Lymphom und CLL. Was ich als Patient wissen muß

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1 Onkologische Tagesklinik am Diakoniekrankenhaus OTD Lymphom und CLL Was ich als Patient wissen muß Prof. Dr. Manfred Hensel Leiter Sektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim

2 Überblick -Allgemeines (Definition, Häufigkeit, Klassifikation) Fallbeispiele: -Patient mit follikulärem Lymphom -Symptome -Therapie -Studien -Patient mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) -Symptome -Therapie -Studien

3 Begriffsbestimmung / Definition -Synonyme: Lymphom malignes Lymphom Lymphknotenkrebs -Definition: Krebserkrankungen, die von weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) in LK oder Knochenmark ausgehen -Es gibt sehr viele verschiedene Subtypen bzw. Varianten (z.b. NHL, Hodgkin-Lymphom, CLL, etc.)

4 Häufigkeit Krebs in Deutschland , Häufigkeiten und Trends Eine gemeinsame Veröffentlichung des Robert Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v.; 6. überarbeitete Auflage, 2008

5 Lymphom-Neuerkrankungen Krebs in Deutschland , Häufigkeiten und Trends Eine gemeinsame Veröffentlichung des Robert Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v.; 6. überarbeitete Auflage, 2008

6 Einteilung Hodgkin Lymphome Non-Hodgkin Lymphome Hodgkin Zellen und Sternberg-Reed Zellen nachweisbar Alle anderen Lymphome

7 Einteilung Hodgkin Lymphome Non-Hodgkin Lymphome Hodgkin Zellen und Sternberg-Reed Zellen nachweisbar Alle anderen Lymphome 90% B-Zell Lymphome 10% T-Zell Lymphome Indolent Aggressiv Indolent Aggressiv

8 aggressive Lymphome diffus großzellig rasch fortschreitend, Heilung möglich sofortige Therapie indolente Lymphome follikulär CLL HCL, LL, MZL, MALT etc. langsam fortschreitend Therapie erst bei Symptomen

9 Viele verschiedene Subtypen WHO-Klassifikation 2008 B-Zell-Lymphome (90%) T-Zell-Lymphome (10%) Lymphoblastisches Lymphom Burkitt-Lymphom Burkitt-ähnliches Lymphom Diffus großzelliges Lymphom Mediastinales B-Zell-Lymphom Mantelzell-Lymphom Lymphoblastisches Lymphom Chronische lymphatische Leukämie Mycosis Fungoides/Sezary-Syndrom Unspezifiziertes Peripheres T-Zell-Lymphom Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AILD) Angiozentrisches Lymphom Intestinales T-Zell-Lymphom Adulte T-Zell-Leukämie (ATL/L) Großzellig-anaplastisches Lymphom Chronische Lymphatische Leukämie Immunozytom Follikuläres Lymphom Marginalzonenlymphom Haarzell-Leukämie Multiples Myelom

10 Fallbeispiel LK-Biopsie (vollständige Entnahme) Staging einleiten (Was ist alles befallen?) körperliche Untersuchung Ultraschall Bauch CT Hals/Thorax+Abdomen Knochenmarkpunktion Blutuntersuchung

11 Fallbeispiel Patient: 61 Jahre alter Mann, Lehrer, voll berufstätig Leitsymptome: Seit 4/05 vergrößerte Lymphknoten am Hals aufgefallen, sonst fit Zum Hausarzt, dann Überweisung in Lymphomsprechstunde Uniklinik Heidelberg

12 Faustregel Lymphknotenvergrößerung > 2 cm länger als 4 Wochen ohne erkennbare Ursache: Gewebeprobe (Biopsie)

13 LK Hals Schlüsselbein Re. Schulter

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15 Fallbeispiel Patient: 61 Jahre alter Mann, Lehrer, voll berufstätig Leitsymptome: Seit 4/05 vergrößerte Lymphknoten am Hals aufgefallen, sonst fit Zum Hausarzt, dann Überweisung in Lymphomsprechstunde Uniklinik Heidelberg 9/05 LK-Biopsie li. Hals: follikuläres Lymphom Untersuchung 9/05: vergrößerte Lymphknoten bds. axillär bis 1,5 cm, im Bauchraum bis 2 cm bd. Leisten bis 1 cm, Milz leicht vergrößert 13 cm geringer Knochenmarkbefall-Befall Stadium IVA Empfehlung: da er keine Beschwerden hatte, keine Therapie, alle 3 Monate Kontrolle

