A.Thiele, Knolle, J. Hege, St. Klinische Zytologie in der Pneumologie Grundlagenkurs Teil II, in Halle/S.

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1 Non-Hodgkin-Lymphome histologische Befunde und Klassifizierung A.Thiele, Knolle, J. Hege, St. Klinische Zytologie in der Pneumologie Grundlagenkurs Teil II, in Halle/S.

2 Die sind weise zu nennen, die Dinge in die rechte Ordnung bringen. Thomas von Aquin

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4 Klassifikation Systematisches Vorgehen zur planmäßigen Sammlung von abstrakten Klassen, die zur Abgrenzung und Ordnung verwendet werden. Wikipedia

5 Arten der Klassifikation Monohierarchisch - Baumstuktur Polyhierarchisch - mehrdimensional Analytische K. - vom Allg. zum Bes. Synthetische K. - vom Bes. zum Allg. Genetische K. - nach Ursprung, Entstehung

6 Klassifikationssysteme Verbale Benennung aus der natürlichen Sprache Künstliche Bezeichnung durch Notation, die aus Zahlen, Sonderzeichen oder Buchstaben besteht

7 Einsatz und Leistungen von Klassifikationen Zusammenfassung isolierter Inhalte zu Klassen Eindeutigere Begriffsbeschreibungen Umgehung scheinbarer Verwandtschaftsbeziehungen h Verbesserte Präzision

8 Nachteile von Klassifikationen Systematik rel. festgelegt, ev. unflexibel Hierarchische Strukturen Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte Sachverhalte werden in Klassen gezwängt Restobjekte, die in keine der Klassen passen machen unbefriedigende Residualkategorien erforderlich

9 Vorteile von Klassifikationen Universalität Kontinuität Aktualität Flexibilität (durch Expansivität) I d M h l i ti h d In der Morphologie: prognostische und prädiktive Aussagen

10 Entwicklungsstufen von Klassifikationen Deskription Rappaport p 1966 Genese Lukes and Collins 1974, Prognose Prädiktion Lennert 1974, 1988 Working Formulation 1982 WHO-Klassifikation CD20

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12 Sobotta: Histologie Lymphknoten

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14 Rappaport Lymphozytisch, hoch-differenziert Lymphozytisch, niedrig-differenziert Gemischt-zellig (lymphozytischhistiozytisch) Histiozytisch undifferenziert

15 Working formulation Einteilung nach histologischem Bild Follikulär (nodulär) Diffus Coupland et al. 2000

16 Follikulär Vorwiegend kleinzellig lli gekerbt zentrozytisch Gemischt klein- und großzellig zentroblastisch-zentrozytisch Vorwiegend großzellig gekerbt/nichtgekerbt zentroblastisch Coupland et al. 2000

17 Diffus kleinzellig Klein lymphozytisch Klein gekerbt zentrozytisch, Mantelzelllymphom Monozytoid Klein lymphozytisch mit Plasmazellen lymphoplasmazytisch, l h Immunozytom Low grade MALT Coupland et al. 2000

18 Diffus gemischt klein- und Keine eigene Entität großzellig morphologische Manifestation verschiedener Typen Kleinzellige Elemente meist reaktiv

19 Diffus gemischt klein- und großzellig Gemischt-zellig der Follikelzentrumszellen (zentroblastisch-zentrozytisch) ti t ti h) Lymphoplasmazytisch p y / Immunozytom mit Blasten MALT T-Zell Lymphome Foss, Dallenbach et al. 2000

20 Diffus großzellig Zentroblastisch Immunoblastisch großzellig ganaplastisch Anagnostopoulos et al. 2000

21 Zusätzlich abgegrenzte weiter Typen kleinzellig nicht gekerbt Burkitt-Lymphom lymphoblastisch

22 Prognosefaktoren Aussage zum Risiko, ein Rezidiv oder eine Metastasierung bei einer bösartigen Ek Erkrankung k zu erleiden lid Vorhersage des wahrscheinlichen Krankheitsverlaufes

23 Kiel-Klassifikation Niedrig-maligne Hoch-maligne B-Zell T-Zell CD20 CD3 Anagnostopoulos, Coupland, Foss 2000

24 Lennert et al.1990

25 Coupland et al. 2000

26 Niedrig-maligne Vorwiegend zytische Elemente Lymphozytisch CLL Lymphoplasmazytoid Immunozytom Monozytoid Zentroblastisch-zentrozytisch Keimzentrumslymphom Zentrozytisch - Mantelzelllymphom

27 Hoch-maligne Vorwiegend blastäre Zellen Zentroblastisch Lymphoblastisch Immunoblastisch großzellig anaplastisch Seltene Typen

