IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen Unterschiedliche Manifestationen erschweren Diagnostik und Therapie

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1 ÜBERSICHTSARBEIT IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen Unterschiedliche Manifestationen erschweren Diagnostik und Therapie Alexander Kleger, Thomas Seufferlein, Martin Wagner, Andrea Tannapfel, Thomas K. Hoffmann, Julia Mayerle ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen sind systemisch verlaufende Multiorganerkrankungen. Die Prävalenzrate für die autoimmune Pankreatitis beträgt beispielsweise 2,2 : Menschen. Aufgrund der variablen klinischen Präsentation wurden diese Multiorganerkrankungen viele Jahre lang nur einzelnen Organsystemen zugeschrieben. Damit wird deutlich, wie wichtig grundlegende Kenntnisse dieser Erkrankungsgruppe im medizinischen Alltag sind. Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter Berücksichtigung der Ergebnisse internationaler Konsensuskonferenzen. Ergebnisse: Bisherige Erkenntnisse über diese Erkrankung basieren größtenteils auf Fallberichten und kleinen Fallserien. Randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) liegen nicht vor. Jedes Organsystem kann betroffen sein, beispielsweise die Gallengänge, Speicheldrüsen, Nieren, Lymphknoten, Schilddrüse und Gefäße. Makroskopisch fallen eine diffuse Organschwellung beziehungsweise die Ausbildung pseudotumoröser Raumforderungen auf. Das histopathologische Korrelat ist ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4-positiven Plasmazellen, das immunvermittelt zu den histologischen Charakteristika storiforme (bastmattenartige) Fibrose und obliterierende (gefäßverschließende) Phlebitis führt. Die Pathogenese scheint auf einer gemischten Th1- und Th2-Immunantwort zu beruhen, wobei vor allem die Rolle der per se nicht pathogenen IgG4-Antikörper unklar bleibt. Glukokortikoide führen in 98 % der Fälle zu einer Remission und werden auch zur meist 12-monatigen Erhaltungstherapie eingesetzt. Bei der Mehrzahl der Patienten tritt auch ohne Therapie eine Remission ein. Steroid-refraktäre Verlaufsformen sprechen auf eine immunmodulatorische Therapie an. Schlussfolgerung: IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen zeigen eine zunehmende Inzidenz, die allerdings nur im asiatischen Raum ausreichend systematisch erfasst ist. Diagnostik und Therapie verlangen ein interdisziplinär abgestimmtes Vorgehen. Dezidierte Algorithmen und RCTs müssen in Zukunft die organspezifische Therapie definieren. Zitierweise Kleger A, Seufferlein T, Wagner M, Tannapfel A, Hoffmann TK, Mayerle J: IgG4-associated autoimmune diseases polymorphous presentation complicates diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DOI: /arztebl Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm: PD Dr. rer. med. Kleger, Prof. Dr. med Seufferlein, Prof. Dr. med. Wagner Medizinische Fakultät, Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Ulm: Prof. Dr. med. Hoffmann Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald: Prof. Dr. med. Mayerle Die wahrscheinlich erste Beschreibung einer IgG4-assoziierten Erkrankung in der Speicheldrüse stammt von Mikulicz-Radecki (e1). Spätere Arbeiten identifizierten das mononukleäre Infiltrat beim sogenannten Mikulicz-Syndrom als IgG4-positive Plasmazellen (e2). Eine autoimmune Ursache der chronisch-sklerosierenden Pankreatitis wurde bereits im Jahr 1961 vermutet (e3) wurde erstmals eine Assoziation von erhöhten Serum-IgG4-Spiegeln und dem Auftreten einer Steroid-sensitiven, sklerosierenden Pankreatitis nachgewiesen (e4). Bei der autoimmunen Pankreatitis (AIP) werden zwei Formen unterschieden: AIP Typ 1 und Typ 2, wobei nur der Typ 1 zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen gezählt wird. Bei Patienten mit AIP Typ 1 wurden früh auch extrapankreatische Manifestationen beschrieben (1) wurde ein Zusammenhang zwischen verschiedenen, scheinbar eigenständigen Erkrankungen und dem Auftreten erhöhter IgG4-Spiegel sowie einem pathognomonischen histologischen Bild beschrieben (1, 2, e4 e6). Jedes Organsystem zum Beispiel die Gallengänge, Speicheldrüsen, Nieren, Lymphknoten, Schilddrüse und Gefäße kann davon betroffen sein (Tabelle 1) wurde für diese Krankheitsgruppe im Rahmen einer japanischen