WHO-Klassifizierung hämatologische Neoplasien Catherine Mauderli ;medi Bildungsgang medizinisches Labor Max-Daetwyler-Platz Bern

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1 hämatologische Neoplasien 2008 Catherine Mauderli ;medi Bildungsgang medizinisches Labor Max-Daetwyler-Platz Bern

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3 Programm WHO-Klassifizierung Grundlagen von Klassifikationen Definition der WHO-Klassifikation Grundlagen der WHO-Klassifikation MPN Signaltransduktion MDS/MPN AML NHL/ALL 3

4 Medizinische Ordnungssysteme Definitionen Nomenklaturen Klassifikationen Mischformen 4

5 Klassieren einer Gruppe eindeutig zuordnen 5

6 Klassifikation Ein Ordnungssystem, dass auf dem Prinzip der Klassenbildung beruht Zur Abgrenzung einer Klasse von allen anderen Klassen dient das Klassen bildende Merkmal 6

7 Regeln WHO-Klassifizierung Gegenseitiger Ausschluss Eindeutige Klassen Eindeutiges semantisches Bezugssystem 7

8 Zu beachten bei Klassifikation Klassen überschneiden sich nicht Klassen sollen das Fachgebiet vollständig überdecken Klassen sind jeweils mit einem Schlüssel versehen Der Schlüssel kann die der Klasseneinteilung zugrunde liegende Systematik (Hierarchie) ausdrücken 8

9 Definition WHO-Klassifikation klassiert die hämatologischen Neoplasien gemäss ihrer Linienzugehörigkeit Ist dauernd in Entwicklung Einteilung erfolgt nach neuesten, auf modernen wissenschaftlichen Erkenntnissen in der Biologie und Pathogenese lymphatischer und 9

10 Definition Besitzt eine hohe diagnostische Reproduzierbarkeit Erlaubt erstmalig einen direkten Vergleich internationaler Studienergebnisse Internationale Therapieoptimierungsstudien sind durchführbar WHO-Klassifikation verschafft allen behandelnden Ärzten eine solide Basis für therapeutische Entscheidungen 10

11 Einteilung nach: Morphologie Zytochemie Histologie WHO-Klassifizierung Immunphänotoyp Zytogenetik Molekulargenetik Klinischem Verhalten 11

12 Die WHO-Klassifikation von 2008 unterscheidet die folgenden Gruppen: Myelodysplastische Syndrome (MDS) Myeloproliferative Neoplasien (MPN) MDS / MPN AML ALL Die Lymphome werden nach Grad ihrer Differenzierung (Vorläufer- oder reife Lymphome) und Linienzugehörigkeit (B- oder T-Zell- Lymphome) unterteilt 12

13 Die WHO-Klassifikation von 2008 unterscheidet die folgenden Gruppen: Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie und genetischen Abnormalitäten, die die Gene PDGFRA (= platelet-derived growth factor receptor alpha, Rezeptor für Wachstumsfaktor alpha aus Thrombozyten), PDGFRB (= platelet-derived growth factor receptor beta, Rezeptor für Wachstumsfaktor beta aus Thrombozyten) oder FGFR1 (= fibroblast growth factor receptor 1, Rezeptor für Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1) betreffen 13

14 Bei der Neuformulierung der WHO- Klassifikation von 2008 wurde der alte Name MPE bzw. MPS geändert in MPN Verwechslungen mit den alten Bedeutungen dieser Begriffe werden ausgeschlossen Bei den so benannten Erkrankungen handelt nicht um "Syndrome" sondern um relativ gut definierte maligne Erkrankungen (Neoplasmen) 14

15 Gruppe MPN Zu den MPN im Sinne der WHO- Klassifikation 2008 zählen: Chronische myeloische Leukämie (CML) Polycythaemia vera (PV) Essentielle Thrombozythämie (ET) Primäre Myelofibrose (PMF) Chronische Neutrophilenleukämie (CNL) Chronische Eosinophilenleukämie (CEL) Hypereosinophiles Syndrom (HES) Systemische Mastozytose (SM) Unklassifizierbare Myeloproliferative Neoplasien 15

