ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten IgG1 monoklonalen Antikörper, der aus einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO) im kontinuierlichen Durchflussverfahren gewonnen wird. Die rekonstituierte Lösung mit Herceptin enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt DARREICHUNGSFORM Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Herceptin ist ein weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, deren Tumoren HER2 überexprimieren: a) als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. b) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. c) in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore bei immunhistochemischer Bestimmung als HER2 3+ eingestuft werden (siehe 4.4und 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie mit Herceptin durchzuführen (siehe 4.4und 5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe 4.4). Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel empfohlen: Initialdosis Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. 2

3 Nachfolgende Dosen Die empfohlene wöchentliche Dosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis. Art der Anwendung Herceptin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht. Die Patienten sind für mindestens 6 Stunden nach Beginn der ersten Infusion und für 2 Stunden nach Beginn der folgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome zu überwachen (siehe 4.4und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Eine Notfallausrüstung muss verfügbar sein. Nicht als intravenöse Injektion oder Bolusgabe verabreichen. Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6. Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel In den Hauptstudien wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Herceptin und dann sofort nach den folgenden Dosen Herceptin verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Herceptin gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel oder Docetaxel). Dauer der Behandlung Die Behandlung mit Herceptin sollte bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. Dosisreduktion Während der klinischen Prüfungen wurde keine Dosisreduktion für Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herceptin fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Paclitaxel oder Docetaxel zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen. Spezielle Patientengruppen Klinische Daten zeigen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin durch Faktoren wie Alter oder Serum- Kreatininspiegel nicht beeinflusst wird (siehe 5.2). In klinischen Prüfungen erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin. Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Jedoch hat eine Analyse der Pharmakokinetik bei einer Patientengruppe keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben. Pädiatrische Anwendung Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Herceptin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft. 4.3 Gegenanzeigen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteinen oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Testung auf Überexpression von HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe 5.1). 3

4 Die Anwendung von Herceptin ist mit Kardiotoxizität verbunden. Alle zu behandelnden Patienten sollten sorgfältig kardiologisch überwacht werden (siehe unten stehenden Abschnitt Kardiotoxizität ). Das Risiko einer Kardiotoxizität ist am größten, wenn Herceptin in Kombination mit Anthrazyklinen verabreicht wird. Deshalb sollten Herceptin und Anthrazykline gegenwärtig nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Patienten, die früher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Herceptin auch dem Risiko der Kardiotoxizität ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen. Da die Halbwertszeit etwa 28,5 Tage beträgt (95 %-Konfidenzintervall: 25,5-32,8 Tage), kann sich Herceptin nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 24 Wochen im Kreislauf befinden. Patienten, die nach dem Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt. Wenn möglich, sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Herceptin vermeiden. Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe unten stehenden Abschnitt Kardiotoxizität ). Schwer wiegende Nebenwirkungen einschließlich Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit, Allergieähnliche Reaktionen und pulmonale Ereignisse wurden bei Patienten während der Therapie mit Herceptin beobachtet. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko einer letalen Infusionsreaktion. Diese schwer wiegenden Reaktionen traten gewöhnlich bei der ersten Infusion von Herceptin und im Allgemeinen während oder unmittelbar nach der Infusion auf. Bei einigen Patienten verschlechterten sich die Symptome fortschreitend und führten zu weiteren pulmonalen Komplikationen. Über anfängliche Besserung mit nachfolgender klinischer Verschlechterung und verzögerte Reaktionen mit rascher klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Letale Ausgänge sind innerhalb von Stunden und bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten. In sehr seltenen Fällen begannen bei den Patienten die Infusionssymptome oder pulmonalen Symptome mehr als sechs Stunden nach dem Beginn der Infusion mit Herceptin. Die Patienten sollten vor der Möglichkeit eines solch späten Auftretens gewarnt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt aufzusuchen. Infusionsreaktionen, Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit Die schwer wiegenden Nebenwirkungen, die unter Herceptin selten berichtet wurden, beinhalten Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Hypertonie, Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem (siehe 4.8). Die meisten dieser Ereignisse treten während der ersten Infusion oder innerhalb von 2,5 Stunden nach deren Beginn auf. Falls eine Infusionsreaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen und der Patient bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe 4.2). Bei der Mehrzahl der Patienten sind die Symptome abgeklungen und sie konnten anschließend weitere Infusionen mit Herceptin erhalten. Die schwer wiegenden Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit supportiven Maßnahmen wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko einer letalen Infusionsreaktion. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe 4.3). Pulmonale Ereignisse Über schwer wiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Herceptin ist nach der Markteinführung selten berichtet worden (siehe 4.8). Diese seltenen Ereignisse waren gelegentlich letal. Zusätzlich wurde über seltene Fälle von Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz berichtet. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von 4

