Falk Gastro-Kolleg. Darm. Wirksamkeit und Grenzen biologischer Therapieformen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Update 2013

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1 Falk Gastro-Kolleg Darm Wirksamkeit und Grenzen biologischer Therapieformen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Update 2013 Zusammenfassung Die Entwicklung und Einführung der sogenannten Biologika hat die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen revolutioniert. Die Anti-TNF-Antikörper haben das Armamentarium der Therapeutika entscheidend erweitert und die Therapiealgorithmen für die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in den letzten Jahren wesentlich verändert. Nichtsdestotrotz ist angesichts zunehmender Berichte über ernstzunehmende Nebenwirkungen, insbesondere der Kombination verschiedener Immunsuppressiva, eine eingehende Betrachtung des Nutzen-Risiko- Profils angebracht und eine kritische Beurteilung der Therapieindikationen notwendig. Dies gilt umso mehr für die zahlreichen neuen, teilweise schon geprüften oder sich derzeit in klinischen Studien befindlichen biologischen Therapeutika. Der nachfolgende Artikel beleuchtet die vorliegende Studienlage zu den bisher getesteten biologischen Wirkstoffen und gibt eine kritische Bewertung ihres Stellenwerts in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Schlüsselwörter Biologika Evidenz-basiert Infliximab Adalimumab Natalizumab Certolizumab Morbus Crohn Colitis ulcerosa Step up-top down Prof. Dr. K. Herrlinger Innere Medizin I Asklepios Klinik Nord - Heidberg Tangstedter Landstr Hamburg Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Zertifiziert mit 1 Punkt Titelbild: Endoskopische Darstellung eines Morbus Crohn 1

2 Wirksamkeit und Grenzen biologischer Therapieformen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Update 2013 Krankheitsverläufe bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Etwa die Hälfte der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erlebt zumindest zu Beginn ihrer Erkrankung einen intermittierend verlaufenden Krankheitsprozess. Unterschiedlich lange Remissionsphasen werden von vereinzelten Schüben unterbrochen, die mit einer schubspezifischen Therapie, in der Regel einer Steroidstoßtherapie, in Remission gebracht werden können. Diese Patienten benötigen in der Regel keine dauerhafte Immunsuppression. Im Gegensatz dazu stellen 2 komplizierte Verlaufsformen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eine Herausforderung für den behandelnden Arzt dar; dies sind der steroidrefraktäre Verlauf sowie die Steroidabhängigkeit. Als steroidrefraktär gelten Patienten, die unter einer hoch dosierten Steroidtherapie (i. d. R. 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent) über einen Zeitraum von mehreren Wochen keine Remission erreichen. Dies sind beim Morbus Crohn etwa 20% der Patienten. Etwa jeder dritte Patient mit Morbus Crohn wird im Verlauf seiner Erkrankung steroidabhängig, d. h. nach anfänglich erfolgreich induzierter Remission ist ein Unterschreiten einer individuell unterschiedlichen Steroiddosis nicht ohne ein erneutes Rezidiv möglich. Die Steroidabhängigkeit ist in der Regel durch 2 gescheiterte Versuche, die Steroidtherapie innerhalb von 6 Monaten komplett auszuschleichen, definiert. Ein wahrscheinlich fließender Übergang besteht zu den Patienten, die nach Ausschleichen der Steroide frühzeitig einen erneuten Schub erleiden. Beide komplizierten Verlaufsformen treten auch, allerdings etwas seltener, bei der Colitis ulcerosa auf und stellen eine Indikation zur Therapieeskalation mit einer Immunsuppression bzw. mit einer Therapie mit Anti-TNF-Antikörpern dar (Therapiealgorithmen siehe Abb. 1 und 2). Morbus Crohn Remissionsinduktion P Bei komplizierten Verläufen von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa (z. B. steroidrefraktär, steroidabhängig, fulminant) ist leitliniengerecht die Einleitung einer Immunsuppression bzw. die Therapie mit Anti-TNF- Antikörpern indiziert. Abb. 1 Schub mit leichter bis mäßiger Aktivität Schub mit schwerer Aktivität 1) Budesonid 9 mg/tag (ileozökaler Befall) Sulfasalazin 3 g/tag (Colon) Remission Remissionserhaltung Nikotinabstinenz medikamentös induziert: keine Therapie postoperativ optional: Mesalazin 2 3 g/tag bei frühen oder häufigen Rezidiven bei ausgedehntem Dünndarmbefall Azathioprin 3) 2,5 mg/kg/tag Rezidive oder Intoleranz Methotrexat 15 mg/wo. i.m./s.c. oder Infliximab 5 mg/kg i.v. (nach Ansprechen auf Infliximab) mit oder ohne Azathioprin 2,5 mg/kg/tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wo. s.c. (nach Ansprechen auf Adalimumab) keine Remission Remission oder oder bei OP- Indikation keine Remission Steroidrefraktärer Verlauf mäßige bis hohe Aktivitat Infliximab 5 mg/kg i.v. mit oder ohne Azathioprin 2,5 mg/kg/tag oder Adalimumab 160/80-40 mg s.c. Prednisolon 2) 1 mg/kg/tag p.o./i.v. Rezidiv bei Steroidreduktion Steroidabhängiger Verlauf leichte Aktivität Azathioprin* 2,5 mg/kg/tag bei Rezidiven oder Intoleranz Methotrexat* 25 mg/wo. i.m./s.c. bei Rezidiven oder Intoleranz Chirurgie sollte vor Beginn oder Eskalation einer immunsuppressiven Therapie als Alternative erwogen werden Besonderheiten der ECCO-Leitlinien: 1) Beim 2. Schub mit objektivem Nachweis einer aktiven Erkrankung ist die Einleitung einer anti-tnf-therapie mit oder ohne Immunsuppression eine Option 2) Bei Bedarf systemischer Steroide zur Remissionsinduktion sollte die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin in Erwägung gezogen werden 3) Nach Dünndarmresektion wird eine Rezidivprophylaxe empfohlen Literatur zu den DGVS- und ECCO-Leitlinien Hoffmann JC et al.: Z. Gastroenterol. 2008; 46: Dignass A et al.: J Crohns Colitis. 2010; 4: bei ausge- dehn- tem Dünndarmbefall 2013 Dr. Falk Pharma GmbH. Alle Rechte vorbehalten. Therapiealgorithmus Morbus Crohn 2