16 Gemeinsamkeiten WHO-Klassifizierung Die MPN gehen von malignen entarteten, sich klonal vermehrenden hämatopoetischen Stammzellen aus Deregulierte Tyrosinkinasen spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen Z. B. das BCR-ABL-Onkogen mit Dysregulation der ABL-Tyrosinkinase bei der chronischen myeloischen Leukämie Deregulierte JAK2-Tyrosinkinase bei einem Teil der Fälle von PV, ET und PMF 16

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20 Bedeutung konstitutiv aktivierter Tyrosinkinasen bei MPN Tyrosinkinasen haben zentralen Stellenwert bei der Regulation von Wachstumsprozessen Rezeptor-Tyrosinkinasen Zytoplasmatische Tyrosinkinasen Spielen wichtige Rolle am Prozess der Tumorentstehung Sind Enzyme, die als Schalter wirken Durch Anhängen einer Phosphatgruppe an den Tyrosinrest von Proteinen lassen sich diese Proteine an- oder abschalten (aktivieren, bzw. deaktivieren) Spielen bedeutende Rolle bei der Signalübertragung und - umwandlung 20

21 Aktivierung der Rezeptorkinasen 21

22 Bedeutung konstitutiv aktivierter Tyrosinkinasen bei MPN Durch erworbene Punktmutation oder Chromosomenaberrationen entstandene Fusionsgene führen zur Deregulation von Proliferation, Differenzierung und Apoptose der Zellen Beteiligte Gene sind die Rezeptor-Tyrosinkinasen PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 Zytoplasmatisch lokalisierte Tyrosinkinasen JAK2, ABL 22

23 Störungen in der Signalübermittlung 23

24 Bedeutung konstitutiv aktivierter Tyrosinkinasen bei MPN Überexpression führt zu stärkerer Stimulierung und sogar zu ligandenabhängiger Aktivierung der Kinasen Mutation erhöht die Bindungsaffinität für den (unbekannten) Liganden, aktiviert die Kinase, aktiviert Signalproteine Stimulierung durch Liganden wie bei hormonabhängigen Tumoren, z.b. in Brustkrebs Signalübertragungsmoleküle durch Überexpression oder durch stärkere Bindung an den Rezeptor 24

25 Permanente Aktivierung ohne Ligand KIT, PDGFR, FLT 25

26 MDS / MPS (WHO 2008) Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) BB: Persistierende Monozytose > 1 G/L NKZ < 20 % sowohl im BB und im KM Kein Philadelphiachromosom oder Fusionsgen BCR/ABL Kein PGGFRA oder PDGFRB Rearrrangement Dysplasie in einer oder mehreren myeloischen Reihen 26

27 MDS / MPN CMML WHO-Klassifizierung Falls keine Dysplasiezeichen, kann die Diagnose gestellt werden wenn zusätzlich: Akquirierte klonale zytogenetische oder molekulargenetische Anomalie im KM oder Monozytose länger als 3 Monate und keine Ursache für die Monozytose bekannt ist 27

28 MDS / MPN WHO-Klassifizierung Atypische chronische myeloische Leukämie acml BB: Leukozytose > 13.0 G/L Vermehrung der reifen und unreifen Neutrophilen BB: Neutrophilen Vorstufen 10 % der Leukozyten BB: Basophile < 2 % der Leukozyten BB: Keine oder nur minimale absolute Monozytose NKZ < 20 % sowohl im KM wie auch im BB Deutliche Dysgranulopoese Kein Phialdelphia Chromosom oder Fusionsgen BCR/ABL Kein PDGFRA oder PDGFRB 28

29 MDS / MPN WHO-Klassifizierung Atypische chronische myeloische Leukämie acml KM: Hyperzellulär Proliferation und Dysplasie der Granulopoese Dysplasiezeichen in Erythro- und Thrombopoese möglich 29

30 MDS / MPN WHO-Klassifizierung Juvenile myelomonozytäre Leukämie BB: Monozytose > 1 G/L NKZ oder Promonozyten im BB und KM (aller kernhaltigen Zellen) < 20 % Kein Philadelphia Chromosom oder Fusionsgen BCR/ABL Zusätzlich mindestens zwei der folgenden Punkte Hb F erhöht Vorstufen der Granulopoese im BB Leukozytose > 10 G/L Klonale chromosomale Aberrationen (z.b. Monosomie 7) GM-CSF-Hypersensivität in vitro der myeloischen Vorstufen 30

31 MDS (WHO 2008) Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie (RCDU) Refraktäre Anämie (RA) Refraktäre Neutropenie (RN) Refraktäre Thrombozytopenie (RT) Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) 31

32 MDS (WHO 2008) WHO-Klassifizierung Refraktäre Anämie mit Blastenexzess-1 (RAEB-1) Refraktäre Anämie mit Blastenexzess-2 (RAEB-2) Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie und Ringsideroblasten (RCMD-RS) MDS Unklassierbar (MDS-U) MDS assoziiert mit isolierter del(5q) 32

33 MDS RCUD, RA, RN, RT Blutbild WHO-Klassifizierung Mono- oder Bizytopenie, jedoch keine Panzytopenie Keine oder selten (< 1 %) NKZ Knochenmark Monolineäre Dysplasie (> 10 % der Zellen) NKZ < 5 % Ringsideroblasten < 15% 33

34 MDS WHO-Klassifizierung Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) Blutbild Anämie Keine NKZ Knochenmark Nur erythroide Dysplasie NKZ < 5 % Ringsideroblasten 15 % 34

35 Ringsideroblasten 35

36 MDS Refraktäre Anämie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) Blutbild Zytopenie (Bi- oder Panzytopenie) NKZ selten oder keine (< 1 %) Keine Auerstäbchen Monozyten < 1 G/L Knochenmark Dysplasie in 10 % der Zellen von zwei oder drei Linien NKZ < 5 % Keine Auerstäbchen Ringsideroblasten ± 15 % 36

37 MDS Refraktäre Anämie mit Blastenexzess-1 (RAEB-1) Blutbild Zytopenie NKZ < 5 % Keine Auerstäbchen Monozyten < 1 G/L Knochenmark Uni- oder multilineäre Dysplasie NKZ 5 9 % Keine Auerstäbchen 37

38 MDS Refraktäre Anämie mit Blastenexzess-2 (RAEB-2) Blutbild Zytopenie NKZ 5 19 % Auerstäbchen ± Monozyten < 1 G/L Knochenmark Uni- oder multilineäre Dysplasie NKZ % Auerstäbchen ± 38

39 MDS Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie und Ringsideroblasten (RCMD-RS) Blutbild Zytopenie (Bi- oder Panzytopenie) NKZ keine oder selten Keine Auerstäbchen Monozyten < 1 G/L Knochenmark Dysplasie 10 % der Zellen in zwei oder drei Reihen NKZ < 5 % Keine Auerstäbchen Ringsideroblasten 15 % 39

40 MDS WHO-Klassifizierung MDS unklassierbar (MDS-U) Blutbild Zytopenie NKZ keine oder selten (< 1 %) Keine Auerstäbchen Knochenmark Dysplasie in < 10 % der Zellen in einer oder mehreren Reihen NKZ < 5 % Keine Auerstäbchen 40

41 MDS MDS assoziiert mit isolierter del (5q) Blutbild Anämie Thrombozyten normal oder erhöht NKZ keine oder selten (< 1 %) Knochenmark Megakaryozyten normal oder erhöht, hypolobulierte Kerne NKZ < 5 % Keine Auerstäbchen Zytogenetik: del(5q) 41

42 MDS 5-q-minus Syndrom 42

43 MDS 5-q-minus Syndrom 43

44 AML WHO-Klassifizierung Gegenwärtig lassen sich nur etwa 30 % der AML anhand der durch die WHO festgelegten Kriterien genetisch definieren Für die Diagnosestellung werden >/= 20 % NKZ (Blasten) im Knochenmark und/oder Blut verlangt 44

45 AML-Einteilung nach WHO 1. Stufe Die WHO hat in Ihrer Klassifikation vier Subtypen der AML mit spezifischen genetischen Translokationen als eigene Gruppe zusammengefasst 45

46 AML-Einteilung nach WHO 2. Stufe In der zweiten Stufe werden AML mit multilineären Dysplasien eingeteilt Als multilineär wird der Nachweis von Dysplasien in zwei oder drei Zelllinien verstanden 46

47 AML-Einteilung nach WHO 3. Stufe In der dritten Stufe werden AML-Subgruppen erfasst, die nur unter Einbezug der Anamnese definiert werden Therapie induzierte AML und MDS 47

48 AML-Einteilung nach WHO 4. Stufe Hier werden AML eingeordnet die sich nicht in die anderen Stufen einteilen lassen Es kommen noch die alten, rein morphologischen bzw. immunphänotypischen Subgruppen nach FAB-Kriterien zur Einteilung In dieser Stufe werden auch weitere Untergruppen und Mischformen eingeteilt 48

49 Akute myeloische Leukämie (AML) Stufe 1 AML mit typischen zytogenetischen Veränderungen AML mit t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO AML mit abnormen Knochenmarkeosinophilen und inv(16)(p13q22) oder t(16;16)(p13;q22); CBFß/MYH11 Akute Promyelozytenleukämie - AML M3 mit t(15;17)(q22;q11-12) (PML/RARa) und Varianten AML mit 11q23-(MLL-)Anomalien 49

50 Akute myeloische Leukämie (AML) Stufe 2 AML mit multilineärer Dysplasie (mindestens 2 Linien betroffen) AML mit vorausgegangener Myelodysplasie / myeloproliferativem Syndrom De-novo-AML ohne vorausgegangenes Syndrom 50

51 Akute myeloische Leukämie (AML) Stufe 3 Therapieinduzierte AML und therapieinduziertes myelodysplastisches Syndrom (MDS AML/MDS nach Gabe von Alkylanzien AML/MDS nach Therapie mit Topoisomerase-II-Inhibitoren AML/MDS nach sonstiger Chemo-/ Strahlentherapie Schlechtes Therapieansprechen Komplex aberranter Karyotyp 51

52 Akute myeloische Leukämie (AML) Stufe 4 AML ohne andere Einordnungsmöglichkeit AML, minimal differenziert (FAB M0) AML ohne Ausreifung (FAB M1) AML mit Ausreifung (FAB M2) Akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4) Akute monozytäre Leukämie (FAB M5a, b) Akute Erythroleukämie (FAB M6) Akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7) Akute Basophilenleukämie Akute Panmyelose mit Myelofibrose Myelosarkom / Chlorom 52

53 ALL WHO 2008 WHO-Klassifizierung Precursor B lymphoblastic Leukaemia (B-ALL) Lymphoblastic lymphoma (B-LBL) Neoplastische Lymphoblasten der B-Zelllinie Lymphoblastic lymphoma (T-LBL) Precursor T lymphoblastic Leukaemia (T-ALL) Neoplastische Lymphoblasten der T-Zelllinie 53

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55 Klassifikation der B-Reihen-ALL Übergeordnete genetisch definierte Entitäten Ph1-positive ALL ALL mit Translokation 4;11 ALL mit Translokation 1;19 ALL mit Translokation 12;21 55

56 Immunologische definierte Typen Pro-B-ALL: Nachweis von CD19 c-all: plus CD10 Prä-B-ALL plus zytoplasmatische schwere Ketten B-ALL plus Oberflächen-Immunglobulin Pan-B-Zell-Marker: CD19, cycd79a, CD22 56

57 Klassifikation der T- Reihen-ALL Übergeordnete genetisch definierte Entitäten Gegenwärtig keine Immunologisch definierte Typen Pro-T-ALL zytoplasmatisches CD3 plus CD7 Prä-T-ALL zusätzlich CD2, CD5 oder CD8 Thymische ALL CD1a; Nachweis sticht gegen CD3 Reife T-ALL Oberflächen-CD3 Pan-T-Zell-Marker CD3, CD7 57

58 Maligne Lymphome WHO 2008 Was bleibt? Einteilung in Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome Cave: Morbus Hodgkin oder Hodgkin-Krankheit heisst jetzt Hodgkin-Lymphom Was ist weggefallen? Einteilung nach Malignitätsgrad Einteilung nach klinischem Verhalten 58

59 Maligne Lymphome WHO 2008 Was ist neu? Einteilung nach Linienzugehörigkeit (B oder T) Grundlage der Einteilung ist die Pathogenese, Anwendung u.a. der Immunphänotypisierung Einteilung nach Differenzierungs- und Reifegrad der Lymphomzellen (Vorläuferzell- oder periphere Lymphome) 59

60 Maligne Lymphome WHO-Klassifizierung Alt T- / B- lymphoblastisches Lymphom Zentrozytisches Lymphom (B) Zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom (B) Neu Precursor T- / B - Zell - Lymphom Mantelzelllymphom Follikuläres Lymphom 60

61 Maligne Lymphome WHO 2008 (1) B-Zell-Lymphome Vorläuferzellen Precursor B-Zell lymphoblastische Leukämie / Lymphom Periphere Zellen Mantelzell-Lymphom Chronisches lymphozytisches B-Zell-Lymphom 61

62 Maligne Lymphome WHO 2008 (1) T-Zell-Lymphome Vorläuferzellen Precursor T-Zell lymphoblastische Leukämie / Lymphom Periphere Zellen Mycosis fungoides Unspezif. peripheres T-Zell-Lymphom 62

63 Maligne Lymphome WHO 2008 (2) B-Zell-Lymphome Periphere Lymphome Follikuläres Lymphom MALT-Lymphom Plasmozytom B-Zell-Lymphom grosszellig diffus Burkitt-Lymphom 63

64 Maligne Lymphome WHO 2008 (2) T-Zell-Lymphome Periphere Lymphome Angioimmunoblast. - T-Zell-Lymphom Extranodales T-Zell-Lymphom Adulte T-Zell-Leukämie Anaplastisches grosszelliges Lymphom Primär systemisches T-Zell-Lymphom 64

65 B-Zell-Lymphome 65

66 B-Zell-Lymphome (80 85 %) Indolente Lymphome Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL) - Vorläufer-B-Zell- Lymphom Prolymphozytenleukämie Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL, M. Waldenström, Immunozytom) Haarzellleukämie Marginalzonen-B-Zell-Lymphome (MZL) extranodales MALT-Lymphom nodales splenisches Follikuläres Lymphom (Keimzentrumslymphome) Grad I und II 66

67 B-Zell-Lymphome (80 85 %) Aggressive Lymphome Plasmozytom (Multiples Myelom) Mantelzelllymphom Follikuläres Lymphom Grad III Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: ca. 40% aller B-Zell- NHL Mediastinales B-Zell-Lymphom Burkitt-ähnliches Lymphom Sehr aggressive Lymphome Vorläuferzell B-lymphoblastisches Lymphom Burkitt Lymphom 67

68 Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom 68

69 Maligne B-Zell-Lymphome 69

70 Maligne B-Zell-Lymphome 70

71 Maligne T-Zell-Lymphome 71

72 T-Zell-Lymphome Indolente T-Zell-Lymphome Mycosis fungoides (Sézary-Syndrom) Chronische adulte T-Zell-Leukämie/Leukämie Aggressive Lymphome unspezifizierte T-Zell-Lymphome Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom Angiozentrisches Lymphom Intestinales T-Zell-Lymphom Anaplastisches großzelliges T- und Null-Zell-Lymphom Sehr aggressive Lymphome Vorläuferzell T-lymphoblastisches Lymphom Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie 72

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