5 pulmonalen Ereignissen. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe 4.3). Kardiotoxizität Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) wurde bei Patienten beobachtet, die Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe 4.8). Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten). Das Monitoring kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z.b. alle 6-8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist. Vorsicht ist bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit geboten. Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit geeigneten Standard-Arzneimitteln behandelt werden. Der Abbruch der Behandlung mit Herceptin sollte bei Patienten mit klinisch signifikanter Herzinsuffizienz ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Die Unbedenklichkeit einer Fortführung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Herceptin bei Patienten, bei denen Kardiotoxizität auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Jedoch verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten mit Herzinsuffizienz in den Hauptstudien nach einer Behandlung mit Standardmedikation. Diese umfasste normalerweise Diuretika, Herzglykoside und/oder ACE-Hemmer. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Hinweisen auf einen klinischen Nutzen der Behandlung mit Herceptin führten die wöchentliche Therapie mit Herceptin ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin an Menschen durchgeführt. Ein Risiko für Wechselwirkungen mit der Begleitmedikation kann nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Föten. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin bei Verabreichung an schwangere Frauen eine Schädigung des Föten verursachen oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Föten. Stillzeit 5

6 Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten jedoch angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen. 4.8 Nebenwirkungen Die unerwünschten Ereignisse reflektieren die Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Zulassung, die mit Herceptin anhand des empfohlenen Dosierungsplans als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel gewonnen wurden. Die Patienten in den zwei klinischen Hauptstudien erhielten Herceptin als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassen infusionsbedingte Symptome wie Fieber und Schüttelfrost, die gewöhnlich nach der ersten Infusion von Herceptin auftreten. Folgende Nebenwirkungen wurden bei 10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien Herceptin zugeordnet: Allgemein: Verdauungstrakt: Bewegungsapparat: Haut und Hautanhangsgebilde: Bauchschmerzen, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, Schmerzen Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen Arthralgie, Myalgie Ausschlag Folgende Nebenwirkungen wurden bei >1 % und <10 % der Patienten in den zwei Hauptstudien Herceptin zugeordnet: Allgemein: Herz-Kreislaufsystem: Verdauungstrakt: Blut- und Lymphsystem: Stoffwechsel: Bewegungsapparat: Nervensystem: Atemwege: Grippe-Syndrom, Rückenschmerzen, Infektion, Nackenschmerzen, Unwohlsein, allergische Reaktion, Mastitis, Gewichtsverlust Vasodilatation, Tachykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Palpitation Anorexie, Obstipation, Dyspepsie, Druck- und Berührungsempfindlichkeit der Leber, trockener Mund, Störungen am Rektum (Hämorrhoiden) Leukopenie, Ekchymose Periphere Ödeme, Ödeme Knochenschmerzen, Beinkrämpfe, Arthritis Angstzustände, Depression, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Somnolenz, Hypertonus, Neuropathie, Tremor Asthma, vermehrtes Husten, Dyspnoe, Epistaxis, 6

