Diabetische Retinopathie Aktuelle Therapieprinzipien

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1 AAD 2013 Diabetische Retinopathie Aktuelle Therapieprinzipien Martin M. Nentwich, Michael W. Ulbig Universitätsaugenklinik München Ein diabetisches Makulaödem (DMÖ) ohne Beteiligung der Fovea ( noncenter-involving ) ist auch heute noch eine klare Indikation für eine fokale (ggf. navigierte) Laserphotokoagulation. Die Anti-VEGF-Therapie hat die Behandlungsmöglichkeiten eines DMÖ mit fovealer Beteiligung ( center-involving ) stark verbessert. Allerdings ist hier insbesondere im ersten Behandlungsjahr mit 7-9 Medikamenteneingaben eine hohe Behandlungsfrequenz notwendig. Für alte, austherapierte diabetische Makulaödeme mit fovealer Beteiligung scheint das kürzlich zugelassene, nicht-resorbierbare 190 µg Fluocinolonacetonid-Implantat eine interessante Behandlungsoption zu sein. D ie diabetische Retinopathie mit ihren Folgen stellt in den Industrieländern die Hauptursache einer Erblindung von Menschen im erwerbsfähigen Alter dar. Infolge einer Augenbeteiligung bei Diabetes mellitus sind weltweit 2,4 Millionen Menschen erblindet [22]. Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist neben der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) die wesentliche Ursache für einen Visusverlust bei den betroffenen Patienten. Panretinale Laserphotokoagulation: Indiziert bei proliferativer diabetischer Retinopathie Die Therapie der PDR hat sich in den vergangenen Jahren in ihren Grundprinzipien nicht wesentlich verändert. Auch heute ist die panretinale Laserphotokoagulation, deren Wirksamkeit seit vielen Jahren bekannt ist, bei Patienten mit beginnender PDR der therapeutische Goldstandard [8, 10]. Im klinischen Alltag hat die Einführung von Pattern Scan Lasern (PASCAL) die Dauer des Eingriffs verkürzt und ist für die Patienten nun weniger belastend [17]. Bei diesen Lasern werden nicht wie sonst üblich einzelne Laserherde gesetzt, sondern es werden voreingestellte, gitterförmige Muster von mehreren Laserherden appliziert. Allerdings müssen die optimalen Parameter für eine panretinale Laserphotokoagulation mit dem PASCAL-Laser einer aktuellen Studie zufolge noch gefunden werden [4]. Eine weitere interessante Neuerung stellt die navigierte Laserphotokoagulation (NAVILAS) dar. Hierbei handelt es sich um ein System, das die Bildgebung des Augenhintergrunds (infrarot, Farbfotografie, Fluoreszenzangiografie) mit einer Lasereinheit kombiniert. Die Laserkoagulation im Bereich der Makula oder in der Peripherie wird mit diesem System individuell nach dem Infrarotbild, der Farbfotografie oder dem Fluoreszenz angiogramm digital auf dem Computerbildschirm geplant und anschließend Eye-Tracking gesteuert durchgeführt. Auch hier ist eine spezielle Anordnung der Laserherde ( Pattern ) möglich [21]. Nahtlose transkonjunktivale Vitrektomie: Ermöglicht schnellere postoperative Rehabilitation Die Indikation für eine Pars-plana-Vitrektomie ist weiterhin bei nicht-resorbierbaren Glaskörperblutungen, dem Ghost- Cell-Glaukom sowie bei traktiver Ablatio retinae und dem traktivem Makulaödem gegeben [9, 18]. Die nahtlose, transkonjunktivale Vitrektomie hat sich in den vergangenen Jahren etabliert, wodurch die postoperative Rehabilitation der Patienten beschleunigt werden konnte. Daher wird die Indikation zu einer Pars-plana- Vitrektomie zunehmend früher gestellt und das für den Patienten wie auch den behandelnden Augenarzt zermürbende und oftmals vergebliche Abwarten auf ein spontanes Aufklaren einer Glaskörperblutung gehört der Vergangenheit an. Diabetisches Makulaödem Bei der Klassifikation und der Therapie des diabetischen Makulaödems haben sich in den vergangenen Jahren wesentliche Neuerungen ergeben. Das DMÖ beruht insbesondere auf einer Schrankenstörung der perifoveolären Gefäße und kann unabhängig von der PDR auftreten. Bis zur Einführung intravitrealer Therapiemaßnahmen war die Laserphotoko- Z. prakt. Augenheilkd. 34: (2013) 65

