Alternative Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

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1 Alternative Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Zunehmende Wirksamkeitsverluste der seit einiger Zeit auf dem Markt befindlichen TNF-Antagonisten erfordern neue Therapiestrategien bei Patienten mit CED. In den letzten Jahren wurden viele neue vielversprechende Behandlungsstrategien entwickelt. Marco2811 Fotolia Die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen erfolgt üblicherweise nach einem sogenannten akzelerierten Stufenkonzept. Die Wahl der einzusetzenden Medikamente ist abhängig von der Krankheitsausdehnung sowie der Aktivität der Erkrankung. Sowohl Patienten mit Colitis ulcerosa als auch Patienten mit Morbus Crohn weisen in über 50 % der Fälle einen chronisch aktiven Krankheitsverlauf auf, welcher den Einsatz von Immunsuppressiva und Biologicals nötig macht. Mittlerweile erhalten ca. 20 % der Patienten mit Morbus Crohn und etwa 10 % der Patienten mit Colitis ulcerosa anti-tnf-präparate. Als anti-tnf Substanzen sind in Deutschland Infliximab und Adalimumab für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und für die Colitis ulcerosa neuerdings zusätzlich Golimumab zugelassen. Der vermehrte Einsatz von anti-tnf ist mit einem zunehmenden sekundären Therapieverlust verbunden, der nach einer einjährigen Therapiedauer zwischen % liegt. Für diese immer größer werdende Patientengruppe sind Therapiealternativen notwendig. Die folgende Zusammenstellung zeigt auf, welche alternativen Therapiestrategien bei diesen Patientengruppen zum gegenwärtigen Zeitpunkt schon möglich sind und welche Behandlungsstrategien uns in den nächsten Jahren möglicherweise zur Verfügung stehen. Hierbei erhebt die nachfol: DZKF

2 gende Aufstellung keinen Anspruch auf Vollständigkeit, da die in Entwicklung befindlichen Präparate so zahlreich sind, dass eine komplette Auflistung den Umfang dieses Kapitels sprengen würde. Individualisierte Therapieoptimierung als alternative Behandlungsstrategie Anti-TNF Talspiegel niedrig Anti-TNF Talspiegel hoch niedrig Verminderte Bioverfügbarkeit/Pharmakokinetik Intensivierung der anti-tnf-therapie Pharmakodynamisches Problem Wechsel der Therapie hoch reduzieren Bioverfügbarkeit Wechsel des anti- TNF-Präparates Nicht-neutralisierende Ggf. Test wiederholen Tab. 1: Individualisierte anti-tnf-therapie durch Bestimmung von Talspiegeln und Autoantikörpern (bei Infliximab und Adalimumab). Da uns für die Therapie sowohl des Morbus Crohn als auch der Colitis ulcerosa derzeit nur relativ wenig zugelassene Medikamente zur Verfügung stehen und mit der Zulassung weiterer Medikamente erst in einigen Jahren zu rechnen ist, besteht eine Notwendigkeit zur individuellen Therapieoptimierung mit bestehenden Medikamenten. Die Erfahrung mit den TNF-Antagonisten lehrt uns, dass diese aufgrund ihrer Immunogenität eine Bildung von nach sich ziehen. Dies betrifft nicht nur den chimären Antikörper Infliximab, sondern auch den sogenannten humanen Antikörper Adalimumab, welcher bei bis zu 30 % der Patienten zur Bildung von führt. Es ist gut belegt, dass das Risiko für den Verlust von klinischer Wirksamkeit für anti-tnf-antikörper bei CED-Patienten streng mit der Bildung von korreliert. Eine individualisierte Strategie bei Patienten unter Therapie mit anti-tnf-antikörpern besteht daher in der Bestimmung der Talspiegel des jeweiligen TNF-Antikörpers und des jeweils korrespondierenden antiidiotypischen. Wenngleich für die Talspiegel aufgrund der individuell unterschiedlichen Eliminationsgenetik keine eindeutigen Cut-off-level angegeben werden können, kann aus der Konstellation beider Parameter, in der Regel die Ursache des primären und