28 Probleme Keine einheitliche Klassifikation / Nomenklatur weltweit schlechte Vergleichbarkeit Studienergebnisse i h ll i kli i h d Nicht alle Typen mit klinischen und therapeutischen Besonderheiten erfasst

29 Verbesserung der Therapiemöglichkeiten Einheitliche und vollständige Klassifikation dringend d erforderlich

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31 Stein 2000 / Jaffe et al. 2001

32 WHO - Klassifikation Beinhaltet Lymphome und Leukämien Lymphome in drei Hauptkategorien B-Zell T-/NK-Zell Hodgkin

33 WHO - Klassifikation Alle bisher identifizierten Typen aufgenommen Jedes eigene Epidemiologie, Ätiologie, Klinik und Therapie Differentialdiagnostisch: Histomorphologie, Differentialdiagnostisch: Histomorphologie, Immunhistologie, Molekularpathologie

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35 B-Zell-Lymphome Stein 2000

36 Stein 2000 B-Zell-Lymphome

37 Stein 2000 T-Zell-Lymphome

38 Stein 2000 T-Zell-Lymphome

39 Immunphänotypisierung der B-Zell-Lymphome In Anlehnung an Coupland et al. und Anagnostopoulos et al. 2000

40 Immunphänotypisierung der T-Zell-Lymphome In Anlehnung an Foss et al. 2000

41 MALT Physiologisches Vorkommen Primär Darmtrakt Sekundär (nach Entzündungsgeschehen) Magen, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Lunge Hier häufiger Lymphome Erstbeschreibung 1983 Isaacson and Wright

42 Mukosa-assoziiertes assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) Bestandteile Intramuköse Follikel: Zentrum, Mantelzone, Marginalzone, parafollikuläre Zone Intraepitheliale Lymphozyten Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina propria

43 CD20 MALT der Lunge (BALT) BCL2

44 Risikofaktoren bei MALT Magen Darm Lunge Orbita Helicobacter pylori Campylobacter jejuni keine Chlamydia psittaci Speicheldrüse HCV, autoimmun Schilddrüse Haut M.Hashimoto Borrelia Burgdorferi Parsonnet, et al 1994 Wotherspoon,et al 1991 Baginsky,et al 2004 Lecuit, et l 2004 Ferreri, et al 2004 Ambrosetti, et al 2004 Hyjek and Isaacson 1988 Cerroni, et al 1997 Goodlad, et al 2000 Roggero, et al 2000

45 Histopathologische Merkmale der MALT-Lymphome Lymphome Architekturelle Ähnlichkeit mit hyperplastischem MALT Ausbreitung der Tumorzellen in der Marginalzone um und zwischen reaktiven Sekundärfollikeln Bisweilen Kolonisierung und Zerstörung präexistenter reaktiver Keimzentren Ausbildung lymphoepithelialer Läsionen (intraepitheliale Aggregate von mindestens 5 B-Zellen) CK CD20 MALT-LymphomL des Magens Dallenbach et al. 2000

46 Histopathologische Merkmale der MALT-Lymphome Zytologisch zentrozytenartige,monozytoide,lymphozytische oder plasmazellähnliche Tumorzellen Einige eingestreute blastäre Tumorzellen in variabler Menge und Verteilung Mögliche blastische Transformation in ein großzelliges Lymphom Oft multifokales Wachstum Mögliche Infiltration regionärer nodaler oder splenischer Marginalzonen Selten Befall des Knochenmarks und peripherer p Lymphknoten z. Z. der Diagnose

47 Immunhistologische Charakteristika B-Zell-Antigene: CD20+, CD21+, CD35+, CD79+, CD10, CD23 Immunglobuline: IgM+ (seltener IgG oder IgA+), IgD oder schwach + T-Zell-Antigene: CD3, CD5 (positiv bei der B-CLL und dem MCL), CD43+ oder Onkogene: bcl-2 meist + (selten ), bcl-1/cyclin D1 Dallenbach et al. 2000

48 Klinische Aspekte Vorkommen o Bevorzugt im mittleren bis späteren Erwachsenenalter Leichte Prädominanz des weiblichen Geschlechts Anamnese Typischerweise vorausgegangene chronischentzündliche/autoimmunreaktive Prozesse,z.B. Helicobacter- Gastritis, Sjögren-Syndrom,Hashimoto-Thyreoiditis, chronische lymphozytäre Konjunktivitis u. a. Tumorstadium bei Diagnosestellung Bei niedrig malignen Lymphomen am häufigsten Stadium IE (Organmanifestation ohne Lymphknotenbeteiligung) oder IIE (Organmanifestation mit Beteiligung regionärer Lymphknoten) nach der modifizierten Ann-Arbor-Einteilung Arbor Dallenbach et al. 2000