3 Colitis ulcerosa Remissionsinduktion Abb. 2 Schub mit leichter bis mäßiger Aktivität distaler Befall ausgedehnter Befall Schub mit schwerer Aktivität Mesalazin rektal 1 2 g/tag Remission Mesalazin oral 3 4 g/tag + rektal 1 2 g/tag Remission keine Remission Remission keine Remission Prednisolon 1 mg/kg/tag p.o./i.v. Rezidiv bei Steroidreduktion Remissionserhaltung Mesalazin oral 1,5 g/tag bei distalem Befall rektal 1 g/tag bei Unverträglichkeit bei frühen oder häufigen Rezidiven Azathioprin 2,5 mg/kg/tag E. coli Nissle 200 mg/tag Steroidrefraktärer Verlauf hohe Aktivität Ciclosporin 2 mg/kg/tag i.v. oder Tacrolimus 0,1 mg/kg/tag p.o. oder Infliximab 5 mg/kg i.v. mit oder ohne Azathioprin 2,5 mg/kg/tag oder Adalimumab 160/80-40 mg s.c. keine Remission Steroidabhängiger Verlauf bei Ansprechen leichte bis mäßige Aktivität Azathioprin* 2,5 mg/kg/tag oder Infliximab 5 mg/kg i.v. (Weiterbehandlung nach Ansprechen auf Infliximab) Literatur zu den DGVS- und ECCO-Leitlinien Dignass A et al.: Z. Gastroenterol. 2011; 49: Dignass A et al.: J Crohns Colitis. 2012; 6: Chirurgie vor Eskalation der immunsuppressiven Therapie sollte eine Proktokolektomie erwogen werden 2013 Dr. Falk Pharma GmbH. Alle Rechte vorbehalten. * als Langzeittherapie zur Remissionserhaltung Therapiealgorithmus Colitis ulcerosa Zu den in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen etablierten und durch kontrollierte Studien in ihrer Wirksamkeit belegten klassischen Immunsuppressiva gehören in erster Linie Azathioprin und 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Ciclosporin und Tacrolimus. Früher wurde angenommen, dass diese klassischen Medikamente relativ unspezifisch in den Stoffwechsel der Immunzellen eingreifen. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass zumindest Azathioprin und 6-Mercaptopurin relativ spezifisch zur Apoptose von T-Zellen führen. Einen anderen Ansatz verfolgen die sogenannten biologischen Therapieformen. Dies sind in der Regel spezifische Antikörper, die eine selektive Inhibition einzelner Bestandteile der proinflammatorischen Entzündungskaskade zum Ziel haben, in der Hoffnung, durch diese Selektivität eine höhere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität zu erzielen. Für die meisten Anti-TNF-Antikörper gilt dies allerdings nicht, da sie unspezifisch Entzündungszellen mit TNF-Expression an der Zelloberfläche durch Apoptose eliminieren. Im Folgenden soll in einer kritischen Betrachtung die vorliegende Studienlage zu den verschiedenen Biologika dargestellt werden, um den Stellenwert dieser Therapeutika in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zu beleuchten. P Zu den klassischen Immunsuppressiva gehören in erster Linie Azathioprin und 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Ciclosporin und Tacrolimus. Biologische Therapieformen sind in der Regel spezifische Antikörper, die eine selektive Inhibition einzelner Bestandteile der proinflammatorischen Entzündungskaskade zum Ziel haben, in der Hoffnung, durch diese Selektivität eine höhere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität zu erzielen. Effektive und zugelassene Anti-TNF-Antikörper Eingang in die Therapie sowohl des Morbus Crohn als auch der Colitis ulcerosa hat bisher die Blockade des Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α gefunden. Daher soll diese Therapieform ausführlich mit ihren Indikationen und Grenzen dargestellt werden. 3

4 Anti-TNF-Antikörper bei Morbus Crohn Infliximab bei Morbus Crohn Bei Infliximab handelt es sich um einen chimären Antikörper mit Maussequenzen und damit einem deutlich immunogenen Potenzial. Infliximab wirkt offenbar weniger über eine Neutralisation des löslichen TNF als über die Induktion einer Apoptose von Immunozyten nach Bindung an membranständiges TNF. Somit ist es im eigentlichen Sinne auch ein Immunsuppressivum mit einem ähnlichen Mechanismus wie Azathioprin. Die Anwendung von Infliximab erfolgt intravenös. Infliximab hat in einer ersten Plazebo-kontrollierten Studie Effektivität in der Remissionsinduktion beim Morbus Crohn gezeigt. In einer Dosierung von 5 mg/kg KG kann bei knapp der Hälfte der Patienten eine Remission erreicht werden [1]. Diese Therapie wird klassischerweise als Bridging bei schweren refraktären Fällen bis zum Eintritt der gleichzeitig zu verabreichenden klassischen Immunsuppression verstanden. Die Immunsuppression soll auch die Bildung von Antikörpern gegen diese nicht voll humanisierte Form des Antikörpers verhindern. Eine weitere Indikation für Infliximab stellt die Fistelkomplikation beim Morbus Crohn dar. Nach dreimaliger Infusion von Infliximab heilten unter der optimalen Dosis von 5 mg/kg KG zunächst 55% der Fisteln ab, im Vergleich zu nur 13% in der Kontrollgruppe [2]. Zur Frage der Effektivität von Infliximab in der Remissionserhaltung des Morbus Crohn ist die sogenannte ACCENT-I-Studie konzipiert worden [3]. Nach einer initialen Infusion mit 5 mg/kg KG Infliximab wurden die Responder in 8-wöchentlichen Abständen über 46 Wochen weiterbehandelt. Nach 54 Wochen, also 8 Wochen nach der letzten Infusion, waren unter der doppelten Standarddosis von 10 mg/kg KG Infliximab noch 38% der initialen Responder in Remission. Problematisch ist die Interpretation der Studie, weil sich die Effektivität der Weiterbehandlung nicht auf alle eingeschlossenen Patienten, sondern nur auf die initialen Responder bezieht. Dies ist also ein Selektionsbias zugunsten der Patienten mit primär gutem Ansprechen. Bezieht man aber die Erfolgsraten wie üblich auf die Ausgangspopulation, dann wird in der optimalen Dosierung die langfristige Remissionserhaltung nur bei 26% aller behandelten Patienten erreicht. Auch in der Langzeittherapie des Fistelleidens (ACCENT II) ist Infliximab wenig erfolgreich, bei wiederholter 8-wöchentlicher Gabe bleibt nur etwa jeder fünfte behandelte und nur jeder dritte initial ansprechende Patient dauerhaft in Remission [4]. P Infliximab wirkt offenbar weniger über eine Neutralisation des löslichen TNF als über die Induktion einer Apoptose von Immunozyten nach Bindung an membranständiges TNF. P Eine weitere Indikation für Infliximab stellt die Fistelkomplikation beim Morbus Crohn dar. P In der optimalen Dosierung wird die langfristige Remissionserhaltung mit einer Infliximab-Monotherapie nur bei 26% aller behandelten Patienten erreicht. Adalimumab bei Morbus Crohn Ein weiterer zur Therapie des Morbus Crohn zugelassener Anti-TNF-Antikörper ist das Adalimumab, eine vollständig humane Form dieses Antikörpers. Adalimumab wurde in der sogenannten CLASSIC-I-Studie an 299 Morbus-Crohn-Patienten zur Remissionsinduktion getestet. Die Patienten wurden für 3 verschiedene Dosierungen oder Plazebo randomisiert und erhielten 2 Wochen nach der initialen Loading dose eine zweite Behandlung in halber Dosierung jeweils als subkutane Injektion. Nach 4 Wochen lag die Remissionsinduktion mit der optimalen Dosierung (160/80 mg) bei 36% [5]. In einer Fortsetzung der Induktionsstudie mit Adalimumab wurden Patienten in Remission mit 2 weiteren Injektionen behandelt. Bei den selektierten Patienten mit stabiler Remission über 8 Wochen kann durch Weiterbehandlung die Remission über 1 Jahr bei ca. 80% erhalten werden. Allerdings bleiben durch diese Selektion von initial 276 randomisierten nur 55 Patienten in der Langzeitstudie [6]. Eine weitere große randomisierte Plazebo-kontrollierte Studie (CHARM) untersuchte den Nutzen einer Langzeittherapie mit Adalimumab bei chronisch aktivem Morbus Crohn [7]. Als Induktion erhielten alle Patienten 80 mg Adalimumab in Woche 0 und 40 mg in Woche 2. Patienten mit einem Ansprechen wurden randomisiert für wöchentlich oder 2-wöchentlich 40 mg Adalimumab oder Plazebo. Nach 56 Wochen waren in den Adalimumab-Gruppen noch 41% (Injektion wöchentlich) bzw. 36% (Injektion 2-wöchentlich) und in der Plazebo-Gruppe noch 12% der initialen Responder in Remission. Ähnlich wie in der ACCENT-I-Studie ist auch hier die Interpretation erschwert. Die auf die Ursprungspo- P Adalimumab ist ein vollständig humaner Anti-TNF-Antikörper, der subkutan appliziert wird. 4

