurteilung der Studie Drei Zwischenauswertungen sind geplant: 2014, 2015, Seite 24 von 31

25 Die Ergebnisse der Zwischenauswertungen sind rein explorativ. Es ist eine deskriptive Analyse des Medians geplant. 10 ADMINISTRATIVES 10.1 Ethische Beratung Es ist eine Begutachtung der Nichtinterventionellen Studie durch die Ethikkommission vorgesehen. Der Wissenschaftliche Leiter legt den Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteneinverständniserklärung seiner zuständigen Ethikkommission zur Begutachtung vor. Weiter darf sich jeder teilnehmende Arzt/jede teilnehmende Ärztin im Rahmen seiner/ihrer berufsrechtlichen Verpflichtung durch die für ihn/sie zuständigen Ethikkommission beraten lassen. Zu diesem Zweck darf der Beobachtungsplan zusammen mit der Patienteneinverständniserklärung weitergegeben werden. Die Beratung durch die Ethikkommission soll u. a. gewährleisten, dass Patientenrechte nicht beeinträchtigt werden und die Nichtinterventionelle Studie auf Erkenntnisgewinn ausgelegt ist Rechtliche Grundlagen und Anzeige Die vorliegende Erhebung ist eine Nichtinterventionelle Studie nach 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) und wird gemäß 67 Abs. 6 AMG bei der Bundesoberbehörde, den kassenärztlichen Bundesvereinigungen (KBV) und dem GKV-Spitzenverband durch Roche angezeigt. Dabei werden Ort, Zeit und Ziel der Nichtinterventionellen Studie angegeben und der Beobachtungsplan beigefügt. Gegenüber den KBV und dem GKV-Spitzenverband werden die beteiligten Ärzte namentlich genannt, und eine Kopie des Mustervertrages zwischen Roche und den teilnehmenden Ärzten/Ärztinnen wird den KBV und dem GKV-Spitzenverband übermittelt. Die in 67 Abs. 6 AMG geforderte Angabe der Art und Höhe der geleisteten Entschädigungen erfolgt zusammen mit der Meldung des Abschlusses der Nichtinterventionellen Studie an die KBV und an den GKV-Spitzenverband. Roche hat das Einverständnis hierzu von den teilnehmenden Ärzten/Ärztinnen vertraglich eingeholt. 2005_04_MD3.0_ Maßnahmen zur Qualitätssicherung Monitoring Das Vorliegen einer vom Patienten/von der Patientin unterzeichneten Einverständniserklärung ist Voraussetzung für die Übermittlung pseudonymisierter Daten. Um das Bestehen dieser Voraussetzung zu überprüfen, dürfen Beauftragte der Roche Pharma AG gegebenenfalls Einblick in diese Erklärung nehmen, die ansonsten beim/bei der behandelnden Arzt/Ärztin verbleibt. Ein persönliches Monitoring beim teilnehmenden Arzt/bei der teilnehmenden Ärztin findet in der Regel nicht statt. Fragen zur Dokumentation werden auf dem Postwege, per Telefon oder durch Interviewtechnik durch das beauftragte Institut bearbeitet Datenmanagement Die ausgefüllten elektronischen Dokumentationsbögen werden durch das beauftragte Institut, die, auf Vollständigkeit, Plausibilität und unerwünschte Ereignisse geprüft. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin verpflichtet sich, auf Anfrage alle benötigten Hintergrundinformationen zu seinen Aufzeichnungen zu liefern. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn Irrtümer in der Dateneingabe bzw. Datenübertragung vermutet werden. Die Klärung der Diskrepanzen wird dokumentiert. Der teilnehmende Arzt/die teilnehmende Ärztin versichert, dass die aufgezeichneten Angaben der Wahrheit entsprechen. Seite 25 von 31

26 Archivierung Der Arzt/die Ärztin ist für die Aufbewahrung und Archivierung aller Unterlagen der Beobachtung für die Dauer von mindestens 10 Jahren verantwortlich. Falls die Dokumentation an eine andere Partei übergeben oder an einen anderen Aufbewahrungsort verlagert werden soll, ist Roche vom Arzt/von der Ärztin im Vorfeld darüber zu informieren Öffentliches Studienregister und Publikation Die Nichtinterventionelle Studie wird vor Beginn in einem öffentlichen Studienregister veröffentlicht. Die Zusammenfassung der Ergebnisse soll spätestens ein Jahr nach Abschluss (Last Patient / Last Visit) der Nichtinterventionellen Studie veröffentlicht werden (z.b. Publikation bzw. Präsentation auf wissenschaftlichen Kongressen). Sie erfolgt in Abstimmung zwischen dem/der wissenschaftlichen Leiter/in der Nichtinterventionellen Studie und der Roche Pharma AG. Dies bedeutet jedoch für keinen der Partner das Recht, die Publikation zu zensieren oder zurückzuhalten. 11 ERSTATTUNG UND HONORIERUNG Dem Charakter der Nichtinterventionellen Studie entsprechend werden die Kosten für das verordnete Präparat sowie die ärztlichen Leistungen im Rahmen der routinemäßigen Behandlung von den üblichen Kostenträgern erstattet. Das Honorar für die Nichtinterventionelle Studie versteht sich daher ausschließlich als Aufwandsentschädigung für die Aufzeichnung der Daten. Die vollständige Dokumentation der Behandlungsdaten eines/r Patienten/in wird mit 600 Euro honoriert. Die Honorierung kann nur vorgenommen werden, sofern die zur Verfügung gestellten Daten im Sinne dieses Beobachtungsplanes auswertbar sind. Der Gesamtbetrag für die vollständige Dokumentation eines/r Patienten/in errechnet sich wie folgt: a) Dokumentation der im Abschnitt Baseline zu dokumentierenden Daten in der Arztpraxis/Klinik/Ambulanz: 100 (geschätzter Aufwand für die Dokumentation ca. 1,5 Stunden (GOÄ, Ziffer 85, 2.3-facher Satz) b) pro Zyklus intensiver Therapie-Dokumentation (bis zu 18 Monate oder im Einzelfall bei Patienten mit überdurchschnittlich hohem Langezeitüberleben darüber hinaus): 50 (GOÄ, Ziffer 85, 2,3-facher Satz, ca. 45 Minuten). Im Durchschnitt geht man von 8 Zyklen pro Patient(in) aus. c) Die Dokumentation des Abschlusses der intensiven Therapiedokumentation (einmalig am Monat 18 der Intensivdokumentation mit Ausnahme von Patienten mit hoher Langzeitüberlebensdauer oder bei vorzeitigem Ende der Avastin -haltigen Therapie) wird mit 50 vergütet (GOÄ, Ziffer 85, 2,3-facher Satz, ca. 45 Minuten) d) Die Dokumentation des weiteren Verlaufs nach Abschluss der Avastin -haltigen Therapie zur Erfassung des Gesamtüberlebens und eventueller Folgetherapien wird einmalig mit 50 vergütet (GOÄ, Ziffer 85, 2,3-facher Satz, ca. 45 Minuten) Eine unvollständige Patientendokumentation seitens des Arztes / der Ärztin im ecrf wird nicht vergütet. Seite 26 von 31

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