2 Wie bereits oben erwähnt, stellt ein diabetisches Makulaödem ohne foveale Beteiligung ( non-center-involving ) auch heute noch eine Indikation für eine Laserkoagulation dar, während bei einer Verdickung der Fovea ( center-involving ) eine intravitreale Therapie erfolgen sollte. Bei Patienten ohne Verdickung der Fovea ist oftmals eine einzige fokale Laserkoagulation ausreichend, um eine Visusverschlechterung zu vermeiden. Insbesondere bei der fokalen Lasertherapie ist die navigierte Laserphotokoagulation (NAVILAS) ein interessantes, neues therapeutisches Verfahren, das über die computerunterstützte Planung der Laserherde bei hoher Behandlungssicherheit eine genaue Dokumentation der applizierten Laserimpulse ermöglicht. Ferner kann bei der navigierten Laserphotokoagulation bei einem großen Teil der Patienten auf ein Kontaktglas verzichtet werden, was den Eingriff für den Patienten spürbar weniger belastend werden lässt. Zudem erfolgt der Eingriff unter Infrarotbeleuchtung. Somit wird der Patient während der Behandlung nicht noch zusätzlich zum Laser durch das Licht der Spaltlampe geblendet [21,14]. Finden sich bereits Exsudate und ein zentrales Ödem in der Fovea ( center-involving ), was zu einer Visusverschlechagulation die einzige Therapieoption bei Patienten mit einem diabetischen Makulaödem. Während eine fokale Lasertherapie, welche direkt auf die für die Leckage verantwortlichen Mikroaneurysmen und Kapillaren zielt, bei Patienten mit klinisch signifikantem Makulaödem (KSMÖ) das relative Risiko einer moderaten Visusverschlechterung halbieren konnte, führte eine Grid-Laserkoagulation bei einem diffusen DMÖ mit verdickter Fovea oftmals zu enttäuschenden funktionellen Ergebnissen [10]. Fokale Lasertherapie: Bei klinisch signifikantem Makulaödem ohne Foveaverdickung Entsprechend der vereinfachten Definition der Initiativgruppe Früherkennung dia betischer Augenerkrankungen (IFDA) und der Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Auge (AGDA) besteht ein klinisch signifikantes Makulaödem, wenn umschriebene Netzhautverdickungen gegebenenfalls mit Mikroaneurysmen, intraretinalen Blutungen und harten Exsudaten ganz oder teilweise innerhalb eines Papillendurchmessers von der Fovea entfernt liegen [13]. Ein klinisch signifikantes Makulaödem ohne Verdickung der Fovea stellt auch heute noch eine klare Indikation für eine fokale Laser therapie dar [19]. Mit der Zulassung von Ranibizumab (Lucentis, Novartis) für die Therapie des diabetischen Makulaödems Anfang 2011 stand erstmals eine Therapie zur Verfügung, die bei Patienten mit einem Makulaödem mit fovealer Beteiligung ( center-involving ) eine echte funktionelle Verbesserung ermöglichte. Daher ist die Unterscheidung zwischen einem DMÖ ohne Verdickung der Fovea ( noncenter-involving ) und jenem mit fovealer Beteiligung ( center-involving ) nun von praktischer klinischer Bedeutung. Vor diesem Hintergrund werden aktuell neue, auch auf dem SD-OCT beruhende Klassifikationen des diabetischen Makulaödems vorgeschlagen, die insbesondere auch für die Therapie wichtige Aspekte berücksichtigen [2]. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über eine mögliche Einteilung der diabetischen Makulopathie, wie sie von F. Bandello auf der Tagung der EU- RETINA in Mailand im September 2012 vorgeschlagen wurde. Intravitreale VEGF-Hemmer: Bei klinisch signifikantem Makulaödem mit Verdickung der Fovea terung geführt hat, so kann den Patienten nun eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie angeboten werden. Die Rolle von VEGF in der Pathogenese des diabetischen Makulaödems und der proliferativen diabetischen Retinopathie wurde bereits in den 1990er-Jahren evaluiert. In einem Rattenmodell führte die topische Gabe von VEGF zu einer vermehrten kapillaren Leckage, während bei Patienten mit PDR eine panretinale Laserphotokoagulation zu einem deutlichen Abfall des intravitrealen VEGF-Spiegels führte [1, 23]. Visusanstieg und Abnahme der zentralen Netzhautdicke Die Wirksamkeit einer intravitrealen Anti- VEGF-Therapie bei Patienten mit einem center-involving diabetischen Makulaödem wurde mittlerweile in einer Reihe von klinischen Studien nachgewiesen. In der Resolve-Studie*, einer multizentrischen, doppelblinden Phase II-Studie an 151 Patienten mit Typ-1- oder Typ-2- Diabetes, verbesserte sich der mittlere bestkorrigierte Visus nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen (n = 102) im Vergleich zum Ausgangsvisus um 10,3 ± 9,1 ETDRS-Buchstaben, während er in der Kontrollgruppe (n = 49), deren Patienten nur eine Scheininjektion erhalten hatten, um 1,4 ± 14,2 Buchstaben abnahm (p<0.0001). Auch ein Visusanstieg von 10 Buchstaben wurde mit 60,8 % der mit Ranibizumab behandelten Patienten signifikant häufiger erreicht, als in der unbehandelten Kontrollgruppe (18,4 %) (p<0.0001). Ähnliche Effekte zeigten sich hinsichtlich des Makulaödems (Abnahme der im OCT gemessenen zentralen Netzhautdicke: 194,2 ± 135,1 μm bei Ranibizumab-Therapie; 48,4 ± 153,4 in der Kontrollgruppe) (p<0.0001) [15]. Noch interessanter, da näher an der klinischen Wirklichkeit, sind die Ergebnisse der Restore-Studie**, einer multizentrischen, doppelblinden Phase III-Studie. 66 Z. prakt. Augenheilkd. 34: (2013)

3 Hier wurden 345 Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und einer Visusminderung aufgrund eines diabetischen Makulaödems eingeschlossen und in drei Studienarme aufgeteilt: (I) ausschließlich eine intravitreale Therapie mit Ranibizumab (n = 116) oder (II) Ranibizumab in Kombination mit Laser (n = 118) oder (III) nur eine Laserbehandlung (n = 111). Die Ranibizumab-Injektionen wurden monatlich verabreicht, bis ein stabiler Visus bei drei aufeinanderfolgenden Kontrollen festgestellt wurde. In der Studiengruppe (II) wurde die zusätzliche Laserkoagulation kurz vor der ersten intravitrealen Ranibizumab-Gabe durchgeführt. Beide Studiengruppen, die eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie erhalten hatten, waren der alleinigen Lasertherapie sowohl im Hinblick auf die Visusentwicklung als auch den Rückgang des Makulaödems signifikant überlegen [16]. * Resolve-Studie= Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema with Center Involvement ** Restore-Studie = Efficacy and Safety of Ranibizumab (Intravitreal Injections) in Patients With Visual Impairment Due to Diabetic Macular Edema Verzögerte Laserphotokoagulation könnte von Vorteil sein Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Studie des Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net). Bei der 12-Monatskontrolle gewannen die Patienten im Mittel unter intravitrealer Anti-VEGF-Therapie 9 ETDRS Buchstaben hinzu (alleinige Laserphotokoagulation: 3 Buchstaben). Bemerkenswert ist bei dieser Studie, dass bei 70 % der Patienten, die nach dem Studienprotokoll 6 Monate nach Beginn der intravitrealen Anti-VEGF-Therapie eine Laserkoagulation erhalten sollten, keine Laserbehandlung mehr notwendig war [5]. Aktuelle 3-Jahresergebnisse zeigen einen auch funktionellen Vorteil einer verzögerten Laserphotokoagulation erst mehrere Monate nach Beginn der intravitrealen Anti-VEGF-Therapie im Vergleich zu einer Lasertherapie vor Beginn der intravitrealen Anti-VEGF- Therapie (Unterschied zum Ausgangsvisus 9,7 im Vgl. zu 6,8 ETDRS-Buchstaben; p=0,02) [6]. Hohe Behandlungsfrequenz der Anti-VEGF-Therapie als Herausforderung für Ärzte und Patienten Trotz der funktionellen Erfolge einer intravitrealen Anti-VEGF-Therapie stellt die hohe Behandlungsfrequenz für die Patienten, wie auch die behandelnden Augenärzte eine Herausforderung dar. Die guten Visusergebnisse erreicht man nur bei einer konsequenten Therapie mit monatlichen Ranibizumab-Gaben, die solange erfolgen müssen, bis über 3 Nachkontrollen ein stabiler Visus festgestellt wird. In der Literatur wird die notwendige Zahl an intravitrealen operativen Medikamenteneingaben (IVOM) in den ersten 12 Monaten nach Therapiebeginn mit 7-9 angegeben [4, 16]. Erfreulicherweise liegt die Behandlungsfrequenz in den darauffolgenden Jahren mit etwa 2 3 Injektionen pro Jahr deutlich niedriger. In der Studie des DRCR.net waren innerhalb des 3-jährigen Studienzeitraums in den Behandlungsgruppen insgesamt im Median zwischen 12 und 15 IVOM notwendig [6]. Abbildung 1: Zustand nach fokaler Laserphotokoagulation bei einem Patienten mit klinisch signifikantem diabetischem Makulaödem ohne Beteiligung der Fovea Abbildung 2: Diabetisches Makulaödem mit Beteiligung der Fovea ( center-involving ) mit ausgedehnten harten Exsudaten eine Indikation für eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie. Z. prakt. Augenheilkd. 34: (2013) 67

4 In der klinischen Praxis hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei einem centerinvolving DMÖ zunächst eine Anti- VEGF-Therapie zu beginnen und dann nach einigen Monaten, wenn die Fovea selbst nicht mehr verdickt ist ( noncenter-involving ) bei Bedarf eine fokale, ggfs. navigierte Laserphotokoagulation anzuschließen, um die Zahl der notwendigen IVOM zu reduzieren. Neue Therapieoptionen: Neue VEGF-Hemmer in der Pipeline Derzeit steht mit Ranibizumab ein für die Therapie des diabetischen Makulaödems zugelassenes intravitreales anti-vegf Medikament zur Verfügung. Allerdings wird Aflibercept (Eylea, Bayer), das im November 2012 in Europa eine Zulassung zur Behandlung der neovaskulären Tabelle 1: Klassifikation der diabetischen Makulopathie nach F. Bandello (Diese beruht neben den aus der ETDRS-Studie bekannten Kriterien auf OCT-Befunden.) bisherige Definition klinisch signifikantes Makulaödem Umschriebene Netzhautverdickungen ggf. mit Mikroaneurysmen, intraretinalen Blutungen und harten Exsudaten ganz oder teilweise innerhalb eines Papillendurchmessers von der Fovea entfernt diffuses diabetisches Makulaödem Massive diffuse Exsudation und Flüssigkeitsansammlung vorwiegend in der äußeren plexiformen Schicht aufgrund eines generalisierten Zusammenbruchs der Blut-Retina- Schranke. Fluoreszenzangiografisch zeigt sich eine diffuse Leckage aus intraretinalen mikrovaskulären Anomalien (IRMA) und einem dilatierten Kapillarbett. Häufig zeigen sich zusätzlich ausgedehnte harte Exsudate. traktives Makulaödem aufgrund von Glaskörperzug ischämische Makulopathie Untergang der perifoveolaren Kapillaren mixed Makulopathie Mischform aus den oben genannten Typen neue Definition Makulaöden ohne Verdickung der Fovea (ohne center-involvement ) Im Gegensatz zu früher wird jetzt ein klinisch signifikantes Makulaödem mit Foveabeteiligung und damit zentraler Netzhautverdickung ( center-involving ) von einem klinisch signifikanten Makulaödem ohne