5 pulation korrigierten Daten legen nahe, dass die Wirksamkeit in der Remissionserhaltung nur unwesentlich von den Ergebnissen der Infliximab-Studien abweicht; maximal 20 25% aller behandelten Patienten erreichen eine Langzeitremission mit Adalimumab. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt parallel eine immunsuppressive Therapie mit Purinanaloga oder Methotrexat. Adalimumab ist randomisiert auch bei Patienten getestet worden, die nach initialem Ansprechen auf Infliximab einen Rückfall oder Unverträglichkeitsreaktionen erlitten hatten. 325 dieser Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Adalimumab (160/80 mg) oder Plazebo. Nach 4 Wochen erreichten immerhin 21% der Patienten in der Gruppe mit Adalimumab und nur 7% unter Plazebo erneut eine Remission [8]. P Adalimumab kann bei Therapieversagen oder Unverträglichkeitsreaktionen auf Infliximab wirksam sein, Indikationen und Vorsichtsmaßnahmen im Prinzip wie bei Infliximab. Allerdings ist ein Wechsel von Infliximab auf Adalimumab bei stabiler Remission unter Infliximab nicht anzuraten. In einer Studie an 73 Patienten wurde diese Strategie getestet [9]. Fast die Hälfte der Patienten mit Wechsel von Infliximab auf Adalimumab profitierte nicht von diesem Wechsel und musste entweder die Adalimumab-Dosis erhöhen oder die Therapie abbrechen. 28% der Patienten in der Adalimumab-Gruppe beendeten die Therapie wegen eines erneuten Schubs oder Unverträglichkeitsreaktionen. Kombinationsimmunsuppression und Exitstrategien In einer ersten randomisierten Studie zur Kombinationsimmunsuppression wurde die Effektivität von Infliximab (3 Infusionen) kombiniert mit Azathioprin gegen Azathioprin alleine bei Patienten mit steroidabhängigem Morbus Crohn verglichen [10]. Infliximab ist hier als Bridging bis zum Einsetzen der Thiopurinwirkung gedacht. Kompliziert wird die Auswertung der Studie durch eine weitere Stratifizierung, die eine Hälfte der Patienten war nämlich Azathioprin-naiv, die andere offensichtlich Azathioprin-refraktär. Hierdurch werden die Patientenuntergruppen sehr klein (ca. 30 Patienten pro Subgruppe). Diese Arbeit zeigt eine Überlegenheit der Kombinationstherapie nach 24 und 52 Wochen für die vormals Azathioprin-naive Gruppe (63% vs. 32% [24 Wochen] bzw. 52% vs. 32% [52 Wochen] Remission für die Kombinationstherapie vs. Azathioprin allein). Viel Aufsehen erregt hat die sogenannte SONIC-Studie [11]. In dieser Studie wurden 508 Patienten mit Morbus Crohn randomisiert, entweder Azathioprin, Infliximab oder die Kombinationstherapie zu erhalten. Alle Patienten waren naiv gegenüber Immunsuppressiva und Biologika. Endpunkt der Studie war die steroidfreie Remission nach 24 Wochen. Die Auswertung nach 24 Wochen zeigt eine Überlegenheit für die Kombinationstherapie (56,8%) gegenüber Infliximab allein (44,4%) und Azathioprin allein (30,6%). Die 1-Jahres-Daten zeigen ein sehr ähnliches Bild im Vergleich der 3 Gruppen (46% vs. 35% vs. 24% steroidfreie Remission nach 50 Wochen). Obwohl diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr überzeugend wirken, ist doch zu überdenken, ob aus diesen Daten ein Umstellen der bisherigen Therapieprinzipien hin zu einer früh-aggressiven Therapie abzuleiten ist. Randomisiert wurden Patienten mit aktivem Morbus Crohn, die entweder steroidabhängig oder Therapieversager auf Budesonid oder Mesalazin waren. Da insbesondere das Mesalazin in der Behandlung des Morbus Crohn nur schwach wirksam ist, hat zumindest ein Teil dieser Patienten vor Studienbeginn keine ausreichende Therapie erhalten. Immerhin war das Azathioprin allein bei fast einem Drittel der Patienten ausreichend, eine Remission zu erzielen, sodass die regelhafte Ergänzung bzw. Substitution von Infliximab eine kostspielige Übertherapie darstellen würde. Unfair der Azathioprin-Gruppe gegenüber ist zudem die fehlende Induktionstherapie. Azathioprin wirkt bekanntlich erst nach 3 6 Monaten und erfordert zur vollen Wirkung eine Steroidinduktion. In den anderen Gruppen hatte durch Infliximab eine Induktionstherapie stattgefunden. Angesichts der allerdings durch das Studiendesign gewünschten Selektion früher unkomplizierter Verläufe muss die Frage gestellt werden, inwieweit sich die Ergebnisse dieser Studie auf alle Patienten mit Morbus Crohn übertragen lassen und einen generellen Paradigmenwechsel zu einer frühen kombinierten Immunsuppression begründen sollen. 5