16 Ann-Arbor-Klassifikation Stadium I Befall nur einer Lymphknotenregion II Befall von zwei oder mehr LK-Regionen auf einer Seite des Zwerchfelles III Befall von LK-Regionen auf beiden Seiten des Zwerchfelles IV Diffuser Befall von extralymphatischen Organen E A B Lokalisierter Befall extralymphatischer Organe Fehlende B-Symptomatik B-Symptomatik CT-Thorax/Abdomen

17 Prognose follikuläres Lymphom Stadium III-IV (80% d.f.): Mittlere Lebenserwartung : ca. 10 Jahre große Spannweite (bis 30 Jahre) Keine Heilung möglich durch Standard-Therapie Therapie erst, wenn die Erkrankung Beschwerden oder Probleme macht Kein Vorteil einer frühzeitigen Therapie bei beschwerdefreien Patienten

18 Fallbeispiel Verlauf: Seit 4/08 Gewichtsverlust 8 kg, Nachtschweiß, müde Untersuchung 3/09: vergrößerte Lymphknoten bds. axillär bis 4 cm im Brustkorb 4 cm viele im Bauchraum bis 5 cm bd. Leisten bis 3 cm, Milz verghrößert 17 cm Knochenmarkbefall-Befall 40% Im Blut: Hb 10,1 g/dl (Blutarmut) Entscheidung zur Therapie!

19 Standardtherapie follikuläres Lymphom: Rituximab + Bendamustin 6 Zyklen Ambulante Infusionen CT o. Sono Zyklusdauer: 2-3 Tage, 2-3 Stunden/Tag Intervall: 4 Wochen CT

20 Therapie in Mannheimer Onkologie Praxis

21 Fallbeispiel Therapie : 5/09 Einschluß in MAINTAIN-Studie der StiL-Studiengruppe 5-6/ Zyklus Rituximab-Bendamustin Zwischenuntersuchung:Rückgang aller LK auf nur noch ca. 2-3 cm Milzgröße von 18,5 auf 14 cm AZ sehr gut, voll berufstätig trotz Chemotherapie, Nachtschweiß verschwunden nach 1. Zyklus 6-8/ Zyklus Rituximab-Bendamustin 9/09 Abschlussuntersuchung: Verschwinden aller LK, KM sauber Seit 10/09 Komplette Remission Rituximab-Erhaltungstherapie alle 2 Monate über 2 Jahre in 2 Jahren: Randomisierung 2 vs. 4 Jahre

22 Fallbeispiel Therapie : Abschlussuntersuchung:

23 Warum machen wir Studien? -Zugang zu neuen, potentiell besseren Substanzen -Zugang zu innovativen Behandlungen, die noch nicht etabliert sind -Immer Therapie nach aktuellen Leitlinien gewährleistet -Berücksichtigung individueller Gegebenheiten und Patientenwünsche -Qualitätssicherung

24 GA 101-Studie der GLSG Indolente NHL, Primärtherapie 6 x Bendamustin alle 4 Wo. + 6 x Rituximab bei CR oder PR: Rituximab-Erhaltungstherapie alle 2 Monate für 2 Jahre Bisher unbehandeltes, fortgeschrittenes indolentes B-NHL (follikuläres NHL, Nodales Marginalzonenlymphom, spl. MZL, MALTLymphom 6 x Bendamustin alle 4 Wo. + 6 x GA 101* *GA 101: neuer, voll humaner Anti-CD20-Antikörper bei CR oder PR: GA 101-Erhaltungstherapie alle 2 Monate für 2 Jahre Studienbeginn ca. Sommer 2011

25 Standardtherapie fortgeschrittenes Stadium (80% d.f.) Palliative Chemotherapie Abwartendes Verhalten bei fehlender Symptomatik Therapieindikationen: Hämatopoetische Insuffizienz - Anämie - Thrombopenie - Leukopenie Beeinträchtigende Lymphome Hepatosplenomegalie B-Symptome Rasche Progredienz