Foveaverdickung ( non-center-involving ) unterschieden. Makulaödem mit Verdickung der Fovea (mit center-involvement ) vasogeneric Makulaödem Leckage aus Mikroaneurysmen und retinalen Kapillaren (Nachweis mittels Fluoreszenzangiographie) non-vasogenic : Hohe intravitreale VEGF-Spiegel AMD bei Erwachsenen erhalten hat, als weiteres anti-vegf-medikament in einer klinischen Phase III-Studie getestet. Aflibercept kann nach einer Aufsättigungsphase von 3 monatlichen Gaben in 2-monatlichen Abständen verabreicht werden und so möglicherweise zu einer Reduzierung der Eingriffe führen. Die Ergebnisse der im August 2012 veröffentlichten Phase II-Studie waren vielversprechend [7]. Eine Zulassung von Aflibercept für die Therapie des diabetischen Makulaödems ist daher in absehbarer Zeit zu erwarten. Intravitreale Steroidtherapie: Fluocinolonacetonid und Dexamethason haltige Implantate Neben einer Anti-VEGF-Therapie hat sich bei der Behandlung eines diabetischen Makulaödems auch eine intravitreale Steroidtherapie als wirksam erwiesen. Bei der intraokularen Anwendung von Steroiden sind neben dem für alle IVOM geltenden Risiko einer Endophthalmitis (0,02 % 0,26 % [11, 12]), die spezifischen Steroid-Nebenwirkungen (möglicher Anstieg des Augeninnendrucks und potentielle Kataraktinduktion/-progression) zu berücksichtigen [20]. Ende 2012 wurde ein 190 µg Fluocinolonacetonid enthaltendes nicht-resorbierbares intravitreales Implantat (Iluvien, Alimera Sciences) in Europa für die Behandlung des diabetischen Makulaödems zugelassen. In der Zulassungsstudie erhielt die Behandlungsgruppe das Steroid-Implantat, während bei der Kontrollgruppe eine Scheininjektion erfolgte. In beiden Gruppen war eine additive Laserphotokoagulation möglich. Bei der 3-Jahreskontrolle kam es in der Behandlungs- (28,7 %) im Vergleich zu der Kontrollgruppe (18,9 %) bei einem größeren Teil der Patienten zu einem Visus- 68 Z. prakt. Augenheilkd. 34: (2013)

5 phaken Patienten der Behandlungsgruppe entwickelten im Studienzeitraum eine Katarakt. Nach erfolgter Kataraktoperation waren sie allerdings hinsichtlich der Visusentwicklung mit den bereits zu Studienbeginn pseudophaken Patienten vergleichbar. Filtrierende Glaukomoperationen waren bei 4,8 % der Patienten der Behandlungsgruppe notwendig [3]. Das bereits für die Therapie von Makulaödemen nach venösen Gefäßverschlüssen und bei Uveitis zugelassene, resorbieranstieg von 15 Buchstaben (p=0,018). Eine Subgruppenanalyse von älteren (Vorliegen eines diabetischen Makulaödems 3 Jahre bei Studienbeginn), bisher therapierefraktären diabetischen Makulaödemen zeigte einen Visusanstieg von 15 ETDRS-Buchstaben bei 34,0 % der Patienten, die das Steroidimplantat erhalten hatten, während eine solche Visusentwicklung nur bei 13,4 % der Patienten in der Kontrollgruppe festgestellt wurde. Beinahe alle zu Studienbeginn bare 700 µg Dexamethason enthaltende Steroidimplantat (Ozurdex, Allergan) erscheint vor diesem Hintergrund ebenfalls als interessante Therapieoption, sollte es wie erwartet im Jahr 2014 auch für die Therapie des DMÖ zugelassen werden. Traktive Makulaödeme sind derzeit noch die Domäne der Vitrektomie, wobei in der Zukunft mit Ocriplasmin (Mikroplasmin) eine pharmakologische Therapie auch bei dieser Indikation möglicherweise einen Stellenwert haben wird. Literatur 1. Aiello LP et al (1994) Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 331: Browning DJ et al (2008) Diabetic macular edema: what is focal and what is diffuse? Am J Ophthalmol 146: Campochiaro PA et al (2012) Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema. 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