6 Exitstrategien bei Kombinationsimmunsuppression Unabhängig vom Zeitpunkt und von der Indikationsstellung einer Kombination von Anti-TNF-Antikörpern und klassischen Immunsuppressiva stellt sich nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit einer Kombinationsimmunsuppression die Frage, wie die Remissionserhaltung fortgeführt werden soll, insbesondere unter dem Aspekt des erhöhten Infektionsrisikos unter Mehrfachimmunsuppression (s. u.). Van Assche und Kollegen untersuchten bei 80 Patienten mit stabiler Remission unter einer Kombination von Infliximab und Immunsuppressiva (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) diese Fragestellung, indem sie bei der Hälfte der Patienten die Kombination weiterführten und bei der anderen Hälfte der Patienten die Immunsuppressiva stoppten und die Therapie nur mit Infliximab weiterführten [12]. Beide Patientengruppen unterschieden sich anschließend nicht, was die Notwendigkeit von zusätzlichen Infliximab-Gaben oder das Absetzen von Infliximab anging. Allerdings benötigte in beiden Gruppen etwa die Hälfte der Patienten im folgenden Jahr zusätzliche Infliximab- Gaben, überwiegend wegen erneuter Krankheitsschübe. Bei etwa jedem vierten Patienten musste die Infliximab-Therapie wegen Wirkungsverlust oder Unverträglichkeit gestoppt werden. Die Autoren folgern, dass bei Weiterführen der Infliximab-Therapie eine Kombination mit Immunsuppressiva für länger als 6 Monate keinen wesentlichen Benefit zu bringen scheint. Stoppt man in dieser Kombinationsimmunsuppression das Infliximab, so stellt sich ein ähnliches Bild dar. In einer kürzlich publizierten Studie wurde bei 115 Patienten in stabiler steroidfreier Remission seit 6 Monaten unter der Kombinationsimmunsuppression von Infliximab und Azathioprin das Infliximab gestoppt und die Azathioprintherapie weitergeführt [13]. Auch hier erlitten innerhalb des ersten Jahres knapp die Hälfte (43,9%) der Patienten einen Rückfall. Allerdings konnten 88% dieser Patienten mit einer erneuten Gabe von Infliximab wieder in Remission gebracht werden. Die dargestellten Daten kann man sicherlich unterschiedlich interpretieren, angesichts einer stabilen Remission unter Monotherapie bei der Hälfte der Patienten und den exzellenten Remissionsraten unter erneuter Infliximab-Gabe scheint allerdings der zweite Ansatz mit der alleinigen Fortführung des Azathioprins vorteilhafter, auch weil mit der Option der erneuten Infliximab-Gabe eine suffiziente Rescue -Therapie weiterhin zur Verfügung steht. Die Step-up-vs.-Top-down -Kontroverse Im Moment werden in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen vor allem des Morbus Crohn 2 grundsätzlich verschiedene Therapieansätze diskutiert, das Step-up - und das Top-down -Prinzip. Das erstere empfiehlt eine stufenweise eskalierende Therapie, bei letzterem wird eine möglichst frühe aggressive Therapie mit biologischen Therapieformen in den bisherigen Studien mit Infliximab propagiert, die gegebenenfalls bei Ansprechen deeskaliert wird. Hintergrund ist, dass zunehmend das sogenannte Mucosal healing, also die vollständige Entzündungsfreiheit der Schleimhaut, als Therapieziel propagiert wird (s. u.). Es gibt bisher nur eine Studie, die eine eskalierende Therapie mit früh-aggressivem Vorgehen vergleicht, allerdings hat diese Studie den Nachteil der fehlenden Verblindung [14]. Die eine Gruppe der Patienten mit einer Erstmanifestation eines Morbus Crohn erhielt das klassisch eskalierende Therapieregime mit einer Steroidschubtherapie, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit Steroiden und Azathioprin bei erneutem Schub. Infliximab wurde diesen Patienten erst bei erneutem Auftreten eines Schubs unter Immunsuppression verabreicht. Die zweite Gruppe erhielt zu Beginn der Therapie 3 Infusionen mit Infliximab gefolgt von einer Immunsuppression mit Azathioprin. Im weiteren Verlauf der Studie war die Therapie in das Ermessen des jeweils behandelnden Arztes gestellt, d. h. beiden Therapiearmen standen alle Therapieoptionen offen. Nach 24 Wochen und nach 52 Wochen lag der Anteil von Patienten mit steroidfreier Remission signifikant höher im Top-down -Arm verglichen mit dem Step-up -Arm. Problematisch ist die Interpretation dieses Ergebnisses, da die Untersucher nicht verblindet waren, es lag also prinzipiell im Ermessen des jeweils behan- P Kontroverse: Step-up -Therapie = eskalierende Therapie versus Topdown -Therapie = frühes aggressives Vorgehen, dann Therapiereduktion. Bei allgemeinem früh-aggressivem Vorgehen würden vermutlich viele Patienten mit Azathioprin und Infliximab übertherapiert werden. 6

7 delnden Arztes, die Steroiddosis komplett auszuschleichen. Nach 2 Jahren Follow-up erreichten signifikant mehr Patienten ein Mucosal healing, also das endoskopische Abheilen der Mukosa, im Top-down -Arm (75%) als im Step-up -Arm (21%). Allerdings waren die relevanten klinischen Remissionsraten zu diesem Zeitpunkt in beiden Armen nicht mehr signifikant unterschiedlich (61% vs. 50%). Sehr deutlich wird aus dieser Studie, dass sich der Anteil von Patienten, die einer Immunsuppression bedürfen, bei eskalierendem Vorgehen nach knapp 1 Jahr bei stabilen 60 65% einpendelt, ein Ergebnis, das erstaunlich gut mit den epidemiologischen Daten mit den oben definierten komplizierten Verlaufsformen Steroidabhängigkeit und Steroidrefraktärität korrespondiert. Bemerkenswert ist weiterhin, dass im Step-up -Therapiearm während des gesamten Studienverlaufs über 2 Jahre nur etwa 20 30% der Patienten Infliximab benötigten. Auch wenn zu Beginn der Studie also mit dem aggressiven Vorgehen eine frühere steroidfreie Remission erreicht werden kann, wird diese mit einer erheblichen Übertherapie erkauft. Dies gilt sowohl für die Anti-TNF-Antikörper als auch für die Immunsuppressiva. Mucosal healing Das Konzept eines früh-aggressiven Vorgehens mit dem Ziel des Mucosal healing klingt insbesondere für den Morbus Crohn zunächst überzeugend, da im Laufe einer Krankheitsgeschichte mit kontinuierlicher Entzündungsaktivität die Mehrzahl der Patienten Komplikationen, v. a. Stenosen und Fisteln, erleidet. Es ist seit den frühen Steroidstudien bekannt, dass Steroide in der Regel keine endoskopische Abheilung bewirken. Trotzdem sind sie in ausreichender Dosierung bei Weitem die wirksamste Therapieform zur Remissionsinduktion chronisch entzündlicher Darmerkrankungen mit Remissionsraten von über 90%. Allerdings sind sie nicht zur Remissionserhaltung geeignet. Eine Erklärung hierfür hat die Frøslie-Studie geliefert, die zeigte, dass die Notwendigkeit einer Steroidtherapie während des ersten Jahres ein negativer Prädiktor für das Auftreten einer mukosalen Heilung bei der 1-Jahres- Visite ist [15]. Eine erste Studie zum positiven Einfluss von Immunsuppressiva auf den langfristigen Krankheitsverlauf des Morbus Crohn wurde 2010 vorgelegt. In dieser Studie aus Wales aus der Prä-Anti-TNF-Ära zwischen 1986 und 2003 konnte durch Vergleich von 5-Jahreskohorten ( , und ) gezeigt werden, dass der Gebrauch von Thiopurinen in den späteren Zeiträumen im Vergleich zum Beginn der Beobachtungszeit signifikant zugenommen hat [16]. Weiterhin war die Einleitung der Thiopurintherapie in den späteren Gruppen zu einem signifikant früheren Zeitpunkt und in höherer Dosierung erfolgt. Dies korrespondiert mit einem signifikanten Rückgang der Operationsinzidenz in der späteren Kohorte und liefert somit erstmalig einen (indirekten) Hinweis auf die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch eine immunsuppressive Therapie. Ähnliche positive Daten zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Biologika stehen zurzeit noch aus [17]. P Mucosal healing als neues Therapieziel ist umstritten. Werden dadurch Komplikationen des Morbus Crohn wie Stenosen oder Fisteln verhindert? Infliximab und Adalimumab bei Colitis ulcerosa In einer ersten kleinen Plazebo-kontrollierten Pilotstudie bei Patienten mit schwerer oder fulminanter therapierefraktärer Colitis ulcerosa war Infliximab wirksam, bei 17 von 24 Patienten konnte eine Kolektomie innerhalb der ersten 3 Monate nach einmaliger Infusion von 4 5 mg/kg Infliximab vermieden werden [18]. Allerdings profitierten von der Infliximab-Therapie nur die Patienten mit der schweren und nicht die mit der fulminanten Colitis ulcerosa. Diese dennoch sehr vielversprechenden Ergebnisse führten zum Einsatz von Infliximab in 2 weiteren großen Studien bei mittelschwerer Colitis ulcerosa, der sogenannten ACT-1- und ACT-2-Studie [19]. Ziel war es, gleichzeitig die Wirksamkeit in der Remissionsinduktion und der Remissionserhaltung zu testen. Nach 3 Infusionen (Woche 0, 2 und 6) wurden die Patienten in 8-wöchentlichem Abstand bis zu Woche 46 (ACT-1) oder Woche 30 (ACT-2) entweder mit Infliximab oder Plazebo weiterbehandelt. Die Remissionsraten unter der optimalen Dosis von 5 mg/kg KG lagen nach 8 Wochen bei 39% (ACT-1) bzw. 34% (ACT-2) verglichen mit 15% (ACT-1) bzw. 6% (ACT-2) in den Plazebo-Gruppen; eine endoskopische Heilung wurde erstaunlicherweise bei etwa 60% der behandelten Patienten erreicht. Unter fortgeführ- P Infliximab ist auch bei schwerer Colitis ulcerosa wirksam. 7