7 Urogenitaltrakt: Haut und Hautanhangsgebilde: Sinnesorgane: Lungenfunktionsstörungen, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis Harnwegsinfekte Pruritus, Schwitzen, Nagelveränderungen, trockene Haut, Alopezie, Akne, makulopapulöser Ausschlag Geschmacksveränderung In einer weiteren randomisierten klinischen Studie (M77001) erhielten Patienten mit metastasiertem Brustkrebs Docetaxel alleine, oder zusammen mit Herceptin. Die folgende Tabelle zeigt entsprechend dem Behandlungsschema die unerwünschten Ereignisse, über die bei 10 % der Patienten berichtet wurde. Körpersystem Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Unerwünschtes Ereignis Herceptin plus Docetaxel n = 92 (%) Docetaxel n = 94 (%) Asthenie periphere Ödeme Ermüdung Schleimhautentzündung Pyrexie Schmerzen 12 9 Lethargie 7 11 Schmerzen im Brustkorb 11 5 Influenzaähnliche Erkrankung 12 2 Rigor 11 1 Alopezie Nagelveränderung Ausschlag Erythem Übelkeit Diarrhöe Erbrechen Obstipation Stomatitis Bauchschmerzen Dyspepsie 14 5 Parästhesie Kopfschmerzen Störung des Geschmacksempfindens Hypästhesie 11 5 Febrile Neutropenie 1 / neutropenische Sepsis Myalgie Arthralgie Schmerzen in den Extremitäten Rückenschmerzen Knochenschmerzen

8 Körpersystem Unerwünschtes Ereignis Herceptin plus Docetaxel n = 92 (%) Docetaxel n = 94 (%) Husten Dyspnoe Erkrankungen der Atemwege, Pharyngo-laryngeale 16 9 des Brustraums und Schmerzen Mediastinums Epistaxis 18 5 Rhinorrhoe 12 1 Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis 15 6 Augenerkrankungen verstärkte Tränensekretion Konjunktivitis 12 7 Gefäßerkrankungen Lymphödem 11 6 Stoffwechsel- und Anorexie Ernährungsstörungen Untersuchungen Gewichtszunahme 15 6 Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit 11 4 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nageltoxizität Diese Zahlen umfassen die Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse den empfohlenen Bezeichnungen febrile Neutropenie", neutropenische Sepsis" oder Neutropenie" zugeordnet wurden und mit Fieber (und Antibiotikagabe) einhergingen. Siehe auch Abschnitt 4.8. Im Studienarm mit der Kombinationstherapie traten im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie mehr schwer wiegende unerwünschte Ereignisse (40 % gegenüber 31 %) und mehr unerwünschte Ereignisse mit Grad 4 (34 % gegenüber 23 %) auf. Schwer wiegende unerwünschte Reaktionen Mindestens ein Fall der folgenden schwer wiegenden unerwünschten Reaktionen trat in klinischen Studien bei mindestens einem Patienten auf, der mit Herceptin allein oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurde, oder es wurde nach der Zulassung darüber berichtet: Allgemein: Herz-Kreislaufsystem: Verdauungstrakt: Blut- und Lymphsystem: Stoffwechsel: Bewegungsapparat: Allergische Reaktion, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, Angioödem, Ataxie, Sepsis, Schüttelfrost und Fieber, Asthenie, Fieber, Rigor, Kopfschmerzen, Parese, Brustschmerzen, Müdigkeit, infusionsbedingte Symptome, periphere Ödeme, Knochenschmerz, Koma, Meningitis, zerebrales Ödem, abnormes Denken, Fortschreiten einer Neoplasie Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion, Hypotonie, Perikarderguss, Bradykardie, zerebrovaskuläre Störung, Herzversagen, kardiogener Schock, Perikarditis Hepatitis, Druck- oder Berührungsempfindlichkeit der Leber, Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen, Pankreatitis, Leberversagen, Gelbsucht Leukämie, febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Prothrombinabfall Hyperkaliämie Myalgie 8