sekundären Therapieversagens, geschlossen werden (Tab. 1). So liegen z. B. bei Patienten mit niedrigen anti-tnf- Talspiegeln und hohen sekundäre Wirksamkeitsverluste vor, auf die sinnvollerweise nur durch einen Wechsel des anti-tnf-präparates reagiert Markteinführung Anti-TNF- Strategien Phase I Phase II IL-Inhibitoren Phase III Vidofludimus Ustekinumab TNFK-005 Adalimumab QAX576 (Certolizumab) Infliximab AMG 827 AJM-300 (Natalizumab) Vedolizumab CCX282-B Tofacitinib PF Antiadhäsionsstrategien Rifaximin Jaquinimod NN8555 PDA-001 OvaSave JAK- Inhibitoren Immunmodulatoren Stammzelltherapien Abb. 2a: Neue Therapieansätze bei Morbus Crohn. 16 DZKF :

3 werden sollte. Die bisher praktizierte Praxis der unkalkulierten Intervallverkürzung oder Dosiserhöhung stellt hier eine nicht rationale Therapie dar, welche nur zu einem Boostern der Bildung von führt. Neuere Analysen zeigen, dass die Strategie über Spiegelbestimmungen neben der medizinischen Effektivität auch kosteneffizienter ist. Trotz des zunehmenden sekundären Wirkverlustes werden anti-tnf gerichtete Therapiestrategien auch mittelfristig eine wichtige Rolle für die CED-Therapie spielen. Auch der Einsatz von Thiopurinen kann durch Spiegelbestimmungen der Metabolite zu einer individuellen Therapieoptimierung und -steuerung genutzt werden. Bekanntermaßen wird Azathioprin als Prodrug in die Metabolite 6-Mercaptopurin und über verschiedene Metabolisierungswege in den aktiven Metaboliten 6- TGN (6-Thioguanin-Nukleotide) sowie 6-MMP (6- Methylmercaptopurin) metabolisiert. Die Bestimmung der Metabolite bei Non-Respondern auf eine Azathioprin- bzw. 6-Mercaptopurin-Therapie ermöglicht, in den meisten Fällen die Ursache des Wirkverlustes zu überprüfen. So konnte eine kürzlich durchgeführte Studie zeigen, dass nur etwa die Hälfte der Non-Responder ausreichende Spiegel an Metaboliten aufwiesen und bei den anderen Patienten entweder Compliance- oder Dosisprobleme bzw. ein sogenannter Hypermethylierungsstatus vorlag. Bei 87 % der Non-Responder konnte über eine Bestimmung und Steuerung der Metabolite eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse erzielt werden. Neue Medikamente bzw. Behandlungsstrategien bei CED Neben den genannten individualisierten Therapiestrategien gibt es eine Reihe neuer Medikamente, die bezüglich des Einsatzes bei Morbus Crohn- oder Colitis ulcerosa-patienten vielversprechend erscheinen. Leider zeigt die bisherige Erfahrung, dass die meisten neuen Medikamente bereits in den Phase I- und Phase II-Studien versagen oder auch erst in den Phase III-Zulassungsstudien keine ausreichende Wirksamkeit aufweisen. Dies ist neben der zum Teil fehlenden Wirksamkeit der Substanzen häufig auch dem Studiendesign geschuldet mit oft ungewöhnlich hohen Placeboraten. Die Abbildungen 2 a und b geben einen Überblick über relevante neue CED-Präparate und den jeweiligen Zulassungsstatus. Interleukin-Inhibitoren Strategien zur Neutralisierung oder Inhibition entzündungsrelevanter Interleukine finden seit vielen Jahren Anwendung in der CED-Forschung. Leider brachten die meisten der durchgeführten Strategien nicht den ge- Phase I Anti-TNF- Strategien Phase II IL-Inhibitoren Dersalazine Phase III Markteinführung CyCol Anrukinzumab Enkorten Adalimumab Vidofludismus Golimumab Infliximab ELND-004 Vedolizumab Tofacitinib Etrolizumab Budesonide MMX Abb. 2b: Neue Therapieansätze bei Colitis ulcerosa. Antiadhäsionsstrategien Tripeptid KdPT Immunmodulatoren AJM-3301 RDP58 Lecithin LT-02 Stuhltransplantation Barrierefunktion/ Mikrobiom JAK- Inhibitoren : DZKF