8 ter Therapie in der optimalen Dosierung (10 mg/kg) konnte diese Remission bei etwa 20% der Patienten über 1 Jahr erhalten werden. Damit hat diese Therapie einen eher begrenzten Stellenwert in der Langzeittherapie der Colitis ulcerosa. Auch Adalimumab ist in der Therapie der Colitis ulcerosa untersucht worden. Allerdings scheinen die Daten weniger überzeugend als für das Infliximab. In der ersten Studie an 186 Patienten mit moderat bis schwer aktiver Colitis ulcerosa konnte die Remission nach 8 Wochen unter der hohen Dosis von 160/80 mg nur bei 18,5% (im Vergleich zu 9,5% unter Plazebo) der Patienten erreicht werden [20]. In einer Langzeitstudie, der sogenannten ULTRA-2-Studie, an 494 Patienten wurde die Remission nach 8 Wochen in einem vergleichbaren Prozentsatz von 16,5% der Patienten erreicht, die Remissionsraten nach 52 Wochen Therapie lagen ebenfalls nur bei 17,3% (Plazebo 8,5%). Die Daten für die Subgruppen von Anti-TNF-naiven Patienten waren nur unwesentlich besser [21]. Auch wenn die Daten zur Zulassung in Deutschland ausreichend waren, scheint der primäre Einsatz von Adalimumab bei der Colitis ulcerosa nicht sinnvoll. Risiken der Therapie mit Anti-TNF-Antikörpern insbesondere in der Kombination mit klassischen Immunsuppressiva Besondere Aufmerksamkeit muss der Entwicklung von infektiösen Komplikationen unter der Kombinationsimmunsuppression gewidmet werden. Die klassischen Steroidnebenwirkungen sind bekannt. Aber auch die Therapie mit Azathioprin ist neben den bekannten Problemen wie Leukopenie mit opportunistischen Infektionen und einer gesteigerten Lymphomrate assoziiert [22]. Unter einer Therapie mit Infliximab ist das Risiko für opportunistische Infektionen ebenfalls deutlich erhöht. In großen Verlaufsbeobachtungen wird eine Letalität, vor allem durch infektiöse Komplikationen, von bis zu 2,8% berichtet [23, 24]. In der größten dieser Studien [23], einer retrospektiven Auswertung der Daten der Mayo-Klinik, wurden 500 Patienten nachverfolgt und ein Wahrscheinlichkeitsfaktor für die Assoziation der Nebenwirkungen mit Infliximab berechnet ( intrinsic likelihood score ). 6% (30/500) der Patienten hatten schwere Infliximab-assozierte Nebenwirkungen, die Infliximab-assoziierte Mortalität betrug 1%. Insbesondere zu Beginn der Anti-TNF-Ära kam es gehäuft zu Reaktivierungen latenter Tuberkulosen. Obligat vor der Gabe von Infliximab ist daher inzwischen der Ausschluss einer latenten Tuberkulose mittels Hauttest oder Interferon-γ-ELISA und Röntgen-Thorax. Insbesondere die Kombination verschiedener Immunsuppressiva führt zu einem massiv erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen. In einer Fallserie von konsekutiv aufgetretenen opportunistischen Infektionen berechnet sich jeweils ein zwischen 3- und 4-fach erhöhtes Risiko für den Einsatz von Steroiden, Thiopurinen und Infliximab [25]. Für die Kombination von 2 oder 3 Immunsuppressiva besteht ein fast 15-fach erhöhtes Risiko, eine opportunistische Infektion zu erleiden. Eine effektive Immunsuppression bedingt selbstverständlich auch eine Beeinträchtigung der Immunsurveillance. Es existiert eine Reihe von Einzelberichten zum Auftreten von Lymphomen unter Therapie mit Infliximab. Ein erhöhtes Lymphomrisiko ist in großen Fallserien zum Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern bisher weder bei der rheumatoiden Arthritis noch beim Morbus Crohn gesichert nachgewiesen worden [26, 27], allerdings berechnet eine kürzlich publizierte Metaanalyse zur Anti-TNF-Therapie bei der rheumatoiden Arthritis ein mehr als 3-fach erhöhtes Risiko für Malignome (OR 3,3) und ein 2-fach erhöhtes Risiko für schwere Infektionen unter dieser Therapie [28]. Besonders besorgniserregend ist das kürzlich beschriebene Auftreten einer neuen Entität von letal verlaufenden hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen unter der Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin bei jungen männlichen Patienten mit Morbus Crohn. Diese Datenlage erzwingt die Berücksichtigung einer relevanten, selten auch tödlichen Nebenwirkungslage bei der Abwägung einer Top-down -Therapie, besonders wenn diese für alle Patienten ohne Rücksicht auf Stadium, bisherigen Verlauf und Therapieansprechen propagiert wird. P Unter der Therapie mit Anti-TNF- Antikörpern ist das Risiko opportunistischer Infektionen deutlich erhöht. Vor Therapiebeginn muss eine Tuberkulose ausgeschlossen werden. 8