26 Chronische Lymphatische Leukämie (1) - häufigste Leukämie im Erwachsenenalter (1/3 aller Leukämien) - Jährlich ca. 3 Neuerkrankungen pro Einwohner - Meist in höherem Lebensalter (im Mittel mit 70 Jahren) -Ursache unbekannt (selten familiäre Häufung) -Meist Zufallsbefund bei Routineuntersuchung -Symptomlose Erhöhung der weißen Blutkörperchen

27 Chronische Lymphatische Leukämie (2) -Es gibt 3 Arten von Blutzellen: -Weiße Blutkörperchen Leukozyten Abwehr -Rote Blutkörperchen Erythrozyten Sauerstoff -Plättchen Thrombozyten Gerinnung -Die Leukozyten unterteilen sich in 2 Untergruppen: -Neutrophile Granulozyten -Lymphozyten -B-Lymphozyten -T-Lymphozyten (ca. 60%) (ca. 30%) Myelopoetische Stammzelle Basophile Granulozyten Eosinophile G. Gran.Makroph. Neutrophiler Monozyt Thrombozyten Stammzelle Erythrozyten Lymphopoetische Stammzelle T-Zell-Reihe B-Zell-Reihe

28 Chronische Lymphatische Leukämie (3) -Bei Lymphomen und der CLL kommt es zu einem Neuauftreten eines Fehlers im genetischen Programmcode eines B-Lymphozyten (Ursache unbekannt) -B-Lymphozyt verlernt, sich nach einer normalen Lebensdauer selbst abzuschalten und vermehrt sich zu stark -Dadurch kommt es zu einer allmählichen, über Jahre entstehenden Akkumulation funktionell unreifer Lymphozyten im Blut, KM, LK, Milz -In 95% B-Lymphozyten (USA, Europa)

29 Blutausstrich

30 Prognosefaktoren Stadium nach Rai oder Binet Lymphozytenverdopplungszeit ß2-Mikroglobulin (normal oder erhöht) Zytogenetik (< oder > 1 Jahr) (Chromosomenveränderungen in Leukämiezellen)

31 Stadieneinteilung Nach RAI: Lymphozytose > /µl + LK-Vergrößerung + Leber- oder Milzvergrößerung + Anämie (Hb < 11g/dl) + Thrombopenie (< /µl) Nach BINET: A B C < 3 Areale mit LK-Vergrößerung > 3 Areale mit LK-Vergrößerung Anämie (Hb < 10 g/dl) und/oder Thrombopenie (< /µl)/

32 Krankheitsverlauf meist langsamer, beschwerdearmer Verlauf über viele Jahre 1/4-1/3 der Patienten 1/3 der Patienten Aktivitätszunahme nach einigen Jahren mit Therapiebedürftigkeit 1/3 der Patienten rasch fortschreitende Erkrankung und sofortige Therapiebedürftigkeit benötigen niemals Therapie

33 Chronische Lymphatische Leukämie Fallbeispiel: 66 Jahre alter Patient Erstdiagnose CLL 2006 Leitsymptome 11/2006: zufällig aufgefallene Leukozytose, LK am Hals 2cm, KI 100% kein Nachtschweiß, kein Gewichtsverlust, Milz 15 cm L 13/nl, Hb 15 g/dl, Thrombo 130/nl

34 Chronische Lymphatische Leukämie 11/06 8/08 L 13/nl, Hb 15 g/dl, Thrombo 130/nl L 38/nl, Hb 11,3 g/dl, Thrombo 88/nl Nachtschweiß LK bis 3 cm überall Milz 24 cm FISH-Genetik: del 13q14, VH-Status: mutiert Fragen: Wann beginnen mit Therapie? Womit behandeln? Therapieziel?

35 Therapieziel Heilung nicht möglich aber: Verbesserung der Krankheitssymptome Verbesserung der Lebensqualität Lebensverlängerung

36 Zeitpunkt des Therapiebeginns Frühzeitige Therapie bei beschwerdefreien Patienten? kein Vorteil für langfristige Prognose!

