Tumor ist nicht gleich Tumor

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1 Mamma MIA! Das Brustkrebsmagazin MIA! Mamma Das Brustkrebsmagazin Tumor ist nicht gleich Tumor Orientierungshilfe zur individuellen Brustkrebstherapie 2. aktualisierte Auflage

2 Dieses Heft ist allen Frauen gewidmet, deren Leben durch eine Brustkrebserkrankung auf den Kopf gestellt wurde. Ein besonderer Dank gilt den Betroffenen, die durch eine Studienteilnahme den wissenschaftlichen Fortschritt unterstützen sowie den Wissenschaftlern, deren Ziel die Erforschung neuer Brustkrebstherapien ist. a April 2013

3 Editorial Thema möglich, so viel wie nötig. So werden immer mehr Frauen brusterhaltend operiert, Lymphknoten werden nicht mehr grundsätzlich entfernt. Die klassische Strahlentherapie kann in günstigen Fällen durch eine intraoperative Bestrahlung ersetzt werden, wodurch sich die Bestrahlungsdauer erheblich verkürzt. Genetische Untersuchungen des Tumorgewebes können Hoch risiko- und Niedrigrisikopatienten unterscheiden. Das erlaubt eine bessere Prognoseabschätzung und somit bedachte Verordnung der Chemotherapie. Hinzu kommen neue Wirkstoffe, die Tumorzellen gezielt angreifen, ohne allzu große Nebenwirkungen zu verursachen. Liebe Leserin, Lieber Leser! Es ist gerade mal anderthalb Jahre her, dass unser Ratgeber Tumor ist nicht gleich Tumor Orientierungshilfe zur individuellen Brustkrebstherapie zum ersten Mal erschien. Bei der Aktualisierung wurde uns bewusst, dass sich die Brustkrebstherapie in dieser kurzen Zeit schon wieder signifikant weiterentwickelt hat. Ein großer Dank gilt an dieser Stelle all den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, die dem Brustkrebs den Kampf angesagt haben und mit unermüdlichem Eifer versuchen, wirkungsvolle Mittel gegen diese Krankheit zu finden, die sich unaufhaltsam auszubreiten scheint. So konnte in den letzten Jahrzehnten zwar nicht die Erkrankungshäufigkeit verringert werden, die Heilungschancen wurden jedoch deutlich verbessert. In den Fokus der Wissenschaft ist neben der Heilung auch zunehmend die Lebensqualität von Krebskranken gerückt, was eine sehr erfreuliche Entwicklung ist. Heutzutage werden nicht mehr alle Krebspatienten ungeachtet der Ansprechrate und der Nebenwirkungen gleich behandelt, wir sprechen vielmehr von einer risikoadaptierten Behandlung so wenig wie Die neuesten Entwicklungen der zielgerichteten, personalisierten Brustkrebstherapie werden in diesem Ratgeber vorgestellt. Dabei wird klar, dass es auf der einen Seite große Fortschritte gibt, auf der anderen Seite aber noch großer Bedarf an weiteren Forschungen herrscht. So gibt es immer noch Tumorarten, die schwer oder gar nicht behandelbar sind. Außerdem sollten neue Erkenntnisse viel schneller Einzug in den klinischen Alltag finden. Ein weiterer Punkt kann nicht oft genug betont werden: Ein gesunder Lebensstil der Frauen kann das Rückfallrisiko senken. Gesunde Ernährung, weitgehender Alkoholverzicht und regelmäßige Bewegung sind hier die Schlüsselfaktoren. Das sollte jede Frau verinnerlichen. Und: Die Früherkennung muss weiter verbessert werden! Noch immer gibt es zu viele Frauen, deren Tumor bei Diagnosestellung bereits inoperabel ist oder Metastasen gebildet hat. Früherkennung rettet Leben sagen Sie es weiter! a Herzliche Grüße, Eva Schumacher-Wulf 3

4 Liebe Leserin, lieber Leser! Knapp Frauen erkranken in Deutschland jährlich an Brustkrebs. Das ist eine besorgniserregende Zahl. Es gibt jedoch auch positive Entwicklungen: So liegt die Sterblichkeit von Frauen mit Brustkrebs in Deutschland unter dem europäischen Durchschnitt. Dank gut organisierter Versorgungsstrukturen, der Einrichtung zertifizierter Brustzentren sowie der Etablierung verbesserter Früherkennungsprogramme konnte die Überlebensprognose für Brustkrebspatientinnen deutlich verbessert werden. Dazu kommt, dass wir in den letzten Jahren viele erstklassige Medikamente vorstellen konnten, beispielsweise Antikörper und hormonelle Substanzen. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe ist an der Erstellung von Empfehlungen und Leitlinien beteiligt, um die flächendeckende Versorgungsqualität zu gewährleisten. Diese positive Entwicklung bedeutet jedoch nicht, dass wir unser Ziel erreicht haben. Insbesondere in den Bereichen Prävention und Früherkennung gibt es noch viel zu tun. Wir wissen heute, dass durch gesunde Ernährung und regelmäßige sportliche Betätigung das Erkrankungsrisiko für Brustkrebs gesenkt werden kann. Darüber sollte jede Frau aufgeklärt werden, am besten schon in der Schule. Weiterhin sollte die Früherkennung weiter verbessert werden. Wünschenswert wäre eine Zusammenarbeit von Gynäkologen, Radiologen und Hausärzten sowie eine größere Bereitschaft bei Frauen, Früherkennungsangebote in Anspruch zu nehmen. Ein Punkt ist in diesem Zusammenhang wichtig zu wissen: Die effektivste Früherkennungsmethode ist noch immer das Abtasten der Brust, das jede Frau regelmäßig selbst tun sollte. Wir sollten immer wieder an die Selbstverantwortung der Frauen appellieren. Herzlichst, Prof. Dr. Rolf Kreienberg Für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. 4 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