9 Andere biologische Therapeutika für den Morbus Crohn Nach den vielversprechenden Erfahrungen mit Infliximab und Adalimumab sind diverse andere Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktor-α untersucht worden oder derzeit in Erprobung. Certolizumab-Pegol Certolizumab ist ein pegylierter Antikörper, der nur aus dem TNF-bindenden Fab-Fragment besteht und keine Apoptose von T-Lymphozyten oder Monozyten induziert. In einer Phase-II-Studie [29] wurde dieses Medikament an fast 300 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn in 3 Dosierungen gegen Plazebo getestet. Alle Patienten erhielten 3 subkutane Injektionen in 4-wöchentlichen Abständen. Nach 12 Wochen lag die Remissionsrate bei optimaler Dosierung bei 27% und damit nicht signifikant höher als Plazebo (23%). In einer post-hoc-analyse zeigten vor allem Patienten mit einem initial erhöhten C-reaktiven Protein einen Abfall der Krankheitsaktivität. Trotz dieses negativen Ergebnisses wurden 2 weitere große Studien initiiert, die PRECISE-1- und die PRECISE-2-Studie. Für die erste Studie wurden 662 Patienten unter Berücksichtigung des C-reaktiven Proteins randomisiert und erhielten entweder 400 mg subkutanes Certolizumab oder Plazebo zunächst dreimal in 2-wöchentlichen Abständen und dann 4-wöchentlich für insgesamt 26 Wochen [30]. Auch in dieser Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Remissionsrate nach 6 und 26 Wochen gezeigt werden. In der zweiten Studie [31] wurde das übliche Schema der Biologikastudien verwendet. Es wurden 668 Patienten zunächst in einer offenen Induktionsstudie mit 3 subkutanen Injektionen in Woche 0, 2 und 4 behandelt (identisch zu PRECISE 1). Erstaunlicherweise war die Response -Rate in Woche 6 in dieser Studie deutlich höher als in PRECISE 1 (64% vs. 37%), ohne dass die Autoren eine einleuchtende Erklärung bieten. Diese Responder wurden dann randomisiert und entweder mit 400 mg Certolizumab oder mit Plazebo (jeweils 4-wöchentlich für 24 Wochen) behandelt. Unter Therapie mit Certolizumab waren nach 26 Wochen 48% dieser Patienten in Remission im Vergleich zu 29% in der Plazebo-Gruppe. Bezogen auf die Gesamtpopulation oder auf mit Certolizumab behandelte Patienten sind dies 31% aller behandelten Patienten. Zieht man die deutlich schlechteren Response -Raten der 2 anderen Studien in Betracht, dann ergeben sich wesentlich schlechtere Ergebnisse. Aufgrund dieser nicht überzeugenden Ergebnisse ist Certolizumab die Zulassung in Europa (außer der Schweiz) bisher verweigert worden. P Certolizumab ist ein pegylierter Antikörper, der nur aus dem TNFbindenden Fab-Fragment besteht und keine Apoptose von T-Lymphozyten oder Monozyten induziert. Er ist in Deutschland nicht zugelassen. Bisher war angenommen worden, dass das infektiologische Risiko von Infliximab in erster Linie durch die Immunsuppression in Form der Apoptoseinduktion von T-Lymphozyten und Monozyten bedingt ist. Allerdings war auch in der PRECISE-2-Studie die Rate schwerer Infektionen signifikant höher als unter Plazebo (3% vs. < 1%). CDP571 und Etanercept Die humanisierte Form des Antikörpers CDP571 [32] wie auch Etanercept [33] (ein Fusionsprotein aus einem TNF-Rezeptor und dem Fc-Anteil eines Immunglobulins) haben sich in der Behandlung des Morbus Crohn als unwirksam erwiesen. Etanercept führt, anders als Infliximab und Adalimumab, nicht zur Apoptose aktivierter Lymphozyten. P Etanercept ist wirksam bei der rheumatoiden Arthritis, nicht aber beim Morbus Crohn. Natalizumab Die Verhinderung des Homing, des Einwanderns von Lymphozyten in die Darmmukosa, kann über Blockade gewisser Liganden erreicht werden. Auch hier waren die bisherigen Daten zu Natalizumab, einem Antikörper gegen das α4-integrin, wenig überzeugend. In einer ersten Studie an 248 Patienten mit aktivem Morbus Crohn konnte unter der optimalen Dosierung bei etwa 40% der Patienten eine Remission induziert werden. Dieses Ergebnis war jedoch nach 6 Wochen gegenüber Plazebo nicht signifikant [34]. In 2 Folgestudien wurden Remissionsinduktion und -erhaltung an großen Patientenkollektiven untersucht [35]. Für die Remissionsinduktionsstudie P Natalizumab, ein Antikörper gegen das α4-integrin, verhindert das Homing von Lymphozyten in den Darm und in das Gehirn. Akzeptierte Indikation ist die Multiple Sklerose. Mäßige Wirksamkeit bei Morbus Crohn. 9

10 (ENACT-1) wurde die enorme Zahl von über 900 Patienten randomisiert, und die Patienten erhielten 3 Infusionen Natalizumab oder Plazebo im Abstand von 4 Wochen. Im zweiten Teil der Studie (ENACT-2) erhielten Patienten mit einem Ansprechen (in Woche 12) in der ersten Studie weitere 4-wöchentliche Infusionen von Natalizumab bzw. Plazebo über einen Zeitraum von 54 Wochen, um die Remissionserhaltung zu evaluieren. Nach 3 Infusionen Natalizumab waren die Remissionsraten für die Natalizumabund Plazebo-Gruppe nicht signifikant unterschiedlich (ENACT-1: 37% vs. 30%). Nach 56 Wochen waren aber noch 39% der initialen Responder auf Natalizumab in Remission im Vergleich zu nur 15% in der Plazebo-Gruppe (ENACT-2). Bezogen auf die Ausgangspopulation profitieren damit allerdings nur 18% aller behandelten Patienten langfristig von dieser Therapie. Neben der zweifelhaften Effektivität musste Natalizumab zeitweise vom Markt genommen werden, da es sowohl bei Patienten mit Multipler Sklerose als auch bei Patienten mit Morbus Crohn [36] vereinzelt zum Auftreten einer JC-Virus-vermittelten letalen progressiven multifokalen Leukenzephalopathie gekommen war. Vedolizumab Vedolizumab ist ein spezifischer monoklonaler Antikörper gegen das α4β7-integrin in der Darmmukosa und verhindert damit die Rekrutierung von Lymphozyten in die intestinale Mukosa. In einer Phase-II Studie wurde Vedolizumab an 185 Patienten mit aktivem Morbus Crohn in 2 Dosierungen (0,5 mg/kg und 2,0 mg/kg) gegen Plazebo getestet [37]. Die klinische Remissionsrate war nach 8 Wochen 30% bzw. 37% in der Vedolizumab-Gruppe verglichen mit 21% in der Plazebo-Gruppe. Dieser Unterschied war schwach signifikant. Insbesondere wegen der postulierten intestinalen Selektivität mit geringerem Risiko für die oben angeführte Leukenzephalopathie werden weitere Studien mit dieser Substanz erwartet. Inhibition des Cross-talk Einen weiteren experimentell interessanten Therapieansatz stellt die Unterbindung des Cross-talk der Immunzellen über Zell-Zell-Kontakt dar. Allerdings sind hier bisher keine Erfolge zu verzeichnen gewesen. Der Versuch, die Lymphozyteninteraktion mittels Antisensemolekülen gegen das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) zu behindern, hat sich in 2 kontrollierten Studien als unwirksam erwiesen [38, 39]. Eine kürzlich erschienene Fallserie mit einem Anti-CD40-Antikörper, der die Interaktion zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten unterbindet, brachte ebenfalls keine überzeugenden Resultate [40]. MAP-Kinase-Inhibitoren MAP (mitogen-activated protein)-kinasen sind kleine Proteinkinasen, die wichtig in der Signaltransduktion zur Regulierung von Zellwachstum und damit der Entzündungsregulation sind. Ein Ansatz zur Regulation der Entzündungskaskade ist die Inhibition dieser MAP-Kinasen. Die klinische Effektivität eines MAP-Kinase-Inhibitors ist zunächst in einer kleinen Pilotstudie an 12 Patienten getestet worden und hat hier eine gewisse Effektivität zeigen können [41]. In einer kürzlich publizierten Plazebo-kontrollierten Studie wurde dann die Effektivität von BIRB 796, einem weiteren MAP-Kinase-Inhibitor, in verschiedenen Dosierungen an insgesamt 284 Patienten mit Morbus Crohn getestet. Es konnte keine Wirksamkeit im Vergleich zu Plazebo festgestellt werden [42]. Interleukin-10 und -11 Auch die Gabe der anti-inflammatorischen Zytokine Interleukin-10 und Interleukin-11 hat sich in mehreren kontrollierten Studien als unwirksam erwiesen [43 46]. Insbesondere die Studien zu Interleukin-11 können als beispielhaft für das Dilemma der Studienlage bei den meisten Biologika gelten. In 2 Plazebo-kontrollierten Studien war eine begrenzte Wirksamkeit für IL-11 in der Remissionsinduktion des Morbus Crohn gezeigt 10

