Bronchien. Einleitung. Reinigung des Bronchialsystems. Einleitung. Einleitung. Mukoziliäre Clearance beim Gesunden. Mukoziliare Clearance

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1 aus Netter FH, Atmungsorgane, 2002 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Bronchien Nebel oder Pulver Neues zur inhalative Antibiotikatherapie Regionalgruppe Regensburg Stefan Blaas Reinigung des Bronchialsystems Mukoziliäre Clearance beim Gesunden Mukoziliare Clearance Husten Clearance Hustenrezeptorenreizung (Chemisch, thermisch, mechanisch) => Hustenreflex Hirche TO, Der Pneumologe 2006 CF: Verlust der periziliären Flüssigkeitsphase CF: Epithelnahe Hypoxie, Kolonisation durch Bakterien, Biofilmbildung Hirche TO, Der Pneumologe 2006 Hirche TO, Der Pneumologe

2 Die chronische Infektion durch P. aeruginosa führt zu Verschlechterung des klinischen Verlaufs beschleunigtem Abfall der Lungenfunktion häufigerer Notwendigkeit von Antibiotikatherapien und Krankenhausbehandlungen Verkürzung der Lebens CF Trust: Annual Data Report 2009 Die Infektion ist in der Regel auf das Lumen beschränkt => besonders geeignet für inhalative antibiotische Therapie Dorothy Hansine Andersen US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin di Sant Agnese PEA, Am J Dis Child

3 Verwendete Antibiotikaklassen Breitere Anwendung der inhalativen Antibiotikatherapie erst in den 80 er und 90 er Jahren Zunächst Verwendung der i.v. Medikation, aber Verträglichkeitsprobleme, da - Konservierungsstoffe - ph - Chloridgehalt - Osmolalität Aminoglykoside, Polymyxine, β-lactame, (Chinolone, z.b. Tobramycin z.b. Colistimethat z.b. Aztreonam z.b. Levofloxacin, Ciprofloxacin) CF: Inhalative Antibiotikatherapie Mögliche Indikationen liposomales Amikacin, Arikace Liposomales Ciprofloxacin, ARD 3100 Ciprofloxacin DPI, BAY Q3939 Colistimethat Inh Lsg Tobramycin Inh Lsg Aztreonam TIP (Tobramycin Inhaled Powder) Colistin DPI Levofloxacin, MP-376 modifiziert nach Okt 2012 Geller DE, Respir Care 2009 Indikation: Eradikation Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009 Lee TWR, Chron Respir Dis

4 Indikation: Chronische Besiedlung Klinische Studien zur inhalativen Therapie mit Tobramycin zeigen: Verbesserung der Lungenfunktion bzw. Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls Verminderung der Hospitalisationsrate Verminderung des Gebrauchs parenteraler Antibiotika Verminderung der P. aeruginosa - Belastung g g g Indikation: Exacerbationen Schlechte Datenlage wird aber bei leichten Exacerbationen gemacht Cochrane Review geplant Ramsey BW, NEJM 1999, Cuchalin A, Peadiatr Drugs 2007, Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009 Muskowitz SM, Pediatr Pulmonol 2008 Substanzen: Tobramycin Substanzen: Tobramycin Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa In Deutschland drei Formulierungen zur Feucht-Inhalation zugelassen: Gernebcin TOBI Bramitob Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa In Deutschland drei Formulierungen zur Feucht-Inhalation zugelassen: Gernebcin TOBI Bramitob Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag wegen Resistenzentwicklung unter Dauertherapie: Intermittierende Gabe: 28 Tage on/off Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Smith AL, Pediatr Pulmonol 1989; Substanzen: Tobramycin Verträglichkeit: Bei 600mg Tobramycin/Tag: Tinnitus Hustenreiz, Bronchospasmus Stimmveränderungen Substanzen: Colistimethat Zyklisches Polypeptidantibiotikum Isoliert aus Bacillus polymyxa var. colistinus bakterizid auf gram-negative Erreger Dosierung: 2x 1 Mio E 3x 2Mio E kontinuierlich keine Nephrotoxizität keine Ototoxizität Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion, Hörtests empfohlen Bei dieser Anwendung keine Bestimmung von Serumspiegeln notwendig CAVE: - bei eingeschränkter Nierenfunktion - bei Kombination mit anderen oto-, nephrotoxischen Medikamenten nur wenig kontrollierte Studien Insgesamt gut verträglich, aber Bronchokonstriktion, insbesondere bei Asthma / bronchialer Hyperreagibilität Wichtig: Colistimethat muß immer frisch zubereitet werden, da es ansonsten spontan hydrolysiert und Polymyxin E1 freigesetzt wird, das lungentoxisch ist Ratjen F,J Cyst Fibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009, Fachinformation TOBI Heijerman H, J Cyst Fibros