4 wünschten Erfolg, da häufig alternative inflammatorische Mechanismen bestehen, die bei Blockierung der einen Entzündungskaskade wirksam werden und damit die Effektivität dieser Therapien behindern. Eine seit vielen Jahren favorisierte Strategie ist die Inhibition der Entzündungskaskade zu einem frühen Zeitpunkt durch Inhibition der Zytokine IL-12 und IL-23. Da beide Interleukine zu einem frühen Zeitpunkt der Entzündungskaskade von dendritischen Zellen gebildet werden und als Heterodimere die gleiche p40-untereinheit tragen, hat man verschiedene Antikörper gegen p40 generiert, die in klinischen Studien eingesetzt wurden. Eine kürzlich publizierte Studie mit Ustekinumab (mak gegen p40) bei Patienten mit Morbus Crohn, welche ein Therapieversagen auf anti-tnf zeigten, konnte in einigen Dosisgruppen eine klinische Remission zeigen, welche im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch über ein etwa sechsmonatiges Intervall gehalten werden konnte. Aktuelle Phase III-Studien, bei Patienten mit Morbus Crohn stehen kurz vor dem Abschluss. Anti-Adhäsionsstrategien Die Hemmung der Leukozytenadhäsion und transendothelialen Migration von Leukozyten ist eine länger bekannte Therapiestrategie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Blockade des 4 1-Integrins auf Leukozyten durch Natalizumab ist eine seit einiger Zeit etablierte Strategie, welche zu einer effektiven Entzündungshemmung bei Patienten mit Morbus Crohn führt. Die von der FDA als Reservemedikament zugelassene Substanz ist jedoch aufgrund der gefürchteten Komplikation einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie in Europa nicht zugelassen. Antiadhäsionsstrategien standen lange unter den negativen Vorzeichen dieser schwerwiegenden Komplikation. Neuere Strategien, die spezifisch gegen die transendotheliale Migration im Darm gerichtet sind, z. B. durch Blockade des 4 7- Integrins auf Leukozyten bzw. des darmspezifischen endothelialen Liganden Madcam-1 lassen darauf hoffen, dass hier eine einerseits effektive, aber auch nebenwirkungsärmere pharmakologische Intervention möglich ist. Vedolizumab ist ein gegen 4 7 gerichteter Antikörper, welcher in der GEMINI 2-Studie die Wirksamkeit in der Induktion als auch in der Erhaltungstherapie bewies. Noch überzeugender waren die Ergebnisse von Vedolizumab bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa in der GEMINI 1-Studie mit hoch signifikanten Remissionsraten. Aufgrund der gezeigten Wirksamkeit und des günstigen Nebenwirkungsprofils wurde die Zulassung für Vedolizumab bei mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa und Morbus Crohn bei der EMA beantragt. Mit einer Zulassung ist möglicherweise in der zweiten Jahreshälfte 2014 zu rechnen. Derzeit laufen zahlreiche weitere Studien mit Substanzen gegen endotheliale oder leukozytäre Adhäsionsmoleküle sowohl bei der Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn und es ist zu erwarten, dass hier mittelfristig weitere effektive Substanzen auf den Markt kommen. Stammzelltherapien Schon seit Längerem wird evaluiert, ob therapierefraktäre CED-Patienten mit Hilfe einer Stammzelltransplantation behandelt werden können. Eine Studie, bei der bei Patienten mit refraktärem Verlauf eines Morbus Crohn eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt wurde, zeigte hohe Ansprechraten in den ersten Jahren nach der Transplantation. Allerdings wiesen 80 % der Patienten fünf Jahre nach der Stammzelltransplantation wieder ein Rezidiv auf, sodass es sich bei dem Verfahren offensichtlich nicht um ein langfristiges Therapiekonzept handelt. Trotzdem können Patienten, welche sonst refraktär auf alle anderen Therapieformen sind, in bestimmten Situationen dieser Therapie zugeführt werden. Neue Strategien setzen auf den Einsatz allogener mesenchymaler Stammzellen, welche sowohl bei Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa eingesetzt werden können. Wenngleich