37 Zeitpunkt des Therapiebeginns erst bei großen, mechanisch oder kosmetisch störenden Lymphknoten oder Beeinträchtigung der Blutbildung (Hb<10, Thrombo <100) oder sehr hohe Lymphozytenzahl (>200/nl) oder rasche Lymphozytenverdopplungszeit (< 6 Monate) oder ausgeprägte Allgemeinsymptomatik (z.b. Nachtschweiß)

38 Therapieoptionen - Chemotherapie Chlorambucil (Leukeran ) Ansprechen ca % (0-10% CR) Fludarabin (Fludara ) Ansprechen ca % (20-30% CR) Bendamustin Ansprechen ähnlich Fludarabin - Kombinationstherapie Fludarabin/Cyclophosphamid Pentostatin/Cyclophosphamid + Rituximab (PERLL) - Immunologische Therapie mit monoklonalen Antikörpern Alemtuzumab (MabCampath ) Rituximab (Mabthera ) - Transplantation autolog allogen

39 Chronische Lymphatische Leukämie Fallbeispiel: 61 Jahre alter Patient 8/2008 L 38/nl, Hb 11,3 g/dl, Thrombo 88/nl, Nachtschweiss, LK bis 3 cm Milz 24 cm FISH-Genetik: del 13q14, VH-Status: mutiert 1/2009 Therapiebeginn i.r. der CLL10-Studie der DCLLSG 1-6/09 6 Zyklen Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid 8/09 Abschlussuntersuchung: Komplette Remission, alles normalisiert

40 Was sind Antikörper? Künstlich hergestellte Eiweißkörper, die Tumorzellen zerstören können Antikörper Beispiel: Rituximab Antigen CD20 Krebszelle Zielgerichtet Zerstören nur Zellen, die das Zieleiweiß tragen Andere Körperzellen werden geschont

41 Was machen wir? - Therapie in Studien (Mannheimer Onkologie Praxis): CLL10-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (R-FC vs. R-B) CLL11-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (Clb mono oder +R oder +GA 101) Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Chemotherapie (Second Line) - Therapie außerhalb von Studien (First Line): slow go : (R-)Bendamustin, (R-)Chlorambucil go go : R-Bendamustin - Hochrisikopatienten oder Rezidiv Alemtuzumab (MabCampath ) TP53-Mutation/del17p, Frührezidiv Allogene Stammzelltransplantation in Mannheim oder Heidelberg

42 Onkologische Tagesklinik am Diakoniekrankenhaus OTD Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dias unter Aktuelles

43 Aggressive Lymphome Häufigster Subtyp: diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom Charakteristika: rascher Verlauf unbehandelt führt die Krankheit bald zum Tod

44 aggressive Lymphome diffus großzellig rasch fortschreitend, Heilung möglich sofortige Therapie erforderich indolente Lymphome follikulär CLL HCL, LL, MZL, MALT etc. langsam fortschreitend Therapie erst bei Symptomen

45 Fallbeispiel (1): 17 Jahre junge Frau Leitsymptome 11/07: Husten und Luftnot bei Belastung seit 4 Wochen kein Nachtschweiß, Gewicht stabil

46 Fallbeispiel (2): CT 12/07

47 Fallbeispiel (3): Mediastinotomie, Bronchoskopie (Thoraxklinik Heidelberg) Diagnose: primär mediastinales, aggressives B-NHL, Stad. IIA Aktivitätsparameter:LDH 287 U/l, Hb 11,2g/dl, IPI 1 Staging 12/07: Befall mit großem Tumor im Brustkorb >10cm

48 Fallbeispiel (4): Therapie und Verlauf: Enantone Gyn Monatsspritze s.c. 12/07-3/08 6 Zyklen Rituximab-CHOP-Chemotherapie alle 14 Tage CT: Rückbildung des Tumors (Cru) Strahlentherapie der Tumorregion und Mediastinum mit 39,6 Gy CT: weiterer Rückgang des Resttumors auf 3x5cm PET-CT (Hd.): mediastinales Restgewebe nicht speichernd Einschluss Rituximab-Erhaltungsstudie: Arm B (Beobachtung) CT Thorax: kein Hinweis für Rezidiv

49 Fallbeispiel (5): CT 2/10