9 ZNS: Niere: Atemwege: Haut und Hautanhangsgebilde: Sinnesorgane: Paraneoplastische Kleinhirndegeneration Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulopathie, Nierenversagen Bronchospasmus, Atemnot, akutes Lungenödem, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Hypoxie, Kehlkopfödem, akute Atemnot, akutes Atemnotsyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung, Lungeninfiltrate, Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose Ausschlag, Dermatitis, Urtikaria Papillenödem, abnormale Tränensekretion, Netzhautblutung, Taubheit Infusionsbedingte Symptome Während der ersten Infusion mit Herceptin wird bei den Patienten häufig Schüttelfrost und/oder Fieber beobachtet. Weitere Anzeichen und/oder Symptome können Übelkeit, Hypertonie, Erbrechen, Schmerzen, Rigor, Kopfschmerzen, Husten, Benommenheit, Ausschlag und Asthenie umfassen. Diese Symptome sind gewöhnlich leicht bis mäßig schwer ausgeprägt, und sie werden bei den nachfolgenden Infusionen mit Herceptin seltener beobachtet. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Meperidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden (siehe 4.2). Einige Nebenwirkungen bei einer Infusion mit Herceptin einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierte Sauerstoffsättigung und Atemnot können schwer wiegend und möglicherweise letal sein (siehe 4.4). Allergie-ähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit Selten wurde über das Auftreten allergischer Reaktionen, von Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, Urtikaria und Angioödem während der ersten Infusion mit Herceptin berichtet. Mehr als ein Drittel dieser Patienten reagierte bei erneuter Exposition nicht und erhielt weiterhin Herceptin. Einige dieser Reaktionen können schwer wiegend und möglicherweise letal sein (siehe 4.4). Schwer wiegende pulmonale Ereignisse Einzelne Fälle von Lungeninfiltraten, Pneumonie, Lungenfibrose, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem, akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und respiratorischer Insuffizienz wurden selten berichtet. Über solche Ereignisse mit letalem Ausgang wurde selten berichtet (siehe 4.4). Kardiotoxizität Eine verringerte Auswurffraktion sowie Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion wie Atemnot, Orthopnoe, vermehrtes Husten, Lungenödem und S 3 -Gallopp wurden bei Patienten während der Behandlung mit Herceptin beobachtet (siehe 4.4). In der folgenden Tabelle wird die Häufigkeit der kardialen Nebenwirkungen nach einer retrospektiven Analyse von Daten aus der Kombinationstherapiestudie (Herceptin plus Paclitaxel im Vergleich zu Paclitaxel allein) und aus der Monotherapiestudie mit Herceptin dargestellt: Häufigkeit kardialer Nebenwirkungen; n; % (95 %-Konfidenzintervall) Herceptin plus Paclitaxel Paclitaxel n = 91 n = 95 Symptomatische Herzinsuffizienz Andere kardiale Diagnose als Herzinsuffizienz 8; 8,8 % (3,9-16,6) 4; 4,4 % (1,2-10,9) 4; 4,2 % (1,2-10,4) 7; 7,4 % (3,0-14,6) Herceptin n = ; 8,5 % (5,1-13,0) 7; 3,3 % (1,3-6,7) 9