5 Aztreonamlysin (Cayston ) Monobactam, stabil gegenüber den meisten ß- Lactamasen wirkt synergistisch mit Aminoglykosiden 3x tgl. 75mg Nur mit Pari eflow + Altera Vernebler 28 Tage on / off Pressemitteilungen EMEA 2009, FDA, AkdÄ 2010, engl. Fachinfo, Heijerman H, J Cyst Fibros 2009 Inhalationstherapie mit Verneblern stellt CF-Patienten vor viele Schwierigkeiten Hoher Therapieaufwand bei CF: Therapeutische Maßnahmen Aufwand an Zeit für Aufbau, Inhalation und Reinigung/ Desinfektion des Verneblers Komplexität der Therapie: externe Stromversorgung, Kühlung; eingeschränkte Tragbarkeit des Gerätes; komplizierter Desinfektionsprozess Häufige Verunreinigung des Gerätes fwand (Minuten) herapie Täglicher Zeitauf für die T Geringe Therapietreue möglicherweise mit Behandlungsergebnissen gekoppelt Insgesamt Vernebler Oral Sawicki GS, et al. J Cyst Fibros. 2009;8: Barrieren für Therapietreue bei CF Therapietreue bei CF-Patienten Keine Medikamente mehr vorrätig Unsicher, ob Behandlung erforderlich/sinnvoll ist Nebenwirkungen Medikament (Geschmack, Preis, etc.) Bedürfnis, normal zu sein Peinlich Zu viele Behandlungen Zu beschäftigt oder zu viel Zeit nötig Medikamente vergessen oder verloren Physiotherapie Nahrungsergänzungsmittel Vernebelte Antibiotika Inhalative Bronchodilatoren Inhalative Steroide Orale Kortikosteroide Orale Antibiotika Vitaminzusätze Pankreasenzyme Moderat oder schlecht Gut Subjektive Therapietreue- Scores höher als bei obktiven Messungen Dziuban EJ, et al. Pediatr Pulmonol. 2010;45: Prozent der Patienten Conway SP, et al. Thorax. 1996;51: Prozent der Patienten N=91 Patienten mit CF 5

6 Schlechte Therapietreue bei TOBI-Verneblern führt zu erhöhtem Hospitalisierungsrisiko Mehrzahl der Patienten reinigt ihre Vernebler nicht wie vorgeschrieben n (Prozent) Patienten Odds Ratio für Hospitalisierung P<0,05 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 62% 38% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 85% 15% Disinfect Desinfektion "at least once Clean Reinigung after each nach use a week" Do not disinfect Clean less frequently mindestens einmal keine regelmäßige jedem Gebrauch Reinigung weniger häufig routinely pro Woche Desinfektion * Beispiel für allgemeine Anweisung, für jedes Gerät bestehen spezielle Empfehlungen Saiman L, Siegel J, Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference on Infection Control participants. Am J Infect Control. 2003;31:S1-S62 Lester MK, et al. Resp Care. 2004;49: Blau H et al. Child Care Health Dev. 2007;33: Jährliche Behandlungszyklen mit TOBI Jährliche Behandlungszyklen mit TOBI Briesacher BA, et al. AJRCCM. 2009;179:A1183. Erforderliche Nominaldosis schränkt Auswahl des Inhalationsgerätes ein CF: Inhalative Antibiotikatherapie Klassische Asthmamedikamente Bronchodilatoren Steroide Anti-Infektiva Max. Gerätedosis / Hub Niedrig Mittel Hoch Dosis (mg) Weers A, et al: High dose inhaled powder delivery: challenges and techniques. Proc RDD IX. 2004: Kapsel DPI Vernebler (Tidal) liposomales Amikacin, Arikace Liposomales Ciprofloxacin, ARD 3100 Ciprofloxacin DPI, BAY Q3939 modifiziert nach Okt 2012 Colistimethat Inh Lsg Tobramycin Inh Lsg Aztreonam TIP (Tobramycin Inhaled Powder) Colistin DPI Levofloxacin, MP-376 Tobramycin Trockenpulver: TOBI Podhaler Bestandteile des portablen atemzuggesteuerten T-326 Inhalators 6

7 PulmoSphere : Speziell für diese Problematik entwickelte hochinnovative Technologie EAGER: Studiendesign CF-Patienten, 6 Jahre, mit chronischer P aeruginosa-infektion Keine systemischen oder inhalativen antipseudomonalen Antibiotika innerhalb der letzten 28 Tage vor Einnahme der Studienmedikation FEV 1 25% bis 75% Soll Screening N= 300 TIP X TIP X TIP X TOBI N= 200 X TOBI X TOBI X 2-4 Wochen Zyklus 1 = 8 Wochen Zyklus 2 = 8 Wochen Zyklus 3 = 8 Wochen X = Standardtherapie während TIP/TOBI-Behandlungspausen TOBI Podhaler FEV1 Pseudomonas Konzentration im Sputum UEs ( 7.5% in allen Gruppen), ungeachtet des Bezug zur Studienmedikation, nach bevorzugten Begriffen Bevorzugter Begriff TIP N=308 N (%) TOBI N=209 N (%) Probanden mit UE(s) 279 (90,6) 176 (84,2) Husten 149 (48,4) 65 (31,1) Lungenfunktionsstörung 104 (33,8) 63 (30,1) Husten mit Auswurf 56 (18,2) 41 (19,6) Dyspnoe 48 (15,6) 27 (12,9) Pyrexie 48 (15,6) 26 (12,4) Schmerzen im Mundrachenraum 44 (14,3) 22 (10,5) Dysphonie 42 (13,6) 8 (3,8) Haemoptyse 40 (13,0) 26 (12,4) Kopfschmerzen 35 (11,4) 25 (12,0) Nasale Kongestion 26 (8,4) 15 (7,2) Rasselgeräusche 24 (7,8) 13 (6,2) Übelkeit 23 (7,5) 20 (9,6) Verschlechterung Lungenfunktionstest* 22 (7,1) 17 (8,1) Infektion der oberen Atemwege 21 (6,8) 18 (8,6) * Werden verschlecherte Lungenfunktion und verschlechterte FEV summiert, liegt die UE-Rate für TIP bei 11,0%, für TOBI bei 9,1%, insgesamt bei 10,2%.40 Colistimethat - Trockenpulver Colobreathe 2x tgl 1 Kapsel a IE Zugelassen, aber noch nicht verfügbar 7

8 Colobreathe : Freedom Studie Colobreathe : Freedom Studie Colobreathe : Freedom Studie Zusammenfassung Vielen Dank für die Aufmerksamkeit 8