5 Vorwort Thema Liebe Leserin, lieber Leser! Die Brustkrebsforschung konnte in den vergangenen Jahren enorme Erfolge verzeichnen: Anstelle einer breiten, uniformen Therapie nach dem Gießkannenprinzip finden immer mehr zielgerichtete Therapien Anwendung. So ist es uns durch intensive Forschung gelungen, den Tumor immer besser zu verstehen, Subgruppen zu bilden und Angriffspunkte für Therapien zu definieren. Um Fortschritte in der Forschung erreichen zu können, ist es wichtig, dass Wissenschaftler verschiedener medizinischer Disziplinen zusammenarbeiten. So ist es auch das erklärte Ziel der deutschen Gesellschaft für Senologie, den interdisziplinären Erfahrungsaustausch zu fördern. In diesem interdisziplinären Umfeld erarbeitet unsere Gesellschaft Standards und Konsensus-Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Brustkrankheiten, die dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen. Der vorliegende Ratgeber gibt einen Überblick über gängige Therapien und neue Ansätze. Es ist uns auch ein großes Anliegen, Patienten bestmöglich zu therapieren und ihnen die Möglichkeit zu bieten, an Studien teilzunehmen, um so früh wie möglich vom medizinischen Fortschritt zu profitieren. So hat unsere Gesellschaft gemeinsam mit der Deutschen Krebsgesellschaft Kriterien entwickelt, nach denen ein deutschlandweites Zertifizierungsprogramm für interdisziplinäre Brustzentren durchgeführt werden soll. Eine Übersicht über zertifizierte Brustzentren findet sich unter oder Weiterhin stellen wir im Internet unter aktuell laufende Studien vor. So können sich Betroffene selbst informieren, welche Studie interessant für sie sein könnte. Es grüßt Sie herzlich Prof. Dr. Diethelm Wallwiener Stellv. Präsident der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.v. 5

6 3 Editorial 4 Vorwort 6 Inhalt 1 Tumorbiologie 9 Tumorbiologie Den Tumor besser verstehen Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, NCT Heidelberg 13 Pathologie Die Rolle des Pathologen bei der Therapieentscheidung Prof. Dr. H. H. Kreipe, Medizinische Hochschule Hannover 16 Translationale Forschung Von der präklinischen Forschung zur klinischen Anwendung Prof. Dr. Nadia Harbeck, Brustzentrum der Universität München 2 Zielgerichtete Therapien 19 Das GieSSkannenprinzip ist out Die Entwicklung zielgerichteter Therapien Prof. Dr. Dr. h.c. W. Eiermann, IOZ München 23 Brustkrebs Eine Krankheit mit vielen Gesichtern Dr. B. Ataseven, Rotkreuzklinikum München 26 Genanalyse vereinfacht Therapieentscheidung Vermeidung von Übertherapie durch risikoabschätzung PD Dr. Peter Dubsky, Medizinische Universität Wien 3 Primäre Situation 27 Diagnose Brustkrebs Wegweiser bei der Ersterkrankung Prof. Dr. Volker Möbus, Klinikum Frankfurt/M. Höchst 4 Metastasierte Situation 31 Metastasierter Brustkrebs Aktuelle Behandlungsempfehlungen Prof. Dr. H.-J. Lück, Gynäkologische-onkologische Praxis Hannover 6 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

7 Inhalt Thema 5 Triple negativer Brustkrebs 35 Das triple negative Mammakarzinom Eigenschaften und Therapiemöglichkeiten PD Dr. Cornelia Liedtke, Universitätsklinikum Münster 6 Familiärer Brustkrebs 39 Genetischer Brustkrebs Diagnose, Behandlung und Prophylaxe Prof. Dr. Rita Schmutzler, Universitätsklinikum Köln 7 Brustkrebs bei der jungen Frau 45 Brustkrebs bei der jungen FRAU Besonderheiten und Therapieoptionen Dr. Stefanie Noeding, Gynäkologische-onkologische Praxis Hannover 50 Reproduktionsmedizin Chancen für den Kinderwunsch nach Krebs Prof. Dr. Michael von Wolff, Inselspital Bern 8 Medizinische Studien 53 Medizinische Studien Die Basis wissenschaftlichen Fortschritts Prof. Dr. Gunter von Minckwitz, GBG Forschungs GmbH Neu-Isenburg 9 Austausch mit Betroffenen 59 Selbsthilfe, Internetforen, soziale Netzwerke & Co. Der Austausch mit anderen Betroffenen Eva Schumacher-Wulf 10 Anhang 61 Autorenverzeichnis 63 Wichtige Adressen 65 Glossar 71 IMPRESSUM 7

