Primärtherapie. Systemische. Mamma Ca. Mamma Ca Krebs in Deutschland. Neuerkrankungen. Sterblichkeit. 5-Jahres-Überlebensrate

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1 Systemische Primärtherapie Med. Klinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin K. Possinger Krebs in Deutschland Neuerkrankungen Frauen/Jahr (2004) Sterblichkeit Frauen/Jahr (2004) 5-Jahres-Überlebensrate : 81% (1980: 69%) Mittleres Erkrankungsalter 63 Jahre Robert Koch Institut

2 Krebs in Deutschland Robert Koch Institut 2010 Überleben bei Brustkrebs (Tumorregister München) Tumorregister München

3 Brustkrebs Tumorgröße und Inzidenz über die Zeit Hölzel TZM 2008 Brustkrebs Lymphknotenbefall und Inzidenz über die Zeit Hölzel TZM

4 Überleben bei Brustkrebs Tumorgröße und Lk-Befall ( ) 57,1% 34,2% 4,3% 4,4% Tumorregister Hölzel München TZM Jahre krankheitsfreies Überleben ohne adjuvante Therapie Loprinzi JCO 19: (2001) 4

5 Reduktion der Mortalität durch systemische Therapie Reduktion der Mortalität durch Chemotherapie < 50 Jahre (ca. 25% der Pat.) um relativ 54% Jahre (ca. 50% der Pat.) um relativ 34% 70 Jahre (ca. 25% der Pat.) um relativ? (10%) Reduktion der Mortalität durch endokrine Therapie ER+ (ca. 65% der Pat.) um relativ 34% ER- (ca. 35% der Pat.) um 0% Reduktion der Mortalität durch Trastuzumab Therapie HER2+ (ca. 20% der Pat.) um relativ 35% (3J F/U!) HER2- (ca. 80% der Pat.) um 0% Peto SABCS 2007, Perez ASCO 2007, Organstammzellen / Brustkrebsstammzellen Claudin-low - like Normal- like Basal- like HER2-Typ Luminal B-Typ Luminal A-Typ Wicha St. Gallen / ASCO

6 Molekulare Klassifikation CHARITÉ Onkologie / Hämatologie CCM DFS OS Carey, JAMA 295: 2492 (2006) Molekulare Klassifikation Basal-like BRCA Basal-like spor. HER-2 + Luminal B Luminal A ER- / PR- ER- / PgR- ER- / PgR- ER+ / PgR- ER+ / PgR+ G3 G3 G3 G1,2 G1 Ki67: 50-60% Ki67: 50-60% Ki67: 40-50% Ki67: 5-20% Ki67: 5% HER2 - / EGFR + HER2 - / EGFR + HER2 + HER2 - HER2 - BRCA 1/2 pos BRCA 1/2 neg P53 / cmyc P53 / cmyc 000 6

7 : Tumorstammzellen und Tumorausbreitung Reya Nature 2001 NCCN-Empfehlungen 2010 ER- HER2- ER+ HER2+ 7

8 Adjuvante Chemotherapie (unabhängig von molekularer Klassifikation) FEC 5-FU 500mg/m² iv d1 + Epirubicin 100mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv d1 qd21, 6x Persönliche Einstufung CEF Cyclophosphamid 75mg/m² po d Epirubicin 60mg/m² iv d FU 500mg/m² iv d1+8 qd28, 6x; alle Zyklen + Cotrimoxazol FEC Docetaxel (PACS 01) 5-FU 500mg/m² iv d1 + Epirubicin 100mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv d1 qd21, 3x Docetaxel 100mg/m² iv, d1, qd21, 3x TAC Docetaxel 75mg/m² iv, d1 + Doxorubicin 50mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv, d1 qd21, 6x; alle Zyklen + Filgastrim ddac ddt Doxorubicin 60mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 600mg/m² iv d1 qd14, 4x Paclitaxel 175mg/m² iv, d1, qd14, 4x; alle Zyklen + Filgastrim >50 Jahre <50 Jahre >3cm / N>3Lk ddetc Epirubicin 150mg/m² iv d1, qd14, 3x Paclitaxel 225mg/m² iv, d1, qd14, 3x Cyclophosphamid 2500mg/m² iv d1 qd14, 3x; alle Zyklen + Filgastrim TC Docetaxel 75mg/m² iv, d1 + Cyclophosphamid 600mg/m² iv, d1 qd21, 4x >65 Jahre (Neo)Adjuvante Chemotherapie Schritte in Richtung individualisierte Therapie Triple-negative Tumoren 8

9 Triple negative Tumoren: biologisch extrem inhomogene Gruppe Dashedline, 5NPcases expressing none of these markers. Solidline, CoreBasal cases expressing EGFR or CK5/6. Cheang Clin Cancer Res 2008;14(5) Mamma-Ca Zelluläre Funktion von BRCA1 Weberpals J Clin Oncol 26: (2008) 9

10 PARP-Inhibitoren in der Tumortherapie PARP Poly (ADP-ribose) polymerase 25 Pat. mit BRCA1 Mutationen (Stadium I-III), 4x 75mg/m² cis-platin q3 W. OP Pathologisch komplette Remission: 18/25 Pat. (72%) Gronwald ASCO 2009 abstr. 502 Calvert ASCO 2010 Byrski JCO 28: (2010) : BRCA-Mutation: Effektivität von Taxanen 10

11 : BRCA-Mutation: Effektivität von PARP-Inhibitoren und Taxanen 32 BRCA1- und 13 BRCA2-Mutationsträgerinnen Taxantherapie* Docetaxel: n = 106 Pat., Paclitaxel: n = 16 Pat., Taxane + Trastuzumab: n = 7 vs 90 Pat. mit sporadischem Mamma-Ca (1:2 ratio) und Vergleichbarkeit hinsichtlich Geburtsjahr, Zeitpunkt d. Primärerkrankung / Metastasierung, Chemotherapielinie BRCA1- (n=32) vs sporadische Patientinnen (n=90): insgesamt: OR 25% vs. 38%, PD 59% vs. 20%, 2 nd or 3 rd line: OR 24% vs. 36%, PD 60% vs. 18% (p=0.001) BRCA2- (n=13) vs sporadische Patientinnen (n=90): OR 75% vs. 36%, (p=0.02) Seynaeve ASCO 2010 abstr PARP-Inhibitoren in der Tumortherapie PARP Poly (ADP-ribose) polymerase Calvert ASCO

12 Hormonrezeptor positiv - Chemotherapiewahl ER+, Ln+ Tumoren mit und ohne Ki67 >30% PACS 01: 6xFEC vs 3xFEC 3xDocetaxel Penault-Llorca J Clin Oncol 27: (Neo)Adjuvante Chemotherapie Schritte in Richtung individualisierte Therapie Triple-negative Tumoren HER2-positive Tumoren 12

13 : HER2+ unterschiedliche Wirkweisen von Trastuzumab und Lapatinib Trastuzumab, Pertuzumab Lapatinib, Neratinib Angiogenesis Chan SABCS 2008 abstr HER2positiv: Chemo ± Trastuzumab (B-31,NCCTG9831) Perez SABCS 2009 abstr 80 13

14 NCCTG9831: Trastuzumab parallel oder sequentiell: DFS Perez SABCS 2009 abstr 80 NCCTG9831: Trastuzumab parallel oder sequentiell: DFS Perez SABCS 2009 abstr 80 14

15 Adjuvante Therapie HER2 positiv: NCCN 2010 (Neo)Adjuvante Chemotherapie Schritte in Richtung individualisierte Therapie Triple-negative Tumoren HER2-positive Tumoren Hormonrezeptor-positive Tumoren 15

16 Adjuvante endokrine Therapie: NCCN-Empfehlungen 2010 Postmenopausendefinition: Übergewicht prognostisch bedeutsam? Impact of body mass index (BMI) on endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients: An analysis of the ABCSG-12 trial. Pfeiler ASCO 2010 abstr

17 Endokrine Therapiewahl: Normal- vs Übergewicht Impact of body mass index (BMI) on endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients: An analysis of the ABCSG-12 trial. Pfeiler ASCO 2010 abstr. 512 Tamoxifen DFS: Normal- vs Übergewicht: HR ( ) p=0.765 OAS: Normal- vs Übergewicht: HR ( ) p=0.659 Anastrozol DFS: Über- vs Normalgewicht: HR ( ) p=0.023 OAS: Über- vs Normalgewicht: HR ( ) p=0.012 Übergewicht: Anastrozol vs Tamoxifen: DFS und OAS Übergewicht bedingt unter Anastrozol gegenüber Tamoxifen ein 50% höheres Progressions- und 3-fach höheres Mortalitäts-Risiko Pfeiler ASCO 2010 abstr

18 : ATAC-Studie: Übergewicht prognostisch bedeutsam Sestak J Clin Oncol 28 (2010) 017 : ATAC-Studie: BMI und Mortalität gesamt und nach Therapie raises the question whether estrogen suppression with anastrozole is complete in obese women Sestak J Clin Oncol

19 ER+: Bei wem genügt Hormontherapie? Wer benötigt Chemo? Hormon-sensitiv ER/PgR Zusatzfaktoren wahrscheinlich unklar Expression von ER IHC und PgR IHC bei > 50% der Tumorzellen Expression von ER IHC bei < 50% der Tumorzellen Keine Resistenzfaktoren Grade 2-3 Ki67 > 15% pn+ V1, L1 pt > 2cm RS > 18 nein ER IHC 0% Goldhirsch A et al. Ann Oncol 20: , 2009 : ER+ - zusätzliche Chemotherapie? Prämenopause: Adjuvant! und IBCSG11-93 Paridaens Breast Cancer Res Treat (2010) 19

20 Risikogruppierung der NSABP B14 und B20-Studien durch Oncotype DX Oncotype: 21 Genchip (prognostische Gensignatur) Sparano & Paik J Clin Oncol 26: (2008) SWOG 8813: Lk+, ER+: Tam vs CAF+Tam vs CAF Tam Oncotype DX Albain Lancet 2009; 374:

21 SWOG 8813: low und intermediate risk: was bringt zusätzlich Chemo? Albain Lancet Oncol 2010; 11: Adjuvante Therapie, ER+, HER2- : NCCN-Empfehlungen

22 Oncotype DX und Therapieentscheidung Lo J Clin Oncol 28: (2010) Therapieentscheidung und psychische Situation der Patientinnen Therapieentscheidungskonflikt: vor RS: 1.99; nach RS 1.69; p<0.001 Rückfallrisiko-Einstufung seitens der Patientinnen von (100 = sicherer Rückfall)) vor RS: 22.4; nach RS:16.0; p<0.001 State anxiety = situationsbezogene Angst Trait anxiety = Angstveranlagung Lo J Clin Oncol 28: (2010) 22

23 Ziel: Kombination von molekularer Klassifikation, genetischen Prognosesignaturen und pathologischen Parametern Sotiriou N Engl J Med 2009;360: (Neo)Adjuvante Chemotherapie Schritte in Richtung individualisierte Therapie Triple-negative Tumoren HER2-positive Tumoren Hormonrezeptor-positive Tumoren Bisphosphonate 23

24 Fokus: Knochenmetastasen Ausbildung von Osteolysen Mundy Nature rev cancer 2: (2002) Adjuvant Bisphosphonate: HR+, ABCSG12 Studie Gnant N Engl J Med 2009;360:

25 : neoadjuvant Chemotherapie und Bisphosphonate: AZURE-Studie Residuelle invasive Tumorgröße (n=171) Pathologisch komplette Remission (n=180) Winter SABCS 2009 Abs Systemische Therapie (neo)adjuvant Med. Klinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin K. Possinger 25