11 worden. Obschon nicht gänzlich überzeugend, war dann eine kontrollierte Studie gegen Steroide initiiert worden. Diese dritte Studie, in der sich das Interleukin-11 mit dem Goldstandard der Remissionsinduktion, der Steroidtherapie, messen musste, ergab dann eine signifikante Unterlegenheit [46]. Anti-Interleukin-12 Ein wöchentlich subkutan zu applizierender Antikörper gegen das proinflammatorische Interleukin-12 ist in einer Plazebo-kontrollierten Phase-II-Studie getestet worden [47]. In einer Pilotstudie wurden 2 Dosierungen in 2 unterschiedlichen Applikationsdesigns untersucht. In der ersten Kohorte erhielten die Patienten nach einer initialen Injektion erst 4 Wochen später weitere wöchentliche Applikationen, während in der zweiten Kohorte von Beginn an Injektionen in wöchentlichem Abstand durchgeführt wurden. Bei kontinuierlicher (Kohorte 2) wöchentlicher subkutaner Injektion über 7 Wochen kann mit der optimalen Dosis von 3 mg/kg KG bei 40% der Patienten eine Remission induziert werden. Allerdings waren die einzelnen Gruppen (1 mg/kg KG, 3 mg/kg KG und Plazebo in jeweils 2 Kohorten) bei insgesamt nur 79 behandelten Patienten viel zu klein, um zum jetzigen Zeitpunkt endgültige Rückschlüsse ziehen zu können. Diese Ergebnisse harren erstaunlicherweise seit Jahren der Bestätigung in größeren Patientenkollektiven. Anti-Interleukin-17 Ein völlig unerwartetes Ergebnis erbrachte eine Studie zur Wirksamkeit von Secukinumab, einem Antikörper gegen Interleukin-17A bei Morbus Crohn [48]. In einer Plazebo-kontrollierten Pilotstudie an 59 Patienten mit aktivem Morbus Crohn wurde dieser Antikörper getestet. Fast ein Drittel der mit Secukinumab behandelten Patienten (12/39) mussten die Studie vorzeitig beenden, die Mehrzahl wegen fehlenden therapeutischen Effekts. Bei 6 der mit Secukinumab behandelten Patienten (15%) kam es zu einer deutlichen Verschlechterung der Grundkrankheit. 20 Patienten hatten infektiologische Komplikationen. Diese Ergebnisse führten zum vorzeitigen Abbruch der Studie. Anti-Interferon-γ In einer Plazebo-kontrollierten Studie ist Fontolizumab, ein Antikörper gegen Interferon-γ, in 2 verschiedenen Dosen (4 und 10 mg/kg) an insgesamt 133 Patienten getestet worden. 40 Patienten erhielten nur eine Dosis; dieses Regime war Plazebo gegenüber nicht überlegen. Besser fielen die Daten nach zweimaliger Gabe des Antikörpers aus (91 Patienten), hier erreichten fast 50% der behandelten Patienten nach 6 Wochen eine Remission [49]. Allerdings waren hier die Untergruppen mit nur jeweils knapp 30 Patienten wiederum sehr klein und eine Signifikanz wurde nicht erreicht. In einer zweiten kleineren Studie, die zur Beurteilung der Verträglichkeit von Fontolizumab aufgelegt wurde, konnte kein Unterschied bezüglich des klinischen Ansprechens dokumentiert werden [50]. Abatacept Abatacept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das die für die T-Zell-Aktivierung wichtige Kostimulation durch CD28 moduliert. Dieses Protein ist bei 451 Patienten mit aktivem Morbus Crohn randomisiert in 3 Dosierungen gegen Plazebo getestet worden [51]. In der optimalen Dosierung von 30 mg/kg intravenösem Abatacept wurde nur bei 17,2% der Patienten ein klinisches Ansprechen nach 12 Wochen Therapie erreicht im Vergleich zu 14,4% unter Plazebo. Auch nach Weiterbehandlung dieser Responder waren die Ergebnisse enttäuschend. Nur 23,8% der ursprünglichen Responder waren nach 52 Wochen in Remission im Vergleich zu 11,1% unter Plazebo. 11

12 Andere biologische Therapeutika für die Colitis ulcerosa Natalizumab und Vedolizumab Natalizumab, der oben erwähnte Antikörper gegen α4-integrin, ist auch bei der Colitis ulcerosa getestet worden. In dieser unkontrollierten Beobachtung erreichten allerdings nur 2/10 Patienten kurzfristig eine Remission [52]. Ein weiterer Integrin-Antikörper, das Vedolizumab (Anti-α4β7), wurde an 181 Patienten in 2 Dosierungen getestet [53]. Dieses Integrin ist spezifisch für die Rekrutierung von Lymphozyten in die intestinale Mukosa und es wird erwartet, dass systemische infektiologische Komplikationen wie unter Natalizumab nicht auftreten. Die Patienten erhielten entweder Vedolizumab 0,5 mg/kg, 2 mg/kg oder Plazebo intravenös an Tag 1 und Tag 29 verabreicht. Eine klinische Remission konnte bei eher enttäuschenden 33%, 32% bzw. 14% (Plazebo) der Patienten nach 6 Wochen erreicht werden. Fälle einer JC-Virusinfektion wurden während der Laufzeit der Studie nicht beobachtet. Daclizumab Daclizumab war in einer Fallbeobachtung von 10 Patienten bei der Hälfte der Patienten in der Lage, eine Remission zu induzieren [54]. In einer Plazebo-kontrollierten Folgestudie mit 157 randomisierten Patienten war allerdings dieser Interleukin-2- Rezeptor-blockierende Antikörper in der optimalen Dosierung weniger wirksam als Plazebo (7 vs. 10%) [55]. Basiliximab Eine positive Pilotstudie existierte zu Basiliximab, einem weiteren Anti-IL-2-Rezeptor- Antikörper bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa [56]. Hier wurden nur 10 Patienten untersucht, 9/10 Patienten erreichten nach einmaliger Infusion eine Remission nach 8 Wochen. In einer Folgestudie, die allerdings ebenfalls nur 20 Patienten einschloss, erreichten nach ebenfalls einmaliger intravenöser Applikation trotz einer Kombinationstherapie mit Steroiden jetzt nur noch 50% der Patienten eine Remission, nach 24 Wochen waren allerdings 65% der Patienten in Remission [57]. Die anschließende Bestätigungsstudie an 149 steroidrefraktären Patienten mit dem Vergleich von 2 Dosierungen Basiliximab und Plazebo fiel allerdings ernüchternd aus. Nur 29% der Patienten erreichten unter der optimalen Dosierung von Basiliximab eine Remission, in der Plazebo-Gruppe waren es 28% [58]. Rituximab Rituximab, der Antikörper gegen B-Lymphozyten (CD20), ist in einer kleinen doppelblinden, randomisierten Studie in 2 Dosierungen gegen Plazebo getestet worden [59]. Eingeschlossen wurden 24 Patienten mit steroidrefraktärem oder- pflichtigem Verlauf. Nach 4 Wochen konnte nur bei 3/16 Patienten in der Rituximab-Gruppe eine Remission erreicht werden im Vergleich zu 1/8 Patienten in der Plazebo-Gruppe. Visilizumab Visilizumab, ein Anti-CD3-Antikörper, wurde in einer kleinen Phase-I-Studie bei 32 Patienten mit schwerer steroidrefraktärer Colitis ulcerosa untersucht [60]. 8 Patienten erhielten Visilizumab in einer Dosierung von 15 µg/kg als intravenöse Infusion. Bei den anderen 24 Patienten wurde die Dosis aufgrund einer schweren T-Zell-Depletion unter der höheren Dosierung auf 10 µg/kg reduziert. Diese präliminären Daten wiesen auf eine gewisse Effektivität hin (41% Remissionsinduktion nach 30 Tagen), allerdings erlitten die meisten Patienten (100% unter 15 µg/kg und 83% unter 10 µg/kg) ein Zytokinfreisetzungssyndrom während der Infusionstherapie. In der Plazebo-kontrollierten 12