8 1 Tumorbiologie 8 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

9 1 Tumorbiologie Tumorbiologie Den Tumor besser verstehen Zielgerichtete Krebstherapien stehen im Fokus der Wissenschaft. Das Ziel: Patienten sollen so individuell wie möglich behandelt und das Gießkannenprinzip (alle bekommen das gleiche) vermieden werden. Um eine zielgerichtete und gut verträgliche Therapie entwickeln zu können, müssen die Forscher den Tumor und im Idealfall auch den gesunden Körper zunächst kennen und verstehen. Dafür werden Zellen auf molekularer Ebene genau untersucht, um deren Beschaffenheit, Besonderheiten, Lebenszyklus sowie Interaktion mit anderen Zellen kennenzulernen. Wissenschaftler haben in den vergangenen Jahren weitreichende Erkenntnisse über die Tumorbiologie erforscht, viele Fragen sind aber auch noch offen. Mamma Mia! sprach mit dem Onkologen Professor Dr. Andreas Schneeweiss, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) des Universitätsklinikums in Heidelberg, über den aktuellen Stand der Wissenschaft. Mamma Mia!: Die Wissenschaft legt seit einigen Jahren einen Forschungsschwerpunkt auf die individualisierte Krebsbehandlung. Fachleute sprechen von einer zielgerichteten oder besser personalisierten Therapie. Welche konkreten Erkenntnisse liegen heute vor? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Ziel der Wissenschaft ist es, die unterschiedlichen Tumoren sowie die Eigenschaften der gesunden Zellen und Organe verschiedener Patientinnen viel genauer zu charakterisieren und ihr Verhalten besser zu verstehen. Dies ist die entscheidende Voraussetzung für eine individualisierte oder personalisierte Behandlung. So untersuchen wir die molekularen Muster der Zellen auf verschiedenen Ebenen. Wir befassen uns mit dem Erbgut der Zellen (Genom), den reversiblen Veränderungen am Erbgut (Epigenom), Veränderungen an den Boten-Molekülen für die Proteinproduktion (Transkriptom), den Proteinen selbst (Proteom) und den Stoffwechselprodukten (Metabolom). Die Eigenschaften der Zellen spiegeln sich in den Mustern dieser Moleküle, den so genannten Signaturen, wider. Die Signaturen der Tumorzellen könnten uns bessere Auskünfte geben über die Aggressivität des Tumors und das Ansprechen auf verschiedene Therapien als die herkömmlichen Faktoren. Auch das Verhalten der normalen Zellen der erkrankten Patientin könnte besser vorhergesagt werden. Am weitesten erforscht sind beim Brustkrebs die Muster der Boten-Moleküle der Brustkrebszelle, die so genannten Gen-Expressions-Signaturen. Mamma Mia!: Welche Forschungseinrichtungen sind an der Aufschlüsselung der Tumorzellen beteiligt und wer trägt die Kosten der Grundlagenforschung? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Zunächst müssen Grundlagenforscher in öffentlich geförderten Instituten wie beispielsweise im Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) oder anderen nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen oder in Einrichtungen der forschenden pharmazeutischen Industrie neue Hypothesen aufstellen und Ansatzpunkte definieren. Die Kosten tragen also die öffentliche Hand und private Unternehmen. Öffentliche und private Einrichtungen arbeiten häufig in größeren Netzwerken zusammen. Die Richtungen, in welche die Grundlagenforscher zielen, ergeben sich aus den Problemen, die klinisch tätige Ärzte bei der alltäglichen Behandlung von Krebspatienten haben. Mamma Mia!: Wie geht es weiter, wenn es neue Erkenntnisse in der Grundlagenforschung gibt? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Neue Hypothesen und Ansätze werden zunächst an Tumorzelllinien und Tieren mit spontanen oder induzierten Krebserkrankungen überprüft. Erhärten sich die Hypothesen, werden klinische Studien mit betroffenen Krebspatienten gestartet. Be- 9

10 stätigen auch diese klinischen Studien einen eindeutigen Nutzen beim krebskranken Menschen, ist eine neue Therapiemöglichkeit geboren. Die enge Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschern und klinisch tätigen Ärzten ist eine Grundvoraussetzung für den raschen Transfer neuer Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in den klinischen Alltag. Diese Kooperation ist damit der Schlüssel zur Verwirklichung unseres Traumes der personalisierten Therapie, das heißt der individuell auf jeden Patienten und seine Krebser krankung zugeschnittenen Behandlung. Aus diesem Grund wurden in Deutschland Krebszentren wie das nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg nach dem Vorbild der amerikanischen Comprehensive Cancer Center geschaffen, in denen Grundlagenforscher und klinisch tätige Ärzte unter einem Dach zusammenarbeiten. Mamma Mia!: Inwiefern beeinflusst die Tumorbiologie in der Praxis heutzutage die Therapieentscheidung? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Derzeit gibt es im wesentlichen zwei Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie. Zum einen wird das Zellwachstum durch eine Rezeptorblockade (beim Brustkrebs zum Beispiel des Hormonrezeptors oder HER2/neu-Rezeptors) oder durch eine Störung von Signalübertragungen innerhalb der Zelle gehemmt. Zum anderen wird versucht, die Tumorgefäße am Wachstum zu hindern (Angiogenesehemmung). Der Entwicklung dieser Therapieformen ging eine intensive Forschung an Tumorzellen voraus. Weitere Ansatzpunkte in der Zukunft werden sein die Wiederherstellung der natürlichen Wachstumshemmung von Tumorzellen und die gezielte Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen, die für Invasion, Streuung und Erbgutkontrolle verantwortlich sind. Die Tumorbiologie kann die Therapieentscheidung aber auch indirekt beeinflussen, denn sie hat eine prognostische und prädiktive Bedeutung. So haben beispielsweise die Arbeiten mit den Proteasen (Faktoren, die zum Abbau des umgebenden Gewebes beitragen) upa und seinem Inhibitor PAI-1 sehr vielversprechende Ergebnisse gebracht. Im Jahr 2007 wurde die Bestimmung des upa- und PAI-1-Gehalts im Primärtumor einer Patientin sogar in die Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) aufgenommen. Danach wird 10 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