10 Nachfolgend ist die Häufigkeit einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz in der Studie mit Herceptin plus Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel allein (M77001) dargestellt: Herceptin plus Docetaxel Docetaxel n = 92 n = 94 Symptomatische Herzinsuffizienz 2 (2,2 %) 0 % In dieser Studie hatten alle Patienten eine kardiale Auswurffraktion von über 50 %. Im Studienarm mit Herceptin plus Docetaxel hatten 64 % der Patienten vorher Anthrazykline erhalten, im Vergleich zu 55 % im Studienarm mit Docetaxel allein. Hämatologische Toxizität Eine hämatologische Toxizität nach alleiniger Gabe von Herceptin tritt selten auf, wobei Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie des WHO-Grades 3 bei weniger als 1 % der Patienten auftraten. Toxizitäten des WHO-Grades 4 wurden nicht beobachtet. Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt wurden, erlitten häufiger eine hämatologische Toxizität der WHO-Grade 3 oder 4 als Patienten, die nur Paclitaxel erhalten haben (34 % gegenüber 21 %). Eine hämatologische Toxizität trat auch bei Patienten, die Herceptin plus Docetaxel erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten, die Docetaxel allein erhalten hatten, häufiger auf (32 % Grad 3/4 Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Es ist zu beachten, dass diese Angabe wahrscheinlich zu niedrig ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m 2 bekanntermaßen bei 97 % der Patienten eine Neutropenie hervorruft, davon 76 % Grad 4, basierend auf dem niedrigsten Wert einer Blutbildauszählung. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patienten, die mit Herceptin plus Docetaxel behandelt worden waren (23 % gegenüber 17 % bei Patienten, die mit Docetaxel allein behandelt wurden). Leber- und Nierentoxizität Lebertoxizität der Grade 3 oder 4 wurde bei 12 % der Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, beobachtet. Diese Toxizität war bei 60 % dieser Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung in der Leber verbunden. Lebertoxizität der WHO-Grade 3 oder 4 wurde weniger häufig beobachtet bei Patienten, die Herceptin plus Paclitaxel erhielten, als bei Patienten, die nur Paclitaxel erhielten (7 % im Vergleich zu 15 %). Es wurde keine Nierentoxizität der WHO-Grade 3 oder 4 bei Patienten, die mit Herceptin behandelt wurden, beobachtet. Diarrhöe Von den Patienten, die mit Herceptin als Monotherapeutikum behandelt wurden, litten 27 % an Diarrhöe. Eine erhöhte Häufigkeit vorwiegend leichter bis mäßig schwerer Diarrhöen wurde auch bei Patienten beobachtet, die Herceptin in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, verglichen mit Patienten, die nur mit Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden. Infektion Eine erhöhte Infektionshäufigkeit, die in erster Linie leichte Infektionen der oberen Atemwege mit geringer klinischer Bedeutung oder Katheterinfektionen betraf, wurde überwiegend bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin und Paclitaxel oder Docetaxel behandelt wurden, gegenüber Patienten, die nur Paclitaxel oder Docetaxel erhielten. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 10

11 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01XC03 Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2- überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden. Sowohl in In-vitro-Versuchen wie auch am Tier wurde nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird. Diagnose der HER2-Überexpression Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren das HER2- Protein überexprimieren. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe 4.4). Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen: Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression 0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10 % der Tumorzellen zu beobachten 1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei >10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. 2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Membran ist bei >10 % der Tumorzellen zu beobachten. 3+ Eine mäßige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei >10 % der Tumorzellen zu beobachten. Negativ Negativ Leichte bis mäßige Überexpression Mäßige bis starke Überexpression Klinische Daten Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein). Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m 2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Herceptin. In der Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m 2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Herceptin, 11