13 Folgestudie an 127 Patienten mit schwerer steroidrefraktärer Colitis ulcerosa konnte diese Effektivität nicht bestätigt werden. Nur 8% der Patienten in der Visilizumab- Gruppe erreichten eine Remission, in der Plazebo-Gruppe waren es 9% [61]. Abatacept Das rekombinante Fusionsprotein Abatacept ist auch bei der Colitis ulcerosa getestet worden. 490 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa wurden randomisiert, 3 verschiedene Dosen Abatacept oder Plazebo zu erhalten [51]. In der optimalen Dosierung von 30 mg/kg intravenösem Abatacept wurde nur bei 21,4% der Patienten ein klinisches Ansprechen nach 12 Wochen Therapie erreicht im Vergleich zu 29,5% unter Plazebo. Ähnlich wie beim Morbus Crohn waren die Ergebnisse auch nach Weiterbehandlung dieser Responder enttäuschend. Nur 12,5% der ursprünglichen Responder waren nach 52 Wochen in Remission im Vergleich zu 14,1% in der Plazebo-Gruppe. Kritik an den bisherigen Studien zur biologischen Therapie Es ist ernüchternd, dass trotz Rekrutierung tausender Patienten für die oben genannten multiplen neuen Therapieansätze außer den Anti-TNF-Antikörpern keine Stoffklasse der sogenannten Biologika einen überzeugenden klinischen Benefit hat zeigen können. Die vermeintlich positiven Ergebnisse aus kleinen Pilotstudien konnten bisher in den größeren randomisierten und kontrollierten Folgestudien nicht bestätigt werden. Bemerkenswert in Zusammenschau all dieser Studien ist die Tatsache, dass sich bisher bis auf die Ausnahme Interleukin-11 und die Top-down -Studie keines der biologischen Therapeutika an einer etablierten Standardtherapie hat messen lassen müssen. In allen anderen oben angeführten kontrollierten Studien ist mit Plazebo verglichen worden, ein bei schwer kranken Patienten oft ethisch problematisches Vorgehen. Es steht zu befürchten, dass die meisten Biologika dem direkten Vergleich zur etablierten immunsuppressiven Therapie erst recht nicht standhalten könnten. Problematisch ist weiterhin die sogenannte Responder-bezogene Auswertung. Alle Langzeitstudien (ACCENT I, ACCENT II, CHARM, PRECISE 2) stellen der eigentlichen Randomisierung eine offene Induktionsphase voran, in der alle Patienten das Medikament erhalten, anschließend aber nur die Responder für die weitere Studie ausgewertet werden. Durch die Selektion von Respondern ergeben sich natürlich bessere Ergebnisse für den Langzeitverlauf, als wenn man die Effektivität auf die Gesamtpopulation bezieht. Ein weiterer Kritikpunkt an den Studien ist eine bisweilen erstaunlich hohe durch Plazebo erzeugte Remissionsrate. Dieses Problem ist bei der retrospektiven Auswertung vieler der letzten Studien berücksichtigt worden, und man hat versucht, post-hoc- Subgruppen zu klassifizieren, die ein besseres Ansprechen auf die jeweiligen Therapien erreichen. Hierbei hat sich herausgestellt, dass insbesondere die Patienten ohne erhöhtes C-reaktives Protein von Plazebo profitieren. Erstaunlicherweise sprechen allerdings die Patienten mit erhöhtem CRP nicht unbedingt besser auf die Studienmedikation an. Hierzu passt, dass viele Patienten vor Aufnahme in die Studien nicht ausreichend steroidtherapiert waren oder keine Immunsuppressiva erhalten hatten. Diese Details lassen befürchten, dass in den letzten Jahren zahlreiche Patienten ohne entzündliche Aktivität in große Biologikastudien eingeschlossen wurden. Dies ist eigentlich nicht überraschend, wenn man sich die von subjektiven Kriterien dominierten Aktivitätsindizes vor allem beim Morbus Crohn sowie den Rekrutierungsdruck für die großen Biologikastudien vor Augen hält. Dieses Phänomen lässt allerdings an der Verlässlichkeit der bisher erzielten Ergebnisse zweifeln und könnte eine Erklärung dafür sein, dass sich initial positive Ergebnisse aus Pilotstudien in den großen Patientenkollektiven so häufig nicht bestätigen lassen. 13

14 Fazit Die bisherigen Ergebnisse aus den Studien mit Biologika rechtfertigen nicht eine uneingeschränkte Euphorie. Eingang in die Therapiealgorithmen haben die Anti- TNF-Antikörper Infliximab und Adalimumab gefunden. Diese Medikamente haben die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen revolutioniert und stellen heute einen wichtigen Baustein in der Therapie dar. Vor allem in der Langzeittherapie sind die Ergebnisse allerdings ernüchternd, weiterhin ist das Nebenwirkungsprofil insbesondere der Kombination von Anti-TNF-Antikörpern und klassischen Immunsuppressiva besorgniserregend und mahnt zu einem kalkulierten Einsatz. Aus diesem Grund sollten die wirksamen Anti-TNF-Antikörper auf dem Boden der heutigen Studienlage nicht unselektiert an alle Patienten verabreicht werden, sondern den Patienten mit komplizierten Verlaufsformen vorbehalten bleiben. Unter Umständen wird es in Zukunft noch besser möglich sein, bestimmte Patientengruppen zu identifizieren, die von einem frühen Einsatz vor allem der Immunsuppression, aber auch der biologischen Therapieformen profitieren. P Die wirksamen Anti-TNF-Strategien stellen einen wichtigen Baustein in der Therapie des refraktären Verlaufs vor allem des Morbus Crohn dar, sie sollten aber auf dem Boden der heutigen Studienlage nicht unselektiert verabreicht werden. 14

15 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ; Crohn s Disease ca2 Study Group. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. N Engl J Med 1997; 337: Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn s disease. N Engl J Med 1999; 340: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P; ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn s disease. N Engl J Med 2004; 350: Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, Panaccione R, Wolf D, Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130: Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh DG, Panaccione R, Wolf D, Kent JD, Bittle B, Li J, Pollack PF. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56: Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, Schreiber S, Byczkowski D, Li J, Kent JD, Pollack PF. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, D Haens G, Li J, Rosenfeld MR, Kent JD, Pollack PF. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: Van Assche G, Vermeire S, Ballet V, Gabriels F, Noman M, D Haens G, Claessens C, Humblet E, Vande Casteele N, Gils A, Rutgeerts P. Switch to adalimumab in patients with Crohn s disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomised SWITCH trial. Gut 2012; 61: Lémann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M, Dupas JL, Delchier JC, Laharie D, Moreau J, Cadiot G, Picon L, Bourreille A, Sobahni I, Colombel JF; Groupe d Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130:

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