11 1 Tumorbiologie empfohlen, den upa/pai-1-test für die Prognoseabschätzung von neu an Brustkrebs erkrankten Frauen ohne Lymphknotenbefall und mit hormonabhängigen, kleinen Tumoren einzusetzen, um die angemessene Therapie auszuwählen. Eine hohe upa- oder PAI-1-Aktivität spricht für einen aggressiveren Tumor. So würde man in diesem Fall eher eine Chemotherapie verordnen als bei Patientinnen mit einem niedrigen upa- und PAI-1-Wert. Mamma Mia!: Werden diese Werte heute schon standardmäßig ermittelt? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Teilweise ja, es gibt Standardfaktoren, die immer bestimmt werden. So wird beispielsweise immer untersucht, ob Hormonrezeptoren und HER2/neu- Rezeptoren vorhanden sind. Schwieriger wird es mit Faktoren, die am Frischgewebe untersucht werden müssen. Dazu zählen zum Beispiel die upa- und PAI-1-Werte. Diese Untersuchung scheitert häufig an organisatorischen und logistischen Hürden. Die Bestimmung von upa und PAI-1 muss an frischem, in Stickstoff oder Trockeneis gelagertem Tumorgewebe erfolgen. Nicht alle Kliniken haben die Möglichkeit, das Gewebe entsprechend zu konservieren. Bisher sind die Institute darauf eingerichtet, Gewebeproben in Paraffin einzulegen. Es sollte für diesen Test jedoch maximal zehn Minuten nach der Entnahme gefroren sein. Dabei sollte es sich genau genommen um das Gewebe aus der Operation handeln. Wir wissen noch nicht abschließend, ob bei Stanzgewebe gleiche Ergebnisse erzielt werden können. Die Studien befassten sich ausschließlich mit dem herausoperierten Gewebe. Für Krankenhäuser gibt es einen fertigen Kit, das diese Vorgehensweise ermöglicht. Patientinnen sollten in jedem Fall vor der Operation fragen, welche Möglichkeiten das Krankenhaus bietet. Mamma Mia!: Was schätzen Sie, ab wann neue molekulare Tests in den Leistungskatalog der Krankenkassen aufgenommen werden? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Derzeit läuft in Europa eine Phase-III-Studie (genannt MINDACT), in der die Aussagekraft einer Gen-Expressions-Signatur, der so genannten Amsterdam-Signatur (nach dem Ort, an dem sie entwickelt wurde) abschließend geklärt werden soll. Bei der Amsterdam-Signatur handelt es sich um ein Muster aus 70 Molekülen, das an Frischgewebe bestimmt wird. Bei dieser MINDACT-Studie wird vor der Behandlung die Amsterdam-Signatur aus dem Tumorgewebe bestimmt. Zusätzlich werden natürlich alle herkömmlichen Prognosefaktoren gemessen. Weichen die beiden Prognoseabschätzungen voneinander ab, wird entweder anhand der herkömmlichen Faktoren oder anhand der Amsterdam-Signatur behandelt. So kann geprüft werden, ob die Signatur eine bessere Prognoseabschätzung erlaubt als die klassischen Faktoren. Es wird allerdings noch bis circa 2016 dauern, bis das Ergebnis dieser Studie vorliegt. Bisher gibt es nur Ergebnisse aus rückblickenden Analysen, die allerdings vielversprechend sind. Mamma Mia!: Können Patientinnen diese Signatur auch bestimmen lassen, wenn sie nicht in der Studie sind? So könnten sie langfristig auf diese Daten zurückblicken. Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt die Möglichkeit, diese Untersuchung in privaten Labors durchführen zu lassen. Wir raten davon jedoch ab. Der Test kostet sehr viel Geld und das Ergebnis sollte noch nicht als Entscheidungskriterium in der alltäglichen Therapie verwendet werden, solange die Daten aus diesen abschließenden Studien nicht vorliegen. Ich würde den Betroffenen eher empfehlen, Tumorgewebe einfrieren zu lassen. So hätten sie in der Zukunft jederzeit die Möglichkeit, weitere Faktoren des Tumors zu bestimmen, falls es in Zukunft relevant würde. Mamma Mia!: Wie können Patientinnen ihre Gewebeproben einfrieren lassen? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt einige Kliniken, die über die Möglichkeit verfügen, Frischgewebe tiefgekühlt zu verwahren. Es handelt sich hier hauptsächlich um die oben genannten Krebskliniken nach dem Vorbild der amerikanischen Comprehensive Cancer Center. Diese Zentren verfügen über Tumorbanken. Weiterhin gibt es in einigen Städten die PATH (Patients Tumorbank of Hope, Am besten sprechen die Betroffenen dieses Thema vor der Operation in ihrem Krankenhaus an. Mamma Mia!: Was können Frauen tun, deren Gewebe bereits in Paraffin eingelegt wurde? 11