die exakten Mechanismen noch nicht verstanden sind, weisen diese aus dem Knochenmark oder z. T. dem Fettgewebe gewonnenen Stammzellen nach Stimulation im entzündlichen Milieu Eigenschaften auf, welche zu einer Aktivierung regulatorischer T-Zellen und Inhibition aggressiver angeborener und erworbener Immunantworten führt. Derzeit laufen hierzu zahlreiche Phase II-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, u. a. auch bei Patienten mit fistulierendem Verlauf eines Morbus Crohn, bei dem die Stammzellen direkt in die peranalen Fisteln injiziert werden. JAK-Inhibitoren JAK-Kinasen sind wesentlich an der Entzündungsregulation durch die Regulation von Transduktionsfaktoren verantwortlich. Schon seit einiger Zeit wird u. a. bei rheumatischen Erkrankungen versucht, orale JAK-Inhibitoren bei Erkrankungen einzusetzen und damit Zytokine wie IL-17 und IL-22 zu hemmen. Der orale JAK-Kinase-Inhibitor Tofacitinib konnte in einer Phase II-Studie hoch signifikante Remissionsraten bei Patienten mit Colitis ulcerosa erzielen. Derzeit laufen bezüglich der Wirksamkeit von Tofacitinib Phase III-Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa, deren Ergebnisse in Kürze vorliegen. Ein vermehrtes Nebenwirkungsprofil mit dieser Substanz bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen hat kürzlich einige Skepsis hervorgerufen. Es ist jedoch zu erwarten, dass in Zukunft noch gezieltere Januskinase-Inhitiboren entwickelt werden, sodass hier in den nächsten Jahren mit einer völlig neuen Therapiestrategie bei CED zu rechnen ist. Stärkung der Barriere und Beeinflussung des Mikrobioms bei CED Seit Langem ist bekannt, dass es sich bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in erster Linie um Erkrankungen mit einer gestörten intestinalen Barriere handelt. Die Interaktion zwischen dem Mikrobiom und der mukosalen bzw. epithelialen Barriere scheint essentiell für die Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase zu 18 DZKF :

5 sein. Barrierestörungen oder auch Veränderungen des Mikrobioms können chronische Darmentzündungen hervorrufen. Das Zusammenspiel zwischen Barriere und Mikrobiom stellt daher einen wichtigen potenziellen Angriffspunkt für therapeutische Interventionen dar. Bisherige Versuche, das Mikrobiom z. B. durch Gabe von Probiotika zu beeinflussen, haben bisher jedoch nur bei der Remissionserhaltung bei Patienten mit Colitis ulcerosa positive Effekte gezeigt. So konnte in verschiedenen Studien die Wirksamkeit einer remissionserhaltenden Therapie mit E. coli Nissle bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission nachgewiesen werden. Andere probiotische Therapien zeigten hingegen weniger überzeugenden Effekte, weder in der Remissionserhaltung bei Patienten mit Morbus Crohn, noch im Rahmen einer aktiven Entzündung bei Patienten mit CED. Die Stärkung der intestinalen Barriere könnte ein wirksames Therapiekonzept der Zukunft darstellen. Die Gabe von Phosphatidylcholin, welches im Dünndarm produziert und als Schutzschicht in das Kolon abgegeben wird, könnte die Barriere eventuell wieder stabilisieren und damit therapeutisch genutzt werden. Phosphatidylcholin liegt bei Patienten mit Colitis ulcerosa vor allem in den distalen Kolonabschnitten in verminderter Konzentration vor. In mittlerweile drei Studien konnte die Wirksamkeit einer oralen Gabe von Phosphatidylcholin bei Colitis ulcerosa gezeigt werden. Die Daten einer aktuellen Phase IIb-Studie bei mesalazinrefraktären Colitis ulcerosa-patienten zeigten eine Wirksamkeit bzgl. der klinischen Remission. Diese Daten liegen jedoch bisher erst in Abstractform vor. Andere Strategien fokussieren sich auf eine Veränderung des Mikrobioms durch Helminthen. Erste Studien mit Wurmeiern von Trichuis