12 hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Herceptin behandelt. Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher kein adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Herceptin plus Docetaxel bei Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten oder nicht. Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit Herceptin als Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren. In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Herceptin, war die Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+ und/oder FISH-positiv. Wirksamkeit Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Parameter Monotherapie Kombinationstherapie Herceptin 1 Herceptin Paclitaxel 2 Herceptin plus plus Paclitaxel 2 Docetaxel 3 n = 68 n = 77 n = 92 Ansprechrate (95 %Konfidenzintervall) Mediane Ansprechzeit (Monate) (95 %Konfidenzintervall) Median TTP (Monate) (95 %Konfidenzintervall) Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 %Konfidenzintervall) n = % (13-25) 9,1 (5,6 10,3) 3,2 (2,6 3,5) 16,4 (12,3 n.b.) 49 % (36 61) 8,3 (7,3-8,8) 7,1 (6,2-12,0) 24,8 (18,6-33,7) 17 % (9 27) 4,6 (3,7 7,4) 3,0 (2,0 4,4) 17,9 (11,2 23,8) 61 % (50-71) 11,4 (9,2-15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,5 4 (26,8 - n.b.) Docetaxel 3 n = % (25-45) 5,1 (4,4-6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,1 4 (17,6-28,9) TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Progress); n.b." bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war. 1. Studien H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation 2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation 3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat) 4. geschätzte mediane Überlebenszeit Immunogenität 903 Patienten, die mit Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt worden waren, wurden auf die Entwicklung von Antikörpern untersucht. Humane Antikörper gegen Trastuzumab wurden bei einem Patienten festgestellt, bei dem sich keine Symptome einer allergischen Reaktion manifestierten. 12

13 Auftreten einer Progression Nach der Therapie mit Herceptin plus Paclitaxel wurde bei den Patienten der Hauptstudie eine Progression der metastasierten Erkrankung an den folgenden Lokalisationen gefunden: Lokalisation* Herceptin plus Paclitaxel Paclitaxel (n = 87) % (n = 92) % p-wert Insgesamt 70,1 95,7 Abdomen Knochen 17,2 16,3 0,986 Brust 5,7 13,0 0,250 Leber 21,8 45,7 0,004 Lunge 16,1 18,5 0,915 Distaler Knoten 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 ZNS 12,6 6,5 0,377 Andere 4,6 9,8 0,410 *Die Progression kann bei Patienten an mehreren Stellen lokalisiert gewesen sein Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, trat eine Progression in der Leber signifikant seltener auf. Eine Progression im ZNS trat bei mehr Patienten auf, die mit Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt worden waren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde bei Brustkrebspatienten mit metastasierter Erkrankung untersucht. Einmal wöchentlich verabreichte intravenöse Kurzzeitinfusionen von 10, 50, 100, 250 und 500 mg Trastuzumab bei Patienten belegten ein dosisabhängiges pharmakokinetisches Profil. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Herceptin durchgeführt. Halbwertszeit Die Halbwertszeit von Herceptin bei der empfohlenen Dosierung liegt bei etwa 28,5 Tagen (95 %- Konfidenzintervall 25,5-32,8 Tage). Die Auswaschperiode beträgt bis zu 24 Wochen (95 %- Konfidenzintervall Wochen). Steady State und maximale Konzentration Die Steady-State-Pharmakokinetik sollte nach ungefähr 20 Wochen erreicht sein (95 %- Konfidenzintervall: Wochen). Die geschätzte mittlere AUC betrug 578 mg/l pro Tag und die geschätzte maximale und minimale Konzentration betrug im Mittel 110 mg/l beziehungsweise 66 mg/l. Clearance Die Clearance nahm mit zunehmender Dosis ab. In klinischen Prüfungen mit einer Initialdosis von 4 mg/kg Trastuzumab, gefolgt von einer weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg/kg, betrug die mittlere Clearance 0,225 l/tag. Es wurde der Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab untersucht. Das Datenmaterial deutet darauf hin, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab in keiner dieser Patientengruppen verändert war (siehe 4.2), jedoch waren die Studien nicht speziell darauf ausgerichtet, den Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik zu untersuchen. Verteilungsvolumen Das Verteilungsvolumen entsprach in allen klinischen Prüfungen etwa dem Serumvolumen, ca. 2,95 l. 13