12 Prof. Dr. A. Schneeweiss: Einige dieser Gen-Expressions-Signaturen können auch an dem in Paraffin konservierten Gewebe bestimmt werden (Recurrence Score, PAM50 classifier, Endopredict). In Nordamerika läuft derzeit eine Studie (genannt TAILORx), in der der Recurrence Score aus Paraffingewebe bestimmt wird. Es soll überprüft werden, ob der Recurrence Score eine Aussage über den Nutzen einer Chemotherapie erlaubt. Ergebnisse dieser Studie werden 2014 erwartet. Mamma Mia!: Gibt es weitere, erfolgversprechende Ansätze im Bereich der Tumorbiologie, die vielleicht in den kommenden Monaten oder Jahren für die Brustkrebsbehandlung relevant werden könnten? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt vielfältige Ansätze, die nicht in den kommenden Monaten, aber in den kommenden Jahren relevant werden könnten. Wir müssen das Gießkannenprinzip der Krebsbehandlung zugunsten einer stärker individualisierten, zielgerichteten Therapie verlassen. Vielversprechende Ansätze (neben anderen) sind: Die Behandlung molekular definierter Subgruppen mit gezielten Kombinationstherapien (zum Beispiel die Therapie bestimmter HER2/neu-positiver Brustkrebsformen mit Trastuzumab und einer weiteren Anti-HER2-Therapie wie Lapatinib oder Pertuzumab. Alle diese Substanzen sind schon für die Behandlung des HER2/neu-positiven, metastasierten Brustkrebses zugelassen, eine genauere Definition, welcher Brustkrebs auf welche Kombination besonders anspricht, gelang bisher aber nicht). Die Therapie anhand genetischer Veränderungen anstelle morphologischer Kriterien (zum Beispiel die Therapie von BRCA-defizienten Brustkrebsformen mit PARP-Hemmern (PARP = Poly-(ADP-Ribose)- Polymerase). Die Bestimmung neuer Zielstrukturen und deren gezielte Beeinflussung (zum Beispiel des Insulin-like Growth Factor-Rezeptors und seines Signalweges). Die Charakterisierung und gezielte Ausschaltung der Krebsstammzelle. Das gezielte Ausnutzen der immunologischen Inter aktionen zwischen dem Krebspatient und seiner Krebserkrankung. Kontakt Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitäts-Klinikum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel.: Fax: andreas.schneeweiss@med.uni-heidelberg.de Mamma Mia!: Was erhoffen Sie sich für die Zukunft? Inwiefern wird die Erforschung der Tumorbiologie Ihrer Meinung nach die Brustkrebsbehandlung verändern? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Der Traum ist die personalisierte, das heißt für jede Patientin und ihre Krebserkrankung individuell zugeschnittene Therapie. Diesem Ziel werden wir immer näher kommen, aber nicht in großen Sprüngen, sondern in kleinen Schritten. Neben der Finanzierung der Erforschung und Anwendung dieser Therapien wird ein Hauptproblem die Verarbeitung der riesigen Datenmengen, die durch neue Hochdurchsatzverfahren innerhalb kürzester Zeit bei jeder Patientin und ihrer Krebserkrankung individuell erhoben werden können. In wenigen Jahren wird es beispielsweise möglich sein, innerhalb von einer Woche das gesamte Erbmaterial einer individuellen Krebserkrankung zu entschlüsseln. Daraus werden sich viele neue Ansatzpunkte für eine personalisierte Therapie ergeben. Vor uns liegt ein aufregender, aber auch mühsamer und langwieriger Weg mit hohen wissenschaftlichen, strukturellen und finanziellen Hürden. Diese Hürden müssen wir gemeinsam überwinden. Wir sind es den Betroffenen und ihren Familien schuldig. a 12 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

13 1 Thema Pathologie Die Rolle des Pathologen bei der Therapieentscheidung Ob eine Veränderung der Brust gut- oder bösartig ist, kann nicht durch eine Sonographie oder eine Mammographie, sondern nur durch eine Gewebeuntersuchung entschieden werden. Für diese Untersuchung gibt es eine spezialisierte Facharztausbildung, die mit sechs Jahren eine der längsten ist und als Pathologie bezeichnet wird. Die Facharztbezeichnung führt immer wieder zu Verwirrung, denn statt der erwarteten Obduktionstätigkeit bedeutet Pathologie heute in mehr als 99 Prozent der Fälle die Untersuchung von Gewebeproben zur Diagnosestellung von Erkrankungen Lebender. Für die Untersuchung des Gewebes (hiervon leitet sich der Begriff Histologie ab) benutzten die Pathologen ein Mikroskop, an dem sie den Großteil ihres Arbeitstages zubringen. Bevor das Gewebe unter dem Mikroskop untersucht werden kann, muss es eine spezielle Aufbereitung und Anfärbung durchlaufen, die 24 bis 48 Stunden in Anspruch nimmt. Daher liegt nicht sofort nach einer Probeentnahme eine Diagnose vor. Folgende für die Patientin und ihre Ärzte entscheidenden Informationen stammen aus der pathologischen Untersuchung: 1. Gut- oder Bösartig? Mit Dignität wird die Gut- oder Bösartigkeit (Benignität oder Malignität) der Gewebsveränderung bezeichnet. Zumeist wird aus einem fraglichen Herd in der Brust 13