Konsensuskonferenz der Begriff IgG4-assoziierte Erkrankung geprägt (3, e7). Epidemiologie Es gibt nur wenige epidemiologische Studien zu IgG4-assoziierten Erkrankungen. Japanische Arbeiten zeigen eine Prävalenz von etwa 100 Erkrankungsfällen auf 1 Million Einwohner mit einer jährlichen Inzidenz von circa 1 : Menschen (3, 4). Eine Studie aus der Mayo Clinic in Minnesota, USA berichtete bei 11 % von 245 Patienten, die aufgrund einer benignen Erkrankung pankreatektomiert wurden, eine autoimmune Pankreatitis (e8). Eine aktuelle Arbeit aus dem deutschsprachigen Raum untersuchte 72 AIP-Patienten, davon 40 mit AIP Typ 1 und 32 mit AIP Typ 2. Bei 15 der AIP-Typ-1-Patienten wurde die Diagnose operativ gestellt. Die 32 AIP-Typ-2-Patienten wurden alle operiert (5). Inzidenz und Prävalenz der IgG4-assoziierten Erkrankungen werden insgesamt wahrscheinlich unterschätzt. Mit der zunehmenden Wahrnehmung IgG4- assoziierter Erkrankungen in den letzten zehn Jahren nimmt jedoch die Diagnosehäufigkeit zu (Tabelle 1) (3, 6). 128 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar 2015

2 TABELLE 1 IgG4-assoziierte Erkrankungen: spezifische Bezeichnung, Symptome, Häufigkeit Organsystem spezifische Bezeichnung Symptome Angaben zur Häufigkeit Referenz Pankreas AIP Typ 1 und 2 epigastrischer Schmerz, Gewichtsverlust, Cholestase Prävalenzrate 2,2 : in einer nationalen Erhebung an 2 japanischen Universitätskliniken (4, 7, e11) Leber IgG4-assoziierte Hepatitis Ikterus, Leberraumforderung nur kleine Fallserien (e11, e40) Gallenwege IgG4-assoziierte Cholangiopathie Cholestase, Pruritus 80 % der AIP-Patienten leiden an einer Beteiligung der Gallengänge (19, 22, e11) Speichel- und Tränendrüse Mikulicz-Syndrom, Küttners Tumor meist bilaterale Schwellung, CAVE: Unterscheidung vom Sjögren- Syndrom, welches im Regelfall Submandibularis ausspart ca. 2 % in einer retrospektiven Studie mit 129 Fällen obstruktiver Sialadenitis (e11, e32) ophthalmologische Manifestation chronisch sklerosierende Dakryoadenitis, eosinophile angiozentrische Fibrose, orbitaler Pseudotumor, idiopathische orbitale Entzündung Schwellung der Tränendrüse mit sekundärer Proptosis bei 23 % von 113 Patienten mit IgG4-assoziierter Erkrankung war eine ophthalmolo gische Manifestation in einer retrospektiven Datenbank verzeichnet (e11, e41) Schilddrüse Riedel-Struma = IgG4-positive, fibrosierende Hashimoto-Thyreoditis Hypothyreose, Halsschmerzen, Dyspnoe, Dysphagie, Dysphonie 12 von 53 Hashimoto-Patienten waren IgG4-positiv in einer retrospektiven Analyse (33, e11) Niere tubulointerstitielle Nephritis Proteinurie, Hämaturie, Kreatinin - anstieg bis hin zum akuten oder chronischen Nierenversagen, Komplementerniedrigung 13 von 114 Patienten mit IgG4-assoziierter Erkrankung hatten eine retroperitoneale Beteiligung, einschließlich M. Ormond (34, 35, e11) Gefäße IgG4-assozierte Aortitis, Periaortitis oder IgG4-assoziertes abdominales Aortenaneurysma Angina pectoris, Brustschmerz, Dyspnoe 13 Fälle mit IgG4-assoziiertem Aortenaneurysma in einer Serie von 252 operierten Fällen (e11, e42) Retroperitonealraum retroperitoneale Fibrose = M. Ormond Flankenschmerz, Beinödeme, Hydronephrose geschätzte Häufigkeit der idiopathischen retroperitonealen Fibrose liegt bei 1 : (keine Angaben zum IgG4-positiven Anteil) (35, 36, e11) Mesenterien sklerosierende Mesenteritis im Frühstadium unspezifischer Bauchschmerz, Meteorismus in 0,6 % von abdominalen CT-Untersuchungen fanden sich die entsprechenden radiologischen Kriterien (e11, e43) intrakranielle Manifestation IgG4-assoziierte Hypophysitis, IgG4-assoziierte Pachymeningitis Kopfschmerzen, entsprechend der jeweils betroffenen Hormonachse, Spinalkompression, Radikulopathien bei 4 % von 170 an Hypopituitarismus und/oder Diabetes insipidus leidenden Patienten fand sich eine IgG4-assoziierte Erkrankung (e11, e44) Genitalien IgG4-assoziierte Prostatitis, IgG4-assoziierte Orchitis Schmerzen, Pollakisurie, BPH-typisch, Besserung nach Steroidgabe 9 Fälle mit IgG4-assoziierter Prostatitis in einer Kohorte mit 117 Männern mit diagnostizierter AIP oder IgG4-assoziierter Cholangiopathie (e11, e45) Lunge IgG4-assoziierter inflammatorischer Pseudotumor, interstitielle Pneumonie oder Pleuritis Dyspnoe, Husten, Hämoptysen, Pleuraerguss nur kleine Fallserien (37, e11) Haut 7 verschiedene Subtypen siehe weiterführende Literatur nur kleine Fallserien (38, e11) CT: Computertomographie; M.: Morbus; AIP: autoimmune Pankreatitis; BPH: benigne Prostata-Hyperplasie IgG4-assoziierte Erkrankungen treten vorwiegend bei Männern auf (zum Beispiel 3,5-mal häufiger bei Männern als bei Frauen im Falle der AIP). Es besteht aber eine gewisse Variabilität in Abhängigkeit vom betroffenen Organ(system): IgG4-assoziierte Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich sind zum Beispiel bei Männern und Frauen nahezu gleich häufig (Tabelle 1) (6, 7). Die Angaben zur genetischen Prädisposition IgG4-assoziierter Erkrankungen stammen größtenteils aus japanischen AIP-Kollektiven und bedürfen der Validierung im nichtasiatischen Raum (e9). Pathophysiologie Verglichen mit anderen IgG-Subklassen liegen IgG4-Antikörper mit 0,35 bis 0,51 mg/ml in der geringsten Konzentration im peripheren Blut vor (e9). Ihre Bildung erfolgt als Antwort auf Nahrungs- und Umweltantigene, allerdings nur bei Langzeitexposition. IgG4-Antikörper induzieren nur in geringem Maße Phagozytose, Antikörper-vermittelte Zytotoxizität oder Komplementaktivierung (6, e10). Die genaue Pathophysiologie ist nur unzureichend verstanden. Möglicherweise spielt eine molekulare Mimikry eine Rolle, Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar

3 Diagnose - algorithmus entsprechend der japanischen Studiengruppe für IgG4-assoziierte Erkrankungen. (modifiziert nach Okazaki et al. [10]) IgG4+: IgG4-positiv; HPF: high power field GRAFIK 1 1. Klinik 2. Serologie 3. Histologie ja Organmanifestation Serum-IgG4-Spiegel > 135 mg/dl Biopsie: nein Biopsie: ja Biopsie: ja Biopsie: nein nein Plasmazellverhältnis IgG4+/IgG+ > 40 % IgG4+-Plasmazellen > 10/HPF 4. Diagnosewahrscheinlichkeit nein möglich ja definitiv ja wahrscheinlich Organ-spezifische Richtlinien: Mikulicz-Syndrom autoimmune Pankreatitis IgG4-assoziierte Cholangiopathie IgG4-assoziierte Nephropathie nein ausgeschlossen das heißt eine Kreuzreaktivität von bakteriellen Peptidsequenzen (zum Beispiel Ubiquitinligase von Helicobacter pylori [e11]) mit körpereigenen Proteinen, was die Bildung von Autoantikörpern triggert (e12, e13). Diese Befunde führten zum Vorschlag eines zweiphasigen Modells mit einer initialen molekularen Mimikry und Induktion einer Th1-Antwort. Die Persistenz der auslösenden Pathogene könnte dann zu einer Th2- und Treg-vermittelten Immunantwort und zur IgG4-assoziierten Erkrankung führen (8). Die dabei freigesetzten Zytokine (zum Beispiel IL-4, TGF-β1) bedingen wahrscheinlich die für IgG4-assoziierte Erkrankungen typische Organfibrose (e14). Diagnostik Bis jetzt wurden verschiedene organspezifische Dia - gnosesysteme entwickelt, die größtenteils ähnliche Parameter verwenden (9). Die japanische Studiengruppe zur Diagnostik IgG4-assoziierter Erkrankungen schlägt drei diagnostische Hauptkriterien vor (10): charakteristische Organschwellung oder Raumforderung in der klinischen Untersuchung beziehungsweise in der entsprechenden Schnittbildgebung erhöhte IgG4-Serumspiegel charakteristische Histologie. Die Organschwellung kann diffus oder fokal begrenzt auftreten. Im Fall von paarig angelegten Organen wie zum Beispiel den Speicheldrüsen erhöht die symmetrische Schwellung die Diagnosewahrscheinlichkeit (3). Für die Beschreibung der Organschwellung in den verschiedenen bildgebenden Verfahren verweisen die Autoren auf entsprechende Übersichtsarbeiten (e15). Der Goldstandard zur Diagnostik bleibt letztlich die histopathologische Sicherung (10) (Grafik 1, eabbildung 1). Es findet sich typischerweise eine Trias histologischer Befunde (eabbildung 1a und b) (e6): dichtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat, bestehend unter anderem aus IgG4-positiven Plasmazellen eine deutliche Fibrose mit storiformer, das heißt bastmattenartiger Ausbreitung eine gefäßassoziierte Entzündung im Sinne einer obliterativen, lumenverlegenden Phlebitis. Zumeist zeigt sich eine Vermehrung eosinophiler Granulozyten (e16). Untypisch sind Epitheloidzellgranulome und prominente neutrophile Infiltrate (Ausnahme AIP Typ 2) (Tabelle 2) (e11). Eine geringe Zahl IgG4-positiver Zellen wird auch physiologisch und bei anderen Erkrankungen in unterschiedlichen Geweben gefunden. In der Literatur wird daher empfohlen, den Quotienten aus IgG4/IgG-positiven Zellen zu bestimmen. Bei mehr als 40 % IgG4-positiven Plasmazellen kann die Diagnose einer IgG4-assoziierten (Auto-)Immunerkrankung als sicher gelten. In (kleinen) Biopsien sollten > 10 IgG4-positive Plasmazellen pro Gesichtsfeld ( high power field, HPF) sichtbar sein, wobei 130 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar 2015

4 TABELLE 2 Vergleich der AIP Typ 1 und Typ 2 histopathologisches Merkmal gemeinsame Kriterien Diagnose Typ 1 Diagnose Typ 2 periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat entzündliches zellreiches Stroma storiforme Fibrose obliterierende Phlebitis prominente Lymphfollikel IgG4-positive Plasmazellen granulocytic epithelial lesions (GELs) neutrophiles periazinäres Infiltrat Abszesse Azinus/Lobus Gangepithel extraintestinale Manifestationen Typ 1 sklerosierend ( lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP) sehr prominent vermehrt (> 10 pro Gesichtsfeld) abwesend abwesend abwesend normal intakt chronisch-sklerosierende Sialadenenitis (14 39 %) IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) (12 47 %) IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis und renale Parenchymläsionen (35 %) Schwellung der hilären Lymphknoten der Lunge (8 13 %) retroperitoneale Fibrose (k. A.) chronische Thyreoiditis (k. A.) Prostatitis (k. A.) chronisch-entzündliche Darmerkrankung (0,1 6 %) Typ 2 florid-duktzentrisch ( idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP) selten selten selten weniger auffällig sehr häufig atroph entzündet/regenerativ chronischentzündliche Darmerkrankungen (16 %) AIP, autoimmune Pankreatitis; k. A., keine Angaben hierfür sehr unterschiedliche Grenzwerte in der Literatur beschrieben werden. Die Diagnosesicherung durch die bloße Gewinnung einer zytologischen Probe gelingt meist nicht. Wird eine AIP vermutet, kann eine Magenund/oder Papillenbiopsie helfen, Hinweise auf die Dia - gnose zu erhalten, da bei AIP in einigen Fällen eine Mitbeteiligung des Magens beziehungsweise des Duodenums beschrieben wurde (e11). Auch im intratumorösen Entzündungsinfiltrat maligner Tumoren können IgG4-positive Zellen vorkommen (e17). Diese Beo - bachtung unterstreicht die Bedeutung der klassischen Histologiekriterien zur Diagnose der IgG4-assoziierten Erkrankungen. Details zur serologischen Diagnostik sind separat dargestellt (Kasten) (3, 10 12, e11, e18, e19). Die japanische Studiengruppe schlägt vor, nur bei Vorliegen aller drei Kriterien (Klinik, Histologie, IgG4-Erhöhung im Serum) die definitive Diagnose einer IgG4-assoziierten Erkrankung zu stellen. Liegen nur ein klinisches Bild und ein passendes histologisches Ergebnis vor, ist die Diagnose wahrscheinlich. Wenn nur das typische klinische Bild und IgG4-Serumspiegel über dem Grenzwert vorliegen, ist die Diagnose möglich (10). Die Sensitivität der drei genannten Kriterien ist für eine definitive oder wahrscheinliche Diagnose beim Mikulicz-Syndrom und bei IgG4-assoziierten Nierenerkrankungen zufriedenstellend, nur die AIP wird dadurch unzureichend abgebildet (e20). Ein möglicher diagnostischer Algorithmus für IgG4-assoziierte Erkrankungen findet sich in Grafik 1. Klinische Manifestationen Autoimmunpankreatitis Typ 1 Die AIP Typ 1 entspricht der pankreatischen Manifestation einer systemisch-sklerosierenden IgG4-assoziierten Erkrankung (Tabelle 1 und 2). Die Diagnose kann nur bei circa 70 % der Patienten durch eine Kombination der oben genannten Kriterien (Grafik 1) gestellt werden (e21). Daher wurden spezifische Kriterien für die AIP Typ 1 festgelegt (13). Neben den histologischen Befunden werden die folgenden Kriterien berücksichtigt: Ergebnis der Bildgebung von Parenchym und Gangsystem Ergebnis der Serologie extrapankreatische Manifestationen Ansprechen auf Steroide. Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar

5 KASTEN Serologie Als Grenzwert zur Diagnose wurden im Serum IgG4-Spiegel > 135 mg/dl definiert. Für das Verhältnis IgG4 : IgG im Serum wurde ein Wert > 8 % als diagnostischer Grenzwert festgelegt. Neueste Arbeiten empfehlen eine IgG4/IgG1-Ratio von > 0,24 als möglichen Parameter zur serologischen Differenzierung von primär sklerosierender Cholangitis (PCS) und IgG4-assoziierter Cholangiopathie (IAC). Etwa % der AIP-Typ-1-Patienten hatten erhöhte IgG4-Spiegel. In Studien zur autoimmunen Pankreatitis (AIP) zeigte sich auch bei klinischer Remission teilweise keine Normalisierung der IgG4-Spiegel. Die prognostische Bedeutung der IgG4-Erhöhung bleibt unklar. Es gibt Fälle mit typischer Histologie und normalen IgG4-Spiegeln. Polyklonale Gammaglobulinämie, IgE-Vermehrung oder Komplementverbrauch können bei IgG4-assoziierten Erkrankungen vorkommen, besitzen aber nur geringe Sensitivität. Für die AIP Typ 1, das Mikulicz-Syndrom und IgG4-abhängige Nierenerkrankungen wurden eigene Richtlinien festgelegt. Ein weiteres mögliches Diagnosesystem ist der HISORt-Score, der mit anderer Gewichtung letztlich die gleichen Kriterien verwendet (9). Sensitivität und Spezifität liegen bei 92 beziehungsweise 97 % (e22). Trotzdem findet sich eine AIP bei circa 2,6 % der Patienten, die unter Karzinomverdacht operiert werden (14). Einer kleinen, prospektiven Studie zufolge ist es möglich, durch den Versuch einer zweiwöchigen Steroidtherapie zuverlässig zwischen Karzinom und AIP zu unterscheiden (15). Allerdings ist zu beachten, dass damit das Risiko einer Diagnoseverschleierung bei malignen Lymphomen besteht (10). In der Akutphase ist das Pankreas im transabdominalen Ultraschall beziehungsweise in der Endosonographie (EUS) bei 40 % der Patienten diffus, wurstförmig vergrößert (MRT in Abbildung a, dasselbe im CT) mit verringerter Echogenität und sehr schlankem Pankreasgang. In 60 % zeigt sich ein Herdbefund (bis 50 mm) (16, e21). Hier kann die Abgrenzung zum Pankreaskarzinom schwierig sein (13, e23). Der Pankreasgang kann auch langstreckig oder segmental stenosiert sein. Prästenotische Dilatationen fehlen typischerweise (Abbildung b). Bei Verdacht auf AIP kann man die endoskopisch retrograde Pankreatikographie (ERP) zur Primärdiagnostik einsetzen (e24). Vier Kernkriterien in der ERP wurden für die Dia - gnose einer autoimmunen Pankreatitis erarbeitet (17): Striktur beziehungsweise Verengung des Pankreasgangs über mehr als ein Drittel seines Verlaufes keine Gangdilatation > 5 mm proximal der Struktur multiple Strikturen/Engstellen vom stenosierten Hauptgang rechtwinklig abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung. Die höchste Genauigkeit wird bei Kombination der Kriterien von einer Gangdilatation > 5 mm proximal der Struktur und multiple Strikturen/Engstellen erreicht (Sensitivität 89 %, Spezifität 91 %) (17). Die ERP/ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie, ERCP) kann eine maligne Erkrankung nicht ausschließen, da zum Beispiel ein klassisches double duct -Zeichen also Zeichen einer umschriebene Stenose sowohl im Ductus choledochus als auch im Ductus Wirsungianus bei bis zu 67 % der AIP-Patienten vorliegt (15, e25). Vergrößerte Lymphknoten werden bei etwa 50 % der Patienten gesehen, Pankreassteine und Pseudozysten nur im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (e26). Eine histologische Sicherung erfolgt meist endosonographisch. Ein erhöhter IgG4-Wert im Serum findet sich bei 63 % der Patienten mit einer AIP Typ 1 mit einer klassischen Histologie und nur bei 23 % der Patienten mit AIP Typ 2, wobei starke regionale Schwankungen bestehen (16). Die AIP Typ 2 ist eine eigene Entität mit einer anderen Pathophysiologie, geringeren Rezidivraten und enger Assoziation zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Beide Erkrankungen sprechen exzellent auf Steroide an (18). Eine ausführlichere Diskussion der AIP Typ 2 findet sich in Beyer et al. (e27) und eine Gegenüberstellung mit der AIP Typ 1 in Tabelle 2. IgG4-assoziierte Cholangiopathie Differenzialdiagnostisch müssen bei der IgG4-assoziierten Cholangiopathie alle primären und sekundären Formen einer sklerosierenden Cholangitis (PSC) sowie pankrea - tobiliäre Tumoren in Betracht gezogen werden. In circa % der Fälle besteht eine Assoziation mit einer AIP Typ 1 (19). Patienten mit IgG4-assoziierter Cholangiopathie (IAC) und AIP sind meist über 60 Jahre alt und häufig männlichen Geschlechtes (achtmal häufiger Männer als Frauen) (20, e28). Passend zu dieser Geschlechterverteilung fand sich in mehreren unabhängigen IAC-Kohorten ein überproportional hoher Anteil an Arbeitern mit hoher Exposition gegenüber Lösungsmitteln, Industriestaub/-ölen und Pestiziden (21) sowie ein signifikant erhöhter Anteil an IgG4-positiven B-Zellrezeptorklonen (e29). Cholangiographisch lassen sich vier Typen unterscheiden (eabbildung 2a): Typ 1: isolierte distale Ductus-hepaticus-communis- (DHC-)Stenose Typ 2: diffuse Stenosen Typ 3: hiläre und distale DHC-Stenose Typ 4: isoliert hiläre DHC-Stenose. In der Bildgebung findet sich eine symmetrische, zirkuläre Wandverdickung (EUS-Darstellung in eabbildung 2b), die auch nichtstenosierte Gallengangsareale betreffen kann (22). Kriterien für IAC sind ein pathologisches Cholangiogramm (Typ 1 4), erhöhte Serum-IgG4-Spiegel, Koexistenz mit AIP, Sialadenitis oder retroperitonealer Fibrose sowie ein typischer histologischer Befund (e30). Sensitivitäten um 50 % mit Spezifitäten > 90 % fanden sich für die endoskopische Biopsie der Papille sowie des distalen Gallengangs (23). Falschpositive histologische Ergebnisse für IgG4-positive Zellen zeigten sich allerdings bei 12 % der Fälle, was die Abgrenzung von einer PSC oder zum Cholangiokarzinom erschwert. Eine Dia - gnose gelingt dann häufig nur durch Beurteilung des Heil- 132 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar 2015

6 a b Abbildung: Bildgebung bei autoimmuner Pankreatitis (AIP): a) Die MRT-Darstellung zeigt ein wurstförmig aufgetriebenes Pankreas mit Hauptbefund im Bereich von Korpus und Kauda. b) MRCP- Darstellung mit AIP-typischen Kaliberschwankungen im Pankreasgang ohne prästenotische Dilatation sowie ein klassisches double duct -Zeichen, also einer umschriebenen Stenose sowohl im Ductus choledochus als auch im Ductus Wirsungianus. MRT: Magnetresonanztomographie; DHC: Ductus hepaticus communis; MRCP: Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie GRAFIK 2 Prednisolon mg/tag Aufnahme Prednisolon mg/tag (0,6 mg/kg KG) Prednisolon 2,5 5 mg/tag Induktionstherapie Remission Remissionserhaltungstherapie Follow-up 3 Monate 6 12 Monate Therapieschema IgG4-assoziierter Erkrankungen gemäß der japanischen Richtlinien: Die Empfehlungen beziehen sich größtenteils auf die autoimmune Pankreatitis, können aber vermutlich auf andere IgG4-assoziierte Syndrome übertragen werden. KG, Körpergewicht Stent-Therapie bei Ikterus erfolgs im Rahmen des Versuchs einer Steroidtherapie (15, 19, 23). Die Diagnose erfolgt meist gemäß der HISORt-Kriterien (19). Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich IgG4-assoziierte Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich sind (24, e31): eine chronisch-sklerosierende Sialadenitis eine Riedel-Struma eine chronisch-sklerosierende Dakryoadenitis manche orbitale Pseudotumore eine eosinophile angiozentrische und zervikale Fibrose. Die chronisch-sklerosierende Sialadenitis der Glandula submandibularis (Küttner-Tumor) ist eine typische Manifestation, obgleich die relative Häufigkeit gemessen an allen insbesondere an obstruktiv ausgelösten Sialadenitiden gering ist (circa 2 % in einer retrospektiven Studie mit 129 Fällen [e32]). Klinisch imponiert eine kaudal des Unterkiefers gelegene, ausgesprochen derbe, verschiebbare und indolente Raumforderung, gelegentlich auch bilateral (25, e31). Die seltene Riedel-Struma ist als invasiv-sklerosierende Schilddrüsenentzündung eine Sonderform der IgG4-assoziierten Erkrankung. Die eisenharte, typischerweise nicht schluckverschiebbare Struma kann durch ihren invasiven Charakter zur Einengung der Luftröhre bis zur Rekurrensparese führen und damit ein Malignom vortäuschen. Auch die fibrosierende Unterform der Hashimoto-Thyreoiditis wird mittlerweile der IgG4-assoziierten Erkrankung zugeordnet (24, e33). Eine orbitale Affektion kann durch Befall der Tränendrüsen und des periorbitalen Gewebes zu Lidschwellungen, einer Proptosis, Doppelbildern und Visusalterationen führen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar

7 KERNAUSSAGEN Der Ausdruck IgG4-assoziierte Erkrankungen hat sich in den letzten Jahren als übergeordneter Begriff einer Gruppe von Erkrankungen in zahlreichen Organsystemen etabliert, die bisher nicht miteinander in Verbindung gebracht wurden. Es handelt sich um eine fibrotisch-inflammatorische Manifestation, die nahezu jedes Organ betreffen kann. Durch die häufig pseudotumoröse Manifestation sind Malignome eine wesentliche Differenzialdiagnose. Das bisher nur unzureichende Verständnis IgG4-assoziierter Erkrankungen führte zum Vorschlag eines zweiphasigen Modells mit einer initialen molekularen Mimikry und Induktion einer Th1-Immunantwort. Die Persistenz der auslösenden Pathogene könnte dann zu einer Th2- und Treg-vermittelten Immunantwort und damit zur IgG4-assoziierten Erkrankung führen. Die drei diagnostischen Hauptkriterien sind: charakteristische Organschwellung oder Raumforderung in der klinischen Untersuchung beziehungsweise der entsprechenden Bildgebung, erhöhte IgG4-Serumspiegel und die charakteristische Histologie. Die Histologie stützt sich auf ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4-positiven Plasmazellen, das immunvermittelt letztlich zu den histologischen Charakteristika storiforme (bastmattenartige) Fibrose und obliterierende (Gefäß-verschließende) Phlebitis führt. Eine Eosinophilie kann mit IgG4-assoziierten Erkrankungen einhergehen. Therapeutisch steht die Steroidtherapie mit sehr guter Remissionsinduktion bei allen IgG4-assoziierten Erkrankungen im Vordergrund. Eine Erhaltungstherapie mit Steroiden kann die Rezidivrate senken. Gute Erfolge sind bei Steroid-refraktären Verlaufsformen für den CD20-Antikörper Rituximab beschrieben. Ebenfalls die Orbita betrifft die sogenannte eosinophile angiozentrische Fibrose, aber in gleicher Weise auch den Sinunasaltrakt mit Ähnlichkeit zum Morbus Wegener. Neben Symptomen einer chronischen Rhinosinusitis werden Epistaxisepisoden beschrieben (e16, e34). Im Halsbereich wird neben der zervikalen Fibrose mit diffus infiltrativen Weichteilprozessen auch eine asymptomatische Lymphadenopathie (5 histologische Subtypen) beschrieben, die von syn- sowie metachronen, extranodalen Läsionen begleitet werden kann (25, e31, e33). Für die histologische Sicherung und differenzialdiagnostische Abklärung der beschriebenen Läsionen ist in der Regel eine (offene) Biopsie beziehungsweise die Tumor-Exhairese (Küttner-Tumor) notwendig (24, e1, e6). IgG4-assoziierte Nierenerkrankungen Die häufigste renale Manifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung ist die sogenannte tubulointerstitielle Nephritis, die entweder mit einer chronischen Nieren - insuffizienz oder auch mit akutem Nierenversagen einhergeht (e11). Es zeigen sich typischerweise eine nichtnephrotische Proteinurie, Hämaturie und Komplement - erniedrigung (e35). Zudem finden sich renale Raumforderungen, die häufig bilateral und multipel nachweisbar sind (26). Das Nierenbiopsat zeigt neben den typischen IgG4-positiven Plasmazellen eine ausgeprägte interstitielle Fibrose sowie eine Ablagerung von Immunkomplexen entlang der tubulären Basalmembran (26). Eine glomeruläre Beteiligung im Sinne einer membranösen Glomerulonephritis (MGN) ist möglich (e36). Die MGN-Form ist im Gegensatz zur klassischen Form in der Immunohistochemie negativ für den Phospholipase-A2-Rezeptor (e36). Trotz des typischerweise guten Ansprechens auf Steroide kann eine durch die verzögerte Diagnosestellung eintretende renale Fibrose beziehungsweise Atrophie zur chronischen Niereninsuffizienz führen (e11, e35). Therapie Die Empfehlungen zur Therapie IgG4-assoziierter Erkrankungen beschränken sich auf retrospektive Analysen beziehungsweise auf kleine prospektive, einarmige Studien. Daten aus RCTs existieren derzeit nicht. Alle IgG4-positiven Syndrome sprechen sehr gut auf Steroide an (6), es kommt in 98 % der Fälle zu einer Remission. Die größte therapeutische Erfahrung gibt es bei der autoimmunen Pankreatitis (18, 27): Eine AIP Typ 1 erfordert nicht immer eine Therapie. Bei 74 % der Patienten tritt auch ohne Behandlung eine Remission ein (28). Internationale Leitlinien empfehlen die Steroidtherapie einer AIP bei Symptomen wie einer klinisch relevanten Cholestase, pankreatogenen Schmerzen sowie Gewichtsverlust (29). Ähnliches gilt für alle anderen IgG4-positiven Erkrankungen (6). Rezidive treten ohne vorhergehende Steroidtherapie in 42 %, nach vorangegangener Steroidtherapie nur in 24 % der Fälle auf (28). Im asiatischen Raum wird daher eine zwölfmonatige Erhaltungstherapie favorisiert (Grafik 2). Abzuwägen sind mögliche negative Effekte einer langdauernden Steroidtherapie gegen die Rezidivrate (5,1 % mit Erhaltungstherapie versus 22,7 % ohne Erhaltungstherapie) (30). Wiederkehrende Schübe einer IgG4-positiven Erkrankung führen zur irreversiblen Schädigung des betroffenen Organs, bei AIP mit ähnlichem Verlauf wie bei chronischer Pankreatitis mit Kalzifikationen in bis zu 54 % der Fälle (31, e37). In einer Kohorte der Mayo-Klinik traten nach Steroidtherapie einer AIP Typ 1 bei 43 % der Fälle Rezidive auf (32). Die Rezidivrate war mit 67 % am höchsten in der Gruppe, in der die Steroidtherapie abrupt beendet wurde, wohingegen das langsame und schrittweise Ausschleichen der Steroide beziehungsweise eine Steroiderhaltungstherapie mit geringeren Raten assoziiert waren (je 18 % Rezidivrate) (32). Diese Daten sprechen für eine zwölfmonatige Erhaltungstherapie (Grafik 2). Unabhängige Faktoren, die ein Rezidiv begünstigen, sind (31, e38): männliches Geschlecht, junges Alter bei Krankheitsbeginn und niedrige IgG4-Spiegel bei Erkrankungen, die sich in der Bildgebung als fortgeschritten erweisen. Ebenso scheint eine niedrige Steroiddosis zur Therapie des ersten Schubes einer IgG4-vermittelten Erkrankung mit einer erhöhten Rate an Rezidiven einherzugehen (e38). Eine Kombinationstherapie aus einem alternativen Immunsuppressivum und einem Steroid bedingt keine geringere Rezidivrate (18). Allerdings ist die steroidfreie Therapie mit einem alternativen Immunsuppressivum (zum Beispiel Azathioprin) zur Remissionserhaltung im Rezidiv nicht weniger effektiv als eine erneute Steroidtherapie (18). Zur Wirksamkeit nichtsteroidbasierter Therapien zur Remissionsinduktion gibt es nur unkontrollierte Fallberichte. Beschrieben ist der erfolgreiche 134 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar 2015

8 Einsatz des CD20-Antikörpers Rituximab bei AIP, allerdings an sehr kleinen Kollektiven (18, e39). Ähnliche Daten liegen für die IgG4-positive Cholangio- und Hepatopathie und das Mikulicz-Syndrom vor (e39). Danksagung Die Autoren danken der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des Uniklinikums Ulm für die Bereitstellung der Kernspintomographieaufnahmen. Interessenkonflikt Alle Autoren erhalten Honorare zum Beispiel für Vorträge/Reisekostenerstattung von den Firmen Amgen, Roche, Pfizer, Sanofi-Aventis, Falk und Merck. Darüber hinaus bekommen sie von diesen Firmen Beratungshonorare. Die Firmen Roche, Sanofi-Aventis und Celgene finanzieren Studien der Autoren. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H: Autoimmune pancreatitis is a systemic autoimmune disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al.: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. 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Thomas Seufferlein Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I Albert-Einstein-Allee 23, Ulm Zitierweise Kleger A, Seufferlein T, Wagner M, Tannapfel A, Hoffmann TK, Mayerle J: IgG4-associated autoimmune diseases polymorphous presentation complicates diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: oder über QR-Code eabbildungen: oder über QR-Code The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar

9 ÜBERSICHTSARBEIT IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen Unterschiedliche Manifestationen erschweren Diagnostik und Therapie Alexander Kleger, Thomas Seufferlein, Martin Wagner, Andrea Tannapfel, Thomas K. Hoffmann, Julia Mayerle eliteratur e1. Mikulicz-Radecki J: Über eine eigenartige symmetrische Erkrankung der Thränen- und Mundspeicheldrüsen. In: Czerny V (ed.): Beiträge zur Chirurgie. Festschrift gewidmet Theodor Billroth, Stuttgart: 1892; e2. Yamamoto M, Harada S, Ohara M, et al.: Clinical and pathological differences between Mikulicz s disease and Sjogren s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: e3. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C: Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: e4. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al.: High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: e5. 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11 ÜBERSICHTSARBEIT IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen Unterschiedliche Manifestationen erschweren Diagnostik und Therapie Alexander Kleger, Thomas Seufferlein, Martin Wagner, Andrea Tannapfel, Thomas Hoffmann, Julia Mayerle 11 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Februar 2015

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