14 Zirkulierendes SHED-Antigen Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors (SHED- Antigen) werden im Serum einiger Patienten mit Brusttumoren, die HER2 überexprimieren, gefunden. Die Bestimmung des SHED-Antigens in Ausgangsserumproben ergab, dass 64 % (286/447) der Patienten messbares SHED-Antigen aufwiesen, welches bis 1880 ng/ml (Mittelwert = 11 ng/ml) reichte. Patienten mit höheren Ausgangswerten des SHED-Antigens hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten SHED-Antigen-Werten erreichten jedoch im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6 und es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des SHED-Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität. Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zum kanzerogenen Potential von Herceptin und zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile L-Histidinhydrochlorid L-Histidin α,α-trehalosedihydrat Polysorbat Inkompatibilitäten Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird. Herceptin darf nicht mit anderen Präparaten außer den unter 6.6 genannten gemischt oder verdünnt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre Nach der Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke ist die Lösung physikalisch und chemisch 48 Stunden bei 2 C 8 C stabil. Jegliche verbleibende Lösung muss verworfen werden. Infusionslösungen mit Herceptin sind in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchloridlösung 24 Stunden bei Temperaturen bis 30 C physikalisch und chemisch haltbar. Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung mit Herceptin umgehend zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verdünnung ist das Präparat nicht zur Lagerung bestimmt, es sei denn, dies wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortlichkeit des Anwenders. 6.4 Besondere Lagerungshinweise 14

15 Im Kühlschrank lagern (bei 2 C 8 C). Rekonstituierte Lösung nicht einfrieren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflasche mit Herceptin: Eine 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl- Gummistopfen. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche. 6.6 Hinweise für die Handhabung Zubereitung zur Anwendung Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Herceptin wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Lösungsmittel zur Rekonstitution sollten vermieden werden. Es ergibt sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab mit einem ph von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflasche die angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann. Herceptin sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der Rekonstitution oder durch Schütteln des rekonstituierten Herceptin übermäßige Schaumbildung auftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge Herceptin führen, die der Durchstechflasche entnommen werden kann. Anweisungen zur Rekonstitution: 1) Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit Herceptin, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat- Kuchen richten. 2) Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT SCHÜTTELN! Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Herceptin ergibt eine farblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Bestimmen Sie das erforderliche Volumen auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiteren wöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht: Volumen (ml) = Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg initial oder 2 mg/kg bei weiteren Dosen) 21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung) Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen. Parenterale Lösungen sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen. Nach der Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden aufbewahrt werden (nicht über 30 C aufbewahren). Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Herceptin und Beuteln aus Polyvinylchlorid oder Polyethylen beobachtet. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 15

16 Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/00/145/ DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 28. August STAND DER INFORMATION 16

17 ANHANG II A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 17

18 A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald Penzberg Deutschland Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Deutschland B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels informieren 18

19 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 19

20 A. ETIKETTIERUNG 20

21 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS Faltschachtel 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Trastuzumab 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) Die Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 21 mg Trastzumab 3. SONSTIGE BESTANDTEILE L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, Polysorbat 20, α,α-trehalosedihydrat. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung Packungsbeilage bezüglich Handhabung und Anweisungen beachten 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren 21

22 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/00/145/ CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 22

23 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN Etikette 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Trastuzumab Zur intravenösen Anwendung 2. ART DER ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verwendbar bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 23

24 B. PACKUNGSBEILAGE 24

25 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Herceptin und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Herceptin beachten? 3. Wie ist Herceptin anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Herceptin aufzubewahren? 6. Weitere Angaben Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Trastuzumab - Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Trastuzumab. Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab. - Die sonstigen Bestandteile (Hilfsstoffe) sind L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α,α- Trehalosedihydrat, Polysorbat 20. Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Vereinigtes Königreich Hersteller: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Deutschland 1. WAS IST HERCEPTIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Herceptin wird bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs angewendet, bei denen die Tumore zuviel des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2-Protein) ausbilden (überexprimieren). Dies ist ein Protein, das in großen Mengen an der Oberfläche von bestimmten Krebszellen gefunden werden kann und deren Wachstum fördert. Herceptin enthält als Wirkstoff Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die ganz bestimmte andere Körpereiweiße, so genannte Antigene, erkennen können und speziell an diese binden. Trastuzumab bindet bei metastasiertem Brustkrebs selektiv an das Antigen HER2 auf der Oberfläche von Tumorzellen, die HER2 überexprimieren. Die Bindung des Antikörpers stoppt das Wachstum solcher Zellen. 25

26 Jede Packung Herceptin enthält eine Durchstechflasche. Die Durchstechflasche enthält ein weißes bis gelbliches lyophilisiertes Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats. Das lyophilisierte Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden. Herceptin wird vom Arzt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs verordnet, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren. Als Monotherapie wird es bei Erkrankungen angewendet, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. Es wird außerdem in Kombination mit den chemotherapeutischen Substanzen Paclitaxel oder Docetaxel zur Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs verabreicht. Wenn Sie Herceptin zusammen mit Paclitaxel oder Docetaxel erhalten, sollten Sie auch die Packungsbeilagen dieser Produkte lesen. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON HERCEPTIN BEACHTEN? Herceptin darf nicht angewendet werden, - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Trastuzumab, Mäuseeiweiß oder einen der sonstigen Bestandteile von Herceptin sind. - wenn Sie aufgrund Ihrer Krebserkrankung schwerwiegende Atembeschwerden im Ruhezustand haben, oder wenn Sie eine Sauerstoffbehandlung benötigen. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Herceptin ist erforderlich: Wenn Sie mit Herceptin behandelt werden, können selten schwer wiegende Allergie-ähnliche Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Grippe-ähnliche Symptome, Schwellungen am Gesicht und den Lippen, Ausschlag, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall auftreten. Diese Symptome treten vor allem bei der ersten Infusion und innerhalb der ersten Stunden nach Beginn der Infusion auf. Deshalb werden Sie während der Infusion und mindestens sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und zwei Stunden nach Beginn der darauf folgenden Infusionen von qualifiziertem medizinischem Personal beobachtet. Wenn sich bei Ihnen eine Reaktion entwickelt, wird Ihr Arzt Sie in geeigneter Weise behandeln und eventuell die Infusion unterbrechen oder beenden. Sehr selten können Patienten, die vor der Behandlung schon schwer wiegende Atembeschwerden hatten, sterben, wenn Ihnen eine Infusion mit Herceptin verabreicht wird. In sehr seltenen Fällen können diese Nebenwirkungen später als sechs Stunden nach der Infusion auftreten. In einigen Fällen können sich einige Symptome verschlechtern, nachdem sie anfangs eine Verbesserung zeigten. Falls dies bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird Ihre Behandlung mit Herceptin genau überwachen. Eine Therapie mit Herceptin kann Störungen der Herzfunktion verursachen. Daher wird Ihre Herztätigkeit vor und im Laufe der Behandlung mit Herceptin überprüft. Wenn bei Ihnen eine Herzschwäche auftritt, wird Ihr Arzt die Behandlung mit Herceptin eventuell einstellen müssen. Es kann bis zu 6 Monate dauern, bevor Herceptin aus dem Körper entfernt ist. Sie müssen daher Ihren Arzt oder Apotheker über eine Anwendung von Herceptin bei Ihnen informieren, wenn Sie innerhalb von 6 Monaten nach dem Therapieende irgendeine andere Medikation beginnen wollen. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Für die Empfehlung einer Behandlung mit Herceptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen zurzeit noch nicht genügend Erkenntnisse vor. Schwangerschaft Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt darüber informieren, ob Sie schwanger sind, meinen schwanger zu sein, oder ob Sie eine Schwangerschaft planen. Ihr Arzt wird mit Ihnen die Risiken und den Nutzen einer Behandlung mit Herceptin während der Schwangerschaft besprechen. Stillzeit Stillen Sie Ihren Säugling nicht während einer Therapie mit Herceptin und für 6 Monate nach der letzten Dosis Herceptin. 26