14 (Mamma) zunächst eine Stanz- oder Vakuumbiopsie gewonnen. Deren mikroskopische Untersuchung durch die Ärzte für Pathologie legt fest, ob es sich um einen bösartigen oder gutartigen Tumor handelt. Falls es ein bösartiger Tumor ist, und das sind in der weiblichen Brust in den allermeisten Fällen Karzinome, beurteilen die Pathologen auch, ob der Prozess noch auf die Milchgänge beschränkt und damit nicht metastasierungsfähig ist ( in situ ) oder ob er bereits invasiv und damit die Gefahr der Streuung gegeben ist. 2. GröSSe und Ausbreitung des Tumors? Wurde ein Karzinom operiert, untersucht die Pathologie alle entnommenen Gewebe. Daran wird die Größe des Karzinoms ausgemessen. Die Größe eines Tumors ist nach wie vor ein Faktor, der in die Entscheidung Chemotherapie ja oder nein einfließt. Maßgeblich für die Größenbestimmung ist wieder ausschließlich der pathologische, nicht der radiologische oder sonographische Befund. Schließlich wird die Ausbreitung erfasst: Hat der Tumor Lymph- und Blutgefäße infiltriert oder liegen Absiedelungen in einem oder mehreren axillären Lymphknoten vor? Das Ausbreitungsstadium wird nach dem TNM-System angegeben. T 1 bis 4 bezeichnet dabei die Tumorgröße, N das Ausmaß des metastatischen axillären Lymphknotenbefalls, M wird fast immer von der Klinik bestimmt und bezeichnet das Vorliegen von Fernmetastasen (TNM- System: siehe Seite 72). 3. Abstand zu den Rändern? Eine wichtige Frage, die in der Pathologie durch die Untersuchung des Resektates entschieden wird, ist die, ob der Prozess komplett entfernt werden konnte. Dazu müssen die Ränder des Operationspräparates gesondert untersucht und die Tumorfreiheit und der Abstand des Tumors zum gesunden Gewebe festgelegt werden. Ist dieser zu klein, muss eventuell eine Nachresektion erfolgen. 4. Aggressivität des Tumors? Wie groß die Aggressivität beziehungsweise Ausbreitungstendenz eines Karzinoms ist, lässt sich ebenfalls mikroskopisch abschätzen. Dies geben die Pathologen mit dem so genannten Grading an, das in drei Stufen, niedrig (G1), mittel (G2) und hoch maligne (G3) erfolgt. Hieran bemisst sich vor allem die Notwendigkeit einer Chemotherapie. Ob eine Hormontherapie ausreicht oder es einer zusätzlichen Chemotherapie bedarf, bleibt insbesondere bei G2 Tumoren offen. Die wichtigste Frage, die sich an die Diagnose Mammakarzinom anschließt, ist heute: Um was für ein Mammakarzinom handelt es sich? Es gibt eher harmlose und sehr gefährliche Vertreter unter den Mammakarzinomen, was manchmal mit dem Haustier - und dem Raubtierkrebs anschaulich umschrieben wird. Die harmlosen, also die Haustierkarzinome, sind in der Mehrzahl und sind mit einer Hormontherapie ausreichend behandelt, benötigen also keine zusätzliche Chemotherapie. Die Festlegung, wie gefährlich ein Karzinom wirklich ist, stellt eines der größten ungelösten Probleme in der Behandlung von Brustkrebs dar. Es gibt einerseits Frauen, deren Tumoren zum Hochrisiko- Typ gehören und intensiver behandelt werden müssen, und andererseits Patientinnen mit Niedrigrisiko-Typ, bei denen nach der Operation außer Hormontherapie keine weitere Therapie nötig ist. Die erwähnten Messinstrumente der Pathologie (Tumorgröße, Ausbreitung, Grading) können diese Unterscheidung nicht immer genau treffen. Sehr wichtig für die Risikoabschätzung ist die Wachstumsgeschwindigkeit eines Karzinoms, die sich mit dem Anteil teilungsaktiver Zellen abschätzen lässt. Dazu benutzt die Pathologie den Marker Ki-67. Sind zehn Prozent oder weniger eines Tumors Ki-67 positiv, liegt ein niedriges Risiko vor; reagieren mehr als 25 Prozent der Zellen positiv, besteht ein hohes, zwischen diesen Werten ein mittleres Risiko. Liegt ein mittleres Risiko (G2, Ki-67 bei 15 bis 25 Prozent) vor, fehlen eindeutige Kriterien für oder gegen eine Chemotherapie. Der Trend geht zur individuellen Risikoabschätzung anhand genauerer Kenntnis der Tumorbiologie. Hilfe verspricht man sich von molekularbiologischen Verfahren, die die Genaktivität messen. Das Genprofiling scheint eine vielversprechende Methode zur Unterscheidung von Hochrisiko- und Niedrigrisiko- Typen zu sein. Verschiedene Verfahren sind verfügbar, werden in der Regel jedoch nicht durch die gesetzlichen Krankenkassen getragen. Die deutschen Leitlinien, unter 14 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

15 1 Thema anderem die Therapieempfehlungen der AGO-Mamma (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), sehen die Studienlage noch nicht ausreichend für eine routinemäßige Anwendung. Außerhalb von Studien sollten die molekularen Verfahren nur ausnahmsweise zur Anwendung kommen. Der Recurrence Score von Genomic Health ist der weltweit am stärksten verbreitete Gentest, der 2009 von der American Society of Clinical Oncology zur Routineanwendung empfohlen wurde. Der Test stellt anhand verschiedener Marker fest, welches Rezidivrisiko bei Hormonrezeptor positiven Mammakarzinomen (siehe unten) besteht und ob dieses eine Chemotherapie erfordert. Was allerdings noch aussteht, ist die Klärung, ob diese neuen Verfahren die traditionelle Pathologie, wenn sie standardisiert ausgeführt wird, übertreffen kann oder nicht. Der Test kostet und wird von den gesetzlichen Kassen zurzeit in der Regel nicht finanziert. Wie auch beim Grading durch die Pathologie gibt es allerdings eine Mittelgruppe ohne eindeutige Risikoangabe, die 30 bis 60 Prozent aller Fälle umfasst. Außer dem Recurrence Score sind noch der Gentest (70 Gene) von Agendia, der allerdings Frischgewebe erfordert, und Endopredict in der Erprobung. Endopredict kann nur bei Hormonrezeptor positiven Karzinomen angewandt werden. 5. Zielstrukturen für gezielte Therapien vorhanden? Kontakt Prof. Dr. med. H. H. Kreipe Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Carl-Neuberg-Straße 1, Hannover Tel.: oder 4501 Fax: Eine weitere wichtige Frage, die die Pathologie nach der Krebsdiagnose zu beantworten hat, ist die nach der Behandelbarkeit mit zielgerichteter Therapie. Über Jahrzehnte hat sich die klinische Krebsforschung darauf konzentriert, empirische Kombinationen unspezifischer zytotoxischer Wirkstoffe zu testen. In den letzten Jahren sind wir Zeugen einer revolutionären Umwälzung in der onkologischen Therapie geworden, die durch die spezifisch gegen Targetmoleküle gerichtete medikamentöse Intervention herbeigeführt wurde. Der therapeutische Schlag soll gegen die Achillesferse eines Tumors gerichtet werden, wie Oberflächenmarker, mutierte Onkogene oder Tyrosinkinasen, was freilich im individuellen Fall bekannt sein muss. Beim Mammakarzinom sind zwei Zielmoleküle von entscheidender Wichtigkeit: der Östrogenrezeptor und der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER/2). Gegen beide Strukturen stehen wirksame Medikamente zur Verfügung, mit denen sich das Tumorwachstum gezielt hemmen lässt. Circa 75 Prozent der Mammakarzinome sind positiv für den Östrogenrezeptor und 16 Prozent für HER/2. Sind beide Rezeptoren nicht vorhanden und fehlt auch noch der Progesteronrezeptor, liegt ein so genannter triple negativer Tumor vor, der besonders aggressiv ist (siehe Kapitel 5, Seite 38). Eine spezifisch gegen Zielmoleküle gerichtete Therapie hat die präzise und korrekte Identifikation potentieller Targetmoleküle im Tumor zur Voraussetzung. Bei der Gewebe-basierten Analyse setzt die Pathologie eine Reihe von Verfahren ein, die die Unterscheidung von Tumor- und Umgebungszellen ermöglichen, wie Immunhistochemie, Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Fluoreszenz In-situ-Hybridisierung (FISH). Alle Methoden können am Formalin fixierten und Paraffin eingebetteten Gewebe erfolgen, als das fast alle Tumorproben vorliegen. Pathologien, die für zertifizierte Brustzentren (der Deutschen Krebsgesellschaft) tätig sind, unterziehen sich regelmäßig einer externen Qualitätskontrolle hinsichtlich der Zuverlässigkeit ihrer Bestimmungsverfahren. Es ist zu erwarten, dass die Liste möglicher Targetmoleküle zukünftig weiter wachsen wird und dass sich die Pathologie daher der wachsenden Herausforderung ausgesetzt sehen wird, unmittelbar und direkt die Therapie beeinflussende Informationen aus dem Gewebe durch den Nachweis von Zielmolekülen zu gewinnen und bereitzustellen. a 15