suis konnten eine klinische Wirksamkeit beim Morbus Crohn wie auch bei der Colitis ulcerosa nachweisen. Eine placebokontrollierte Studie bei Patienten mit Morbus Crohn wurde bei fehlender Wirksamkeit jedoch abgebrochen. Die kürzlich publizierten bahnbrechenden Erfolge einer Stuhltransplantation bei Patienten mit therapierefraktärer Clostridium difficile-infektion, lassen auch an die Möglichkeit derartiger Therapiekonzepte bei Patienten mit CED denken. Da wir die immunologischen Mechanismen, die durch eine Stuhltransplantation beim Wirt ausgelöst werden, bisher nur sehr unvollständig verstehen, sollte eine Stuhltransplantation als Primärtherapie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen im Moment jedoch nur im Rahmen der derzeit anlaufenden Studien durchgeführt werden. Zahlreiche andere Therapiestrategien werden derzeit diskutiert bzw. im Rahmen von klinischen Studien geprüft. Ein wichtiger und vielversprechender Ansatz ist, die für den Einsatz von CED-Patienten benötigten Medikamente direkt an den Ort der Entzündung zu bringen, um damit Wirkstoffkonzentrationen vor Ort zu erhöhen und gleichzeitig systemische Nebenwirkungen zu reduzieren. Eine mögliche Therapiestrategie besteht z. B. in der genetischen Modifikation von Bakterien, welche die Freisetzung von immunregulatorisch wirksamen Substanzen vor Ort realisieren können. Anhand rekombinant hergestellter Lactobacillus lactis-stämme, die IL-10 produzieren, konnte in einer Phase I-Studie bereits die Wirksamkeit und die Verträglichkeit dieses Therapieprinzips bei Patienten mit Morbus Crohn gezeigt werden. Dieses oder ähnliche Therapien könnten grundsätzlich einen sinnvollen Ansatz darstellen, wirksame Substanzen durch Bakterien oder Nanopartikel direkt an den Ort der Entzündung zu bringen. Andere Therapiestrategien, die zum Teil auf immunmodulatorischen Effekten beruhen, befinden sich in der klinischen Erprobung. Ein vielversprechender Ansatz ist eine Immunmodulation durch sogenannte Tripeptide. Hierbei handelt es sich um sehr kurzkettige Eiweißverbindungen (drei AS), welche dem C-terminalen Ende des Tridekapeptides MSH entstammen. In verschiedenen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass das Tripeptid KPV (Lysin-Prolin-Valin) sowie deren Abkömmling KDPT (Lysin-D-Prolin-Threonin) in verschiedenen Modellen ausgeprägte inflammatorische und immunmodulatorische Eigenschaften aufweist. In einer kürzlich durchgeführten Phase IIa-Studie an 120 Patienten konnte in einem Placebo-kontrollierten multizentrischen Studiendesign die Wirksamkeit dieser Substanz aufgezeigt werden. Neben der oralen Verfügbarkeit, besteht der Vorteil dieser Substanz darin, dass zumindest in den bisher durchgeführten Studien keinerlei Nebenwirkungen auftraten. Zusammenfassung Neben dem zunehmend individualisierten Einsatz verfügbarer Medikamente werden derzeit eine Reihe neuer Therapiestrategien in Studien erprobt, die vielversprechend sind und zum Teil kurz vor der Zulassung stehen. Die Weiterentwicklung darmspezifischer Integrin-Antagonisten und die Identifikation neuer Therapietargets wie die JAK-Kinasen stellen nur einige der aktuellen klinischen Forschungsschwerpunkte dar. Das bessere pathogenetische Verständnis der Interaktion zwischen Mikrobiom und der intestinalen Barriere hat ebenfalls zur Entwicklung neuer Strategien beigetragen. Wir können erwarten, dass in Zukunft eine Vielzahl weiterer Therapien für die Patienten mit CED zur Verfügung steht, die eine noch effektivere Behandlung dieser Patientengruppe ermöglichen werden. Was gibt es sonst noch? PROF. DR. MED. TORSTEN KUCHARZIK Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie Klinikum Lüneburg Bögelstr Lüneburg Torsten.Kucharzik@klinikum-lueneburg.de Fax: : DZKF