49 Verlauf Klinische Aspekte Meist lokalisierte Manifestation über eine längere Periode Möglicherweise Befall anderer Schleimhäute und/oder regionärer LymphknotenFehlende hl oder späte Infiltration ti von extraregionären Lymphknoten, Milz oder Knochenmark Bei großzelliger Transformation häufig aggressiveres lokales Wachstum und möglicherweise Generalisierung Therapie Bei antigeninduzierten MALT-Lymphomen wie Helicobacter-assoziierten Magenlymphomen und IPSID (immunoproliferativen Erkrankung des Dünndarms) mögliche Heilung durch antibiotische Antigenelimination In Stadium IE gute Heilungschancen durch lokale Behandlung, in späteren Stadien und bei großzellig transformierten Lymphomen entsprechende Chemotherapie wie bei nodalen NHL Dallenbach et al. 2000

50 Dallenbach et al BALT-LymphomLymphom der Lunge

51 Erguss bei Lymphom Frau, 87 Jahre CD10 CD79a Pleurale euaebeteiligung ee gbei follikulärem Lymphom MolPath: t14;18- Translokation

52 AIDS-assoziiertes, primäres Ergußlymphom Morphologie: Immunoblastisch,großzellig-anaplastisch Immunzytologie: CD45, CD30, CD38 positiv CD19, CD20, CD22 meistens negativ Genetik: Ig-Gene: klonale l Umlagerung mit somatischen Mutationen ti bcl-6-gen: keine Umlagerungen bcl-2-gen: keine Umlagerungen c-myc-gen: c keine Umlagerungen HHV-8-Infektion in allen Fälle (vgl. auch Kaposi-Sarkom) EBV-Infektion in der Mehrzahl der Fälle Anagnostopoulos et al. 2000

53 AIDS-assoziiertes, primäres Ergußlymphom Ausgangszelle: reife Keimzentrums- oder Postkeimzentrums-B-Zelle Klinik: Äußerst seltene Form von AIDS-assoziierten Lymphomen (5%). Ausschließliches oder vorwiegendes Wachstum innerhalb seröser Höhlen in Form eines lymphomatösen Ergusses ohne tumoröses Wachstum. Anagnostopoulos et al. 2000

54 Pyothorax-assoziiertes Lymphom Dekade (Median Jahre) Männer > Frauen Symptomfreies Intervall Jahre (Median Jahre) Meisten Fälle bisher Japan Europa Einzelfälle

55 Pyothorax-assoziiertes Lymphom Diffus, großzellig B-Zell-Lymphom (CD20+, CD30-) Morphologisch Immunoblasten Streng EBV assoziiert Bei langbestehenden Pyothorax nach pulmonaler oder pleuraler Tuberkulose

56 Pyothorax-assoziiertes assoziiertes Lymphom Klinik: Schmerzen Brust, Rücken Dyspnoe, yp Hämoptysen py Fieber, Gewichtsverlust Röntgen / CT: Pleuratumor zumeist mit Infiltration umgebender Strukturen (Lunge, Brustwand) Prognose /Th Therapie: Schlecht, mittleres Überleben 1 Jahr Radio-Chemotherapie Fälle mit kompletter Remission 5-Jahres-Überleben 50%

57 Endosonographische Punktion CD 20 Zytologie CD 20 Histologie

58 Lymphomatoide Granulomatose Reaktiv / Neoplastisch? B-Zell-Proliferation mit reaktiven T-Zellen B-Zellen EBV positiv Heute: T-Zellreiches Zll ih B-Zell-Lymphom BZllL

59 Histologie Noduläre und diffuse Infiltrate großer, atypischer, lymphoider Zellen bronchovaskulär betont Angioinvasion und destruktion Fibrinöses i Exsudat große Knoten mit zentralen Nekrosen

60 CK CD79A CD3 Lymphomatoide Granulomatose

61 Klinik Dyspnoe, Brustschmerzen 10% asymptomatisch Mitbeteiligung g Haut, ZNS, innere Organe Röntgenologisch Knoten und diffuse Infiltrate Männer/Frauen 2:1, Alter von 8 85 Jahren Erstdiagnosealter ca. 50 Assoziation zu Immunsupression, Sjögren- Syndrom, HIV

62 Prognose / Therapie Meist high-grade Agressive Chemotherapie (und Steroide) Mittleres Überleben 14 Monate

63 Fazit für die Praxis 0,5% aller malignen Lungentumoren sind Lymphome 70 90% davon sind MALT-Lymphome 5 20% sind diffuse großzellige B- Lymphome Alle anderen Entitäten sind sehr selten Nicholson and Harris 2004

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