16 Translationale Forschung Von der präklinischen Forschung zur klinischen Anwendung Den großen Durchbruch gibt es in der Krebstherapie noch nicht. Nach wie vor sind einige Krebsarten nicht heilbar. Es gibt jedoch große Fortschritte. Die Überlebensraten steigen, was zum einen mit einer verbesserten Diagnostik und zum anderen mit einer verbesserten Therapie zusammenhängt. Grundlage neuer Therapien ist eine intensive Forschung, die meist im Labor beginnt und erst nach Jahren intensiver Beobachtungen beim Menschen eingesetzt wird. Dieser Prozess wird als translationale Forschung bezeichnet. Eine in der Brustkrebsforschung führende Wissenschaftlerin ist Prof. Dr. Nadia Harbeck, die Leiterin des Brustzentrums der Universität München (LMU). Mamma Mia! sprach mit ihr über den Forschungsstandort Deutschland. Mamma Mia!: Frau Professorin Harbeck, was genau verbirgt sich hinter dem Begriff der translationalen Forschung? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Bei der translationalen Forschung geht es darum, Erkenntnisse, die wir im Labor beziehungsweise in klinischen Studien erlangen, so 16 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

17 1 Thema schnell wie möglich in die klinische Praxis umzusetzen. Die medizinische Forschung beginnt meist im Reagenzglas, anschließend gilt es zu testen, ob die erlangten Ergebnisse auch beim Menschen anwendbar sind. In diesem Prozess arbeiten interdisziplinäre Teams aus der präklinischen Forschung und der Klinik zusammen. Mamma Mia!: Das klingt nach einem sehr aufwendigen, kostenintensiven Projekt. Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ja, das ist es auch. Ziel bei den meisten Forschungsvorhaben ist ja die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die einige Millionen Euro kosten kann. Bevor ein Wirkstoff zugelassen wird, müssen verschiedene Studien mit je nach Fragestellung mehreren tausend Patienten durchgeführt werden. Mamma Mia!: Wer finanziert das? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Nun, in der Regel kooperieren Universitätskliniken beziehungsweise andere akademische Forschungseinrichtungen mit der Industrie. Die Finanzierungsfrage gestaltet sich jedoch immer wieder als schwierig, zumal verschiedene Interessen gewahrt bleiben müssen das akademische Interesse im Sinne der wissenschaftlichen Unabhängigkeit, das Interesse der Patienten sowie das der Industrie. Meiner Meinung nach müssen hier alle Beteiligten noch etwas Scheu verlieren und in einen offenen Dialog treten. Je größer die Transparenz ist, desto weniger Vorbehalte und Missverständnisse wird es geben. Ein weiterer wichtiger Schritt wäre in Deutschland eine aktive Beteiligung der Kostenträger im Gesundheitssystem an der Finanzierung der klinischen Studien letztlich kommen Verbesserungen an der Therapie gerade auch den Krankenkassen und ihren Versicherten zu Gute. Mamma Mia!: Wenn Sie in die Zukunft blicken wie wird sich die Forschungslandschaft in Deutschland künftig gestalten? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ich denke, dass die internationale Zusammenarbeit weiter ausgebaut werden wird, so dass wir immer mehr von Studien, die im Ausland durchgeführt werden, profitieren können oder auch Kontakt Univ.-Prof. Dr. Nadia Harbeck Brustzentrum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Marchioninistraße München wegweisende Studien in Deutschland durchführen können. Das hätte möglicherweise die Folge, dass wir bestimmte Wirkstoffe schneller einsetzen können. Ein weiterer Trend, den wir in den USA beobachten, ist, dass immer mehr akademische Forscher und Institutionen selbst Firmen gründen, um sich Patente zu sichern. Das wird sicherlich auch hierzulande zunehmen. Mamma Mia!: Was müsste Ihrer Meinung nach in Deutschland verbessert werden, um die translationale Forschung zu fördern? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ein großes Problem ist, dass Kliniker auch an Universitätskliniken immer weniger Zeit für die Forschung haben. Der Klinikalltag lässt einfach keinen Raum für größere Forschungsprojekte beziehungsweise sie gestalten sich aufgrund des Zeitmangels oft als sehr langwierig. Meiner Meinung nach sollte jede Universitätsklinik über eine eigene Forschungsabteilung verfügen, in der sich die Mitarbeiter voll und ganz der Forschung widmen können. Zusätzlich sollte es die Möglichkeit für Kliniker geben, für Forschung teilweise freigestellt zu werden. Das setzt jedoch einen Strukturwandel voraus, denn derzeit haben die meisten Kliniken mit einer Stellenknappheit zu kämpfen. Es gibt einen weiteren Punkt, der mir auf der Seele brennt: 70 bis 80 Prozent des forschenden Nachwuchses sind Frauen, für die sich das Berufsbild klinische Forschung nach wie vor nur schwierig mit Familie vereinbaren lässt. Dadurch verlieren wir viele kompetente Nachwuchskräfte. Hier wünsche ich mir mehr Flexibilität auch seitens der Arbeitgeber. Eigentlich sollte es möglich sein, gerade auch in einer Universitätsklinik, Beruf und Familie vereinbaren zu können. a 17

18 2 Zielgerichtete Therapien 18 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor

19 2 Zielgerichtete Therapien Das Gießkannenprinzip ist out Die Entwicklung zielgerichteter Therapien Krebsbehandlungen nach dem Gießkannenprinzip sind out. Der Fokus der Wissenschaft liegt auf der individualisierten Tumortherapie. Immer mehr zielgerichtete Therapien werden entwickelt. Neue Antikörper, small molecules, kleine Moleküle und Hemmsubstanzen unterschiedlicher Signalwege werden in der Brustkrebstherapie eingesetzt. Professor Dr. Dr. Wolfgang Eiermann erläutert im Gespräch mit Mamma Mia!, welche Therapieoptionen heute zur Verfügung stehen und wo es noch Therapielücken gibt. Mamma Mia!: Herr Professor Eiermann, als erste zielgerichtete Brustkrebstherapie kann die Antihormontherapie bezeichnet werden, die gezielt zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren eingesetzt wird. Wann wurde diese Therapieoption entdeckt und wie hat sie sich seither weiterentwickelt? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Die Hormontherapie durch Entfernung der Eierstöcke ist eine Therapieform, die bis an das Ende des 19. Jahrhunderts zurückverfolgt werden kann. Allerdings war diese Therapie ohne Kenntnis der Prinzipien und Mechanismen. Die Entwicklung änderte sich erst, als Mitte der 1970er Jahre Rezeptoren für Sexualsteroide im Tumorgewebe nachgewiesen werden konnten und zwar nicht nur bei Frauen vor dem Wechsel, sondern auch in der postmenopausalen Situation. Also ist hier zum ersten Mal das so genannte Target als prädiktiver Faktor für den Einsatz einer Hormontherapie beschrieben worden. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse sind in erster Linie mit dem Namen Elwood Jenssen, Chicago, verbunden. Heinrich Maass war der Pionier in Deutschland. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Wirksamkeit der Hormontherapie nicht nur abhängig ist von Rezeptoren für Östrogene oder Gestagene, sondern dass die Wirksamkeit auch in Zusammenhang steht mit der Dichte der so nachgewiesenen Rezeptoren. Zeitgleich mit der Entdeckung der Steroidhormonrezeptoren wurde die Wirkung von Tamoxifen nachgewiesen, einem so genannten Antiöstrogen wie wir heute wissen mit partieller östrogener Wirkung. Die heutige Hormontherapie basiert im Wesentlichen auf drei Substanzgruppen: 1. GnRH-Analoga zur Down-Regulation der Eierstockfunktion und damit zur ovarialen Suppression. Die Patientin wird so medikamentös in den Wechsel versetzt. Die Wirkungsweise ist vergleichbar mit dem der Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke. Die Therapie ist reversibel. 2. Antiöstrogene Therapie mit Tamoxifen. Ein Antiöstrogen mit partieller östrogener Wirkung (zum Beispiel in der Gebärmutter). Fulvestrant, Weiterentwicklung der antiöstrogenen Wirkung von Tamoxifen, ein so genanntes reines Antiöstrogen mit geringer Nebenwirkung. Hauptwirkung basiert auf einer Down-Regulation der Östrogenrezeptoren (maximal 80 Prozent). 3. Aromatasehemmer (Enzymblocker) entweder steroidal oder nicht steroidal, führen bei postmenopausalen Frauen zu einer weiteren Herabsetzung des Östrogen- 19

20 spiegels basierend auf der Blockierung eines Enzyms (Aromatase), eine weitere Bildung von Östrogenen im nichtovariellen Gewebe (unter anderem Fettmuskulatur, Nebenniere) wird verhindert. Mamma Mia!: Die Entdeckung der HER2/neu-Rezeptoren kann als weiterer Meilenstein in der Brustkrebsbehandlung bezeichnet werden, da sie eine direkte Angriffsfläche für zielgerichtete Therapien bieten. Wann wurden diese Rezeptoren entdeckt und welche Therapieoptionen stehen zur Verfügung? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Der Nachweis von HER2/neu-Rezeptoren als Teil einer ganzen Familie von Rezeptoren HER1 bis HER4 wurde Ende der 1980er Jahre von Axel Ulrich (heute MPI Martinsried) beschrieben, ebenso die Wirksamkeit von Antikörpern zur Blockierung der Signalwege. Die klinische Entwicklung des Antikörpers gegen HER2/neu ist eng mit dem Namen Dennis Slamon UCLA verbunden, der die wichtigsten Studien in der metastasierten Situation zum Nachweis des Antikörpers leitete. Die Zulassung für die metastasierte Situation folgte bereits 1998 in den USA, 2000 in Deutschland. Die wichtigste Zulassungsstudie (648) wurde allerdings erst 2001 im New England Journal of Medicine publiziert. Der Einsatz des HER2/neu-Antikörpers (Trastuzumab) in der adjuvanten Situation führte praktisch in allen Situationen in der Kombination mit Chemotherapie zu einer Halbierung der Rückfallquote. So konnte unter anderem in der bahnbrechenden BCIRG 006 Studie auch eindeutig nach siebenjähriger Nachbeobachtung eine Gesamtüberlebensver- 20 Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor