Berichtszeitraum bis

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1 Biologika in der Kinderrheumatologie- Register Deutsches JIA Register Berichtszeitraum bis Projektleitung: Prof. Dr. Gerd Horneff, Direktor Kinderrheumazentrum Sankt Augustin, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Asklepios Kliniken, Arnold Janssen Str Sankt Augustin Tel FAX Kinderrheumazentrum Sankt Augustin, Asklepios Klinik, Arnold Janssen Str. 29, Sankt Augustin

2 Zusammenfassung: Die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) mit hat sich beginnend mit der Zulassung im Februar 2000 zu einer wertvollen Option entwickelt, welche die Perspektive für Patienten mit zuvor refraktärer Arthritis erheblich verbesserte. Berichtet wird über den Zeitraum bis zum Der Bericht stellt die Patientencharakteristika der während des Berichtzeitraumes (inzidente Kohorte) neu in das Register aufgenommenen Patienten mit dem vorangegangener Perioden (prävalente Kohorte) gegenüber. In gleicher Weise werden die prävalente und inzidente Kohorte der Kontrollpatienten dargestellt. Diese Kohorte wurden beginnend 2005 rekrutiert aus Biologika-naiven JIA Patienten, bei denen eine Therapie mit Methotrexat neu begonnen wurde. Neben den Patientencharakteristika werden Vorbehandlung, begleitende Behandlung und Krankheitsaktivität zu Therapiebeginn erfasst. Die Wirksamkeit der Therapie wurde durch den Verlauf von klinischen und labormedizinischen Parametern und anhand der PedACR30/50 und 70 Kriterien analysiert. Sicherheitsbewertungen erfolgten auf der Basis von Berichten über unerwünschte Ereignisse. Alle Meldungen wurden nach MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities, kodiert. Seit dem Jahr 2000 bis zum wurden 1556 JIA Patienten, bei denen eine Therapie mit begonnen wurde, in das deutsche JIA Register aufgenommen (prävalente Kohorte). Im Zeitraum vom bis zum wurden 52 JIA Patienten neu rekrutiert (inzidente Kohorte). In der Kontrollgruppe (Biologika-naive JIA-Patienten) wurde seit dem bis zum JIA Patienten aufgenommen (prävalente Kohorte). Für die Kontrollkohorte werden keine neuen JIA Patienten rekrutiert. In der kohorte wurden insgesamt 816 unerwünschte Ereignisse (AE, adverse event) erfasst. Von diesen qualifizierten 130 als ernsthafte unerwünschte Ereignisse (SAE, serious adverse event). In der Vergleichsgruppe (Kontrollkohorte) wurden 835 unerwünschte Ereignisse beobachtet. Hiervon qualifizierten 31 als SAE. Zwei Patienten zuvor mit exponierte Patienten verstarben im Jugendalter, ein kausaler Zusammenhang mit der therapie wurde ausgeschlossen. In der Kontrollkohorte verstarb ein Kind. 2

3 Inhaltsverzeichnis Einleitung Methode Allgemein Beurteilung der Wirksamkeit Beurteilung der Verträglichkeit Ergebnisse Patienten Patientencharakteristika bei Therapiebeginn Vorbehandlung Initiale Begleitmedikation Effektivität Verträglichkeit MedDRA -Kodierung Adverse Events of Interest Malignome Demyelinisierungen Depressionen Herpes zoster Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Schwangerschaften Todesfälle Therapieabbruche Literatur 30 3

4 1. Einleitung Die Diagnose juvenile idiopathische Arthritis (JIA) steht für eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit dem gemeinsamen Merkmal einer chronischen Arthritis von zumindest 6 Wochen Dauer bei Kindern und Jugendlichen bis zum vollendeten 16. Lebensjahr unklarer Ätiologie (Petty et al, 1998). Mit einer Inzidenz von Neuerkrankungen und einer Prävalenz von / Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist die JIA die häufigste chronische systemische Autoimmunerkrankung im Kindesalter. Es erkranken Kinder aller Altersstufen, wobei eine JIA im ersten Lebensjahr selten ist. In einzelnen Unterformen überwiegen Mädchen deutlich. Die Subklassifikation in die JIA-Kategorien seropositive Polyarthritis, seronegative Polyarthritis, Oligoarthritis (im Verlauf weiter oligoartikulär = persistierende Oligoarthritis oder im Verlauf polyartikulär = extended Oligoarthritis), Enthesitis assoziierte Arthritis, Psoriasisarthritis, systemische Arthritis oder nicht klassifizierbare Arthritis erfolgt nach Ablauf der ersten 6 Erkrankungsmonate. Unterschiede zwischen den JIA-Kategorien bestehen in der Verteilung und Anzahl betroffener Gelenke, extraartikulärer Manifestationen und in der Prognose. Untersuchungen aus der Vor-Biologika Ära zeigen, dass 22-41% der Kinder mit oligoartikulärem, ca. 50% der Kinder mit polyartikulärem und 27-48% der Kinder mit systemischem Beginn persistierend aktive Arthritiden über einen Zeitraum von über 10 Jahren aufweisen (Minden et al, 2002). Dies wird durch eine entsprechend inverse Remissionsrate reflektiert (Petty 1999, Flato et al, 1998). Die Wahl der initialen Therapie der JIA erfolgt anhand von Beschwerdebild und der Aktivität der Erkrankung und wird durch den JIA-Subtyp und die Zulassungssituation stratifiziert (Klein & Horneff, 2009). Für die initiale Therapie stehen NSAR und Kortikosteroide zur Verfügung. Bei therapierefraktären Verläufen und insbesondere bei einer Polyarthritis ist der Leitlinie entsprechend eine zügige Basistherapie indiziert (Gülac & Niehues, 2008). Methotrexat gilt aufgrund von 3 randomisierten kontrollierten Studien hier derzeit als Goldstandard und ist in dieser Indikation zugelassen (Giannini et al, 1992, Ruperto et al, 2004, Woo et al, 2005). Für gegenüber Methotrexat therapierefraktäre Erkrankungen und bei Unverträglichkeit besteht eine Indikation für den Einsatz von Biologika. Die beiden TNF-Antagonisten und Adalimumab sind nach erfolgreichen Doppelblindstudien derzeit für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen zugelassen (Lovell et al 2000, Lovell et al 2008). Nur für bestehen bislang dokumentierte Langzeiterfahrungen aus der Praxis, zu denen Therapieregister beitragen. Um die Langzeitwirksamkeit und verträglichkeit der Therapie mit zu untersuchen wurde in Deutschland ein Register der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) eingerichtet (Horneff et al, 2003, Horneff et al 2009). Das deutsche Register ist das weltweit größte Register. Zur Einschätzung der 4

5 Verträglichkeit konnte beginnend in 2005 eine Kontrollgruppe von Biologika-naiven JIA Patienten in die Rekrutierung aufgenommen werden, bei denen eine Therapie mit Methotrexat erstmalig gestartet wurde. 2. Methoden 2.1 Allgemein Dokumentiert werden demografische Daten, Diagnose, Nebendiagnosen, Vorbehandlung, Begleittherapie, Komplikationen, Nebenwirkungen (inklusive Adverse Event Evaluierung, Follow up und Kodierung nach MedDRA und Therapieabbrüche). Das Register stand jedem Mitglied der GKJR zur Dokumentation der Anwendung von bei der juvenilen idiopathischen Arthritis offen. 2.2 Beurteilung der Wirksamkeit Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgt anhand der PedACR30/50 und 70 Kriterien für Therapiestudien bei der juvenilen Arthritis. Diese beinhalten 1. die globale Arzteinschätzung zur Krankheitsaktivität (10 cm visuelle Analogskala), 2. die globale Patienteneinschätzung zum Gesundheitszustand (10 cm visuelle Analogskala), 3. die Anzahl aktiver Gelenke definiert als Gelenke mit Schwellung oder Bewegungseinschränkung und Schmerz oder mit beidem, 4. die Anzahl funktionell eingeschränkter Gelenke, 5. einen Funktionsscore (Childhood Health Assessment Questionaire, CHAQ) und 6. die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Ein klinisches Ansprechen auf die Behandlung ist definiert als Besserung von 30% in 3 der 6 genannten Kriterien ohne Verschlechterung um 30% in >1 Kriterium (Gianinni et al, 1997). Tabelle 1: PedACR-Kriterien Parameter Wert 1. Globale Arzteinschätzung der Krankheitsaktivität, VAS mm 2. Globale Patienteneinschätzung zum Gesundheitszustand, VAS mm 3. Anzahl aktiver Gelenke Anzahl 4. Anzahl funktionell eingeschränkter Gelenke Anzahl 5. Funktionsscore CHAQ Blutsenkungsgeschwindigkeit mm/h Beurteilung: siehe Text 5

6 2.3 Beurteilung der Verträglichkeit Die Verträglichkeit wurde anhand der Meldungen unerwünschter Ereignisse (adverse events, AE) erfasst. Alle AE wurden vom Prüfarzt nach der Qualität des Ereignisses kodiert. Die Qualität wurde unterteilt in Todesfolge, lebensbedrohend, Hospitalisierung, bleibende Behinderung, bösartiger Tumor, medizinisch bedeutende Überdosierung, Medikamentenabhängigkeit, notfallmäßige medizinische Intervention oder als nicht schwerwiegend. Beginn, Ende und Ausgang des AEs wurden dokumentiert. Die Kodierung des Ausgang des AEs erfolgte in wiederhergestellt, nicht wiederhergestellt, bleibender Schaden, unbekannt und Exitus. Des weiteren wurde die Kausalität zur bestehenden Medikation vom Prüfarzt kodiert. Die Kodierung der Kausalität erfolgte in sicher, wahrscheinlich, möglich, unwahrscheinlich und kein Zusammenhang, jeweils für jedes aktuell angewandte Medikament. Als ernsthafte unerwünschte Ereignisse (Serious adverse events, SAE) wurden solche Ereignisse klassifiziert, die laut GCP-Verordnung und nach dem deutschem Arzneimittelgesetz folgende Vorgaben erfüllen: den Tod eines Probanden zur Folge haben unmittelbar lebensbedrohend sind einen unvorhergesehenen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines Krankenhausaufenthalts erforderlich machen eine bleibende oder schwerwiegende Behinderung oder Invalidität zur Folge haben Alle AE wurden nach MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities (Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung), kodiert. Dies ist eine Sammlung standardisierter, vorwiegend medizinischer Begriffe, die in verschiedensten regulatorischen Prozessen rund um das Arzneimittel verwendet werden. MedDRA wurde unter der Federführung der International Conference on Harmonisation (ICH) entwickelt. Die aktuell gültige Version 14.0 vom März 2011 wurde verwendet. 6

7 3. Ergebnisse 3.1 Patienten Bis zum wurden 1556 JIA Patienten in das deutschen JIA Register aufgenommen, bei denen eine Therapie mit begonnen wurde. Im Berichtszeitraum wurden binnen 6 Monaten 52 Patienten neu in das Register aufgenommen. Für diese Zahl besteht eine eingeschränkte Datensicherheit, da mit Eingang weiterer Dokumentationen von Patienten zu rechnen ist, bei denen vor dem eine Therapie mit begonnen wurde, deren Dokumentation bislang aber nicht vorlag. In 2005 wurde Methotrexat zur Behandlung der JIA zugelassen. Bis zum wurden 1515 JIA Patienten in die Kontrollgruppe aufgenommen. Nach Erreichen des Rekrutierungszeils von 1500 Patienten wurden keine neuen Patienten für die Kontrollgruppe rekrutiert. In allen Kohorten überwiegen erwartungsgemäß Patienten weiblichen Geschlechtes Tabelle 2: Anzahl der Patienten, Geschlecht MTX* Geschlecht Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte m Anzahl(%) 510 (32,8%) 16 (30,8%) 494(32,6%) w Anzahl(%) 1043 (67,0%) 36 (69,2%) 1021(67,4%) n.a. Anzahl(%) 3 (0,2%) Gesamt Anzahl(%) 1556(100%) 52 (100%) 1515 (100%) * In 2011 wurde die Rekrutierung neuer MTX-Patienten beendet Patientencharakteristika bei Therapiebeginn Alter bei Einschluss, Alter Erkrankungsbeginn, Erkrankungsdauer Die demografischen Charakteristika zeigt Tabelle 3. Die Patienten der kohorten sind im Mittel ca. 12 Jahre alt und werden nach einer mittleren Krankheitsdauer von nahezu 5 Jahren mit behandelt. In der inzidenten Kohorte ist das Erkrankungsalter mit nur 11 Jahren um ca. 1 Jahr geringer. Bei vergleichbarem Alter bei Erkrankungsbeginn ist die Krankheitsdauer bis zum Therapiebeginn mit unter 4 Jahren um ca. 1 Jahr geringer. In der Kontrollgruppe zeigen inzidente und prävalente Kohorten ein deutlich geringeres Alter bei Therapiebeginn von 10 bzw. 8 ½ Jahren und eine deutlich kürzere Erkrankungsdauer bis zum 7

8 Beginn der Methotrexattherapie von ca. 2 Jahren mit einer weiteren Tendenz zu kürzerer Krankheitsdauer in der inzidenten Kohorte. Tabelle 3: Demografische Daten MTX Alter bei Einschluss (Jahre) Alter Erkrankungsbeginn (Jahre) Krankheitsdauer (Jahre) Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte N MW 12,28 10,96 9,78 Median 12,78 11,80 10,13 STD 4,31 4,62 4,78 Minimum 1,16 1,40 0,89 Maximum 26,39 17,79 19,56 N MW 7, ,50 Median 7,46 8,30 7,30 STD 4,46 4,78 4,47 Minimum 0,25 0,98 0,51 Maximum 16,64 14,75 16,75 N MW 4,73 3,51 2,36 Median 3,61 2,27 1,11 STD 3,87 3,21 2,89 Minimum 0,20 0,51 0,20 Maximum 24,71 12,82 17,52 Krankheitsdauer in Kategorien Tabelle 4 zeigt die Krankheitsdauer bis zum Therapiebeginn in Jahreskohorten. Erkennbar ist, dass für in der prävalenten Kohorte die 50. Perzentile (Median) bei einer Erkrankungsdauer von 3-4 Jahren, die 75. Perzentile mit 7-8 Jahren und die 90. Perzentile mit Jahren erreicht werden. In der inzidenten Kohorte wird die 50. Perzentile der Erkrankungsdauer mit 3-4 Jahren, die 75. Perzentile mit 5-6 Jahren und die 90. Perzentile mit 7-8 Jahren erreicht. Damit zeigt sich eine Verschiebung hin zu kürzerer Erkrankungsdauer. 8

9 Tabelle 4: Erkrankungsdauer in Kategorien Hervorgehoben wird jeweils das Überschreiten der 50., 75. und 90, Perzentile Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte MTX Prävalente Kohorte Häufigkeit % Kumulierte % Häufigkeit % Kumulierte % Häufigkeit % Kumulierte % < ,5 14, ,9 28, ,6 51, ,7 29, ,2 48, ,9 69, ,6 43,2 6 11,5 60, ,5 77, ,8 55,1 4 7,7 68,0 89 5,9 83, ,5 63,7 4 7,7 76,0 62 4,1 87, ,8 70,6 6 11,5 88,0 49 3,2 90, ,6 76,2 1 1,9 90,0 37 2,4 92, ,8 81,1 29 1,9 94, ,3 85,4 20 1,3 96, ,7 89,2 1 1,9 92,0 8,5 96, ,8 92,0 1 1,9 94,0 14,9 97, ,2 94,2 1 1,9 96,0 15 1,0 98, ,9 96,2 2 3,8 100,0 5,3 98, ,3 97,5 7,5 99, ,7 98,2 5,3 99, ,4 98,6 3,2 99, ,8 99,4 1,1 99, ,1 99,5 1,1 100,0 >18 8,5 100,0 n.a. 14,9 2 3,8 5,3 Gesamt , , ,0 9

10 Kummulativer Anteil (%) <1 Abbildung 1: Erkrankungsdauer bis zum Beginn der Therapie Der Anstieg in der kohorte verläuft im Vergleich zur Methotrexatkohorte prolongiert. Die Kurven der inzidenten Kohorten zeigen einen steileren Anstieg als die Kurven der prävalenten Kohorte. Diese Linksverschiebung zeigt einen früheren Therapiebeginn im Krankheitsverlauf in der inzidenten Kohorte an. JIA Kategorien Zugelassen wurde zur Therapie der moderaten bis schweren, gegenüber Methoterxat refraktären polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis, wobei die ILAR-Klassifikation bei der Rekrutierung von Patienten in der Zulassungsstudie nicht verwendet wurde. Dementsprechend wird eine Zulassung als gegeben angenommen, wenn zumindest 5 Gelenke (Definition von polyartikulär) im Verlauf betroffen waren. Mit Ausnahme der persistierenden Oligoarthritis kann damit bei allen anderen JIA-Kategorien von einer Zulassung ausgegangen werden, wenn im Verlauf 5 Gelenke betroffen waren >18 Erkrankungsdauer (Jahre) prävalent inzident MTX prävalent 10

11 Tabelle 5: JIA-Kategorien MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte Anzahl % Anzahl % Anzahl % ,7 0 0, , , , , ,0 1 1,9 52 3, ,5 2 3, , , , , ,9 2 3, , ,6 2 3, , ,5 1 1,9 47 3,1 Gesamt , , ,0 1= systemische Arthritis JIA (Still-Syndrom), 2= RF-negative Polyarthritis, 3= RF-positive Polyarthritis 41= persistierende Oligoarthritis, 42= Extended Oligoarthritis, 5= Enthesitis assoziierte Arthritis, 6= Psoriasisarthritis, 7= unklassifizierbare JIA In den kohorten nimmt die seronegative Polyarthritis eindeutig die größte Patientengruppe ein, gefolgt von der JIA-Kategorie Extended Oligoarthritis, bei der sich nach dem 6. Krankheitsmonat aus einer Oligoarthritis eine Polyarthritis entwickelt hat. Die Enthesitisassoziierte Arthritis stellt die zahlenmäßig drittgrößte Gruppe in der prävalenten Kohorte ein und teilt diesen Rang in der inzidenten Kohorte mit der Psoriasisarthritis und der persistierenden oligoarthritis, während die Rheumafaktor-positive Polyarthritis aufgrund ihrer relativen Seltenheit von < 3% aller JIA-Fälle mit 10% der Falle zwar vergleichsweise besonders häufig mit behandelt wird, im Gesamtkollektiv aber erst den 4. Rang einnimmt. In der Vergleichsgruppe nehmen seronegative Polyarthritis und persistierende Oligoarthritis die ersten beiden Ränge ein. Die Häufigkeit der Diagnose der seropositiven Polyarthritis entspricht etwa dem Anteil dieser Patienten an allen JIA Patienten. 11

12 100% 80% 60% 40% 20% % Abbildung 2: Veränderung der Verteilung der JIA-Kategorien in der kohorte von 2000 bis 2012 PsA= Psoriasisarthritis, EAA= Enthesitis assoziierte Arthritis, extoa = Extended Oligoarthritis, peroa= persistierende Oligoarthritis, RF+PA= Rheumafaktor-positiev Polyarthritis, RF-PA= Rheumafaktor-negative Polyarthritis, SoJIA= systemische Arthritis JIA (Still-Syndrom) Laborparameter Sowohl in den prävalenten Kohorten als auch in den inzidenten Kohorten lassen sich bei 40-50% der Patienten antinukleäre Antikörper nachweisen. HLA-B27 findet sich bei 24% der Patienten in der prävalenten kohorte und 23 % in der inzidenten Kohorte, in beiden aber seltener bei der Methotrexatkohorte. HLA-DR4 und CCP-Antikörper wurden früher sehr selten, in 2012 deutlich häufiger untersucht. Tabelle 5: Laborparameter MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte neg pos n.a neg pos n.a neg pos n.a ANA 820(53%) 658(42%) 78(5%) 22(42%) 29(56%) 1(2%) 733(48%) 729(48%) 53(3%) HLA B (66%) 360(23%) 166(11%) 35(67%) 10(19%) 7(14%) 1031(68%) 265(17%) 219(14%) CCP 54(3%) 11(1%) 1491(96%) 12(23%) 1(2%) 39(75%) 63(4%) 11(1%) 1441(95%) 12

13 3.1.2 Vorbehandlung Patienten der prävalenten kohorte wurden zuvor mit zahlreichen Antirheumatika (DMARDs) einschließlich Zytostatika vorbehandelt (Tabelle 7). Diese bestand aus zahlreichen, häufig nicht zugelassenen Substanzen unter Einschluss von zytotoxischen Substanzen. Der Gebrauch dieser Substanzen findet sich kaum mehr in der inzidenten kohorte. In den Methotrexatkohorten findet sich eine nur geringe Vorbehandlung mit anderen DMARDs Tabelle 7: MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte Anzahl(%) Anzahl(%) Anzahl(%) Gesamt 1556(100) 52(100) 1515(100) NSAR 1375(88) 47(90) 1331(88) Steroid 905(58) 30(58) 359(24) TCHia 557(36) 10(19) 472(31) MTX 1311(84) 50(96) Sulfasalazin 258(17) 3(5,8) 66(4) Goldsalze 37(2,) (OH)Chloroquin 187(12) 53(3) Azathioprin 222(14) 13(1) CSA 137(9) 8(1) Cyclophosphamid_oral 4(0,2) Cyclophasphamid iv 6(0,3) Chlorambucil 19(1) Immunglobuline 37(2) 1(0,1) Adalimumab 18(1) 1(2) 4(0,2) Anakinra 8(0,5) Infliximab 10(1) 2(0,1) Leflunomid 54(3) 1(2) 6(0,3) Thalidomid 5(0,3) MMF 15(1) Abatacept 2(0,1) 1(0,1) 13

14 3.1.3 Initiale Begleitmedikation Bei der initialen Begleitmedikation bei Therapiestart zeigt die inzidente kohorte einen Rückgang in der begleitenden Therapie mit NSAR, Steroiden im Vergleich zur prävalenten Kohorte. Methotrexat kommt dagegen initial begleitend häufig zum Einsatz, außer Sulfasalazin und Leflunomid werden keine anderen DMARDs zur Kombinationstherapie verwendet. Tabelle 8: Begleittherapie bei Therapiestart MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte Anzahl Anteil Anzahl Anteil Anzahl Anteil Gesamt , , ,0 NSAR , , ,3 Steroid , , ,4 MTX , ,5 Sulfasalazin 62 4,0 1 1,9 36 2,4 OHChloroquin 29 1,9 15 1,0 Azathioprin 77 4,9 4,3 Leflunomid 38 2,4 1 1,9 1,1 CSA 56 3,6 2,1 3.2 Effektivität Beeinflussung der klinischen Parameter zur Krankheitsaktivität Die Effektivität wurde im Register durch die prospektive Dokumentation von Parametern zur Krankheitsaktivität überprüft. Hier zählten die Dauer der Morgensteifigkeit, die Anzahl schmerzhafter Gelenke, geschwollener Gelenke, aktiver Gelenke, Gelenke mit Einschränkung der Beweglichkeit, der Blutsenkungsgeschwindigkeit und des Serumspiegels für das C-reaktive Protein, durch den Childhood Health Assessment Questionaire (CHAQ) zur Erfassung der funktionellen Einschränkungen, die Einschätzung des Arztes zur globalen Krankheitsaktivität mittels visueller Analogskala sowie die globale Einschätzung von Eltern/Patient zum Gesundheitszustand mittels visueller Analogskala. 14

15 Tabelle 9: Klinische Parameter bei Therapiestart Dauer Morgensteifigkeit (min) Anzahl schmerzhafter Gelenke Anzahl geschwollener Gelenke Anzahl aktiver Gelenke Anzahl Gelenke mit Bewegungseinschränkung Patient Global VAS (0-100) Arzt Global VAS (0-100) BSG mm/h CRP mg/l MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte Mittelwert 35,79 33,73 33,35 Median 15,00 15,00 10,00 Standardabweichung 57,41 49,30 62,66 Maximum 600,00 240,00 720,00 Mittelwert 7,44 5,23 5,84 Median 4,00 3,50 3,00 Standardabweichung 9,38 6,32 7,76 Maximum 57,00 29,00 54,00 Mittelwert 6,38 4,37 4,78 Median 4,00 2,00 2,00 Standardabweichung 8,35 6,03 6,82 Maximum 54,00 26,00 54,00 Mittelwert 7,91 5,52 5,81 Median 5,00 3,00 3,00 Standardabweichung 9,09 6,51 7,60 Maximum 57,00 27,00 56,00 Mittelwert 8,63 6,25 5,73 Median 5,00 4,00 3,00 Standardabweichung 10,12 7,30 7,62 Maximum 59,00 37,00 58,00 Mittelwert 47,61 33,17 39,06 Median 48,00 29,00 39,00 Standardabweichung 28,12 25,91 26,02 Maximum 100,00 80,00 100,00 Mittelwert 55,46 49,24 47,24 Median 57,00 51,00 45,00 Standardabweichung 27,29 24,41 25,88 Maximum 100,00 97,00 100,00 Mittelwert 26,88 17,56 24,08 Median 18,00 10,00 16,00 Standardabweichung 24,95 17,44 22,92 Minimum 0,00 1,00 0,00 Maximum 165,00 71,00 150,00 Mittelwert 22,10 8,47 13,89 Median 6,40 3,00 4,00 Standardabweichung 36,73 14,47 27,92 15

16 CHAQ (0-3) Schmerz VAS min VAS Global min Minimum 0,00 0,03 0,00 Maximum 370,00 87,80 309,00 Mittelwert 0,74 0,62 0,57 Median 0,56 0,38 0,38 Standardabweichung 0,68 0,71 0,60 Maximum 3,00 3,00 3,00 Mittelwert 41,61 30,83 36,67 Median 40,00 27,00 34,00 Standardabweichung 28,81 25,74 27,73 Maximum 100,00 80,00 100,00 Mittelwert 42,72 32,72 35,69 Median 44,00 28,00 33,00 Standardabweichung 27,03 26,15 26,00 Maximum 100,00 80,00 100,00 Tabelle 10: Klinische Parameter bei letzter Visite Dauer Morgensteifigkeit (min) Anzahl schmerzhafter Gelenke Anzahl geschwollener Gelenke Anzahl aktiver Gelenke Anzahl Gelenke mit Bewegungseinschränkung MTX Prävalente Kohorte Inzidente Kohorte Prävalente Kohorte Mittelwert 10,07 26,08 9,61 Median 0,00 0,00 0,00 Standardabweichung 29,72 47,62 30,08 Maximum 480,00 240,00 480,00 Mittelwert 2,67 4,37 1,95 Median 0,00 3,00 0,00 Standardabweichung 6,12 5,66 4,98 Maximum 58,00 29,00 53,00 Mittelwert 1,93 3,52 1,26 Median 0,00 1,00 0,00 Standardabweichung 4,98 5,82 3,42 Maximum 52,00 26,00 38,00 Mittelwert 2,60 4,69 1,67 Median 0,00 3,00 0,00 Standardabweichung 5,70 6,06 4,16 Maximum 53,00 27,00 55,00 Mittelwert 4,56 5,52 2,34 Median 2,00 4,00 1,00 Standardabweichung 7,80 6,91 4,50 Maximum 59,00 37,00 56,00 16

17 Patient Global VAS Arzt Global VAS BSG mm/h CRP mg/l Chaq Schmerz VAS mm VAS Global mm Mittelwert 21,35 27,12 17,16 Median 11,00 25,00 7,00 Standardabweichung 24,88 24,51 22,40 Maximum 99,00 77,00 100,00 Mittelwert 23,70 44,04 19,34 Median 11,00 47,00 7,00 Standardabweichung 28,68 26,08 26,20 Maximum 100,00 95,00 100,00 Mittelwert 14,37 15,39 13,38 Median 8,00 10,00 9,00 Standardabweichung 17,97 14,65 15,56 Minimum 0,00 1,00 0,00 Maximum 201,00 71,00 150,00 Mittelwert 8,06 6,48 7,09 Median 3,00 3,00 2,00 Standardabweichung 19,54 8,81 18,82 Maximum 239,00 39,00 313,00 Mittelwert 0,34 0,43 0,26 Median 0,13 0,25 0,00 Standardabweichung 0,52 0,55 0,46 Maximum 3,00 2,00 2,88 Mittelwert 19,78 23,59 16,26 Median 9,00 14,00 5,00 Standardabweichung 24,54 23,23 22,39 Maximum 100,00 78,00 100,00 Mittelwert 20,31 26,69 16,74 Median 10,00 24,00 6,00 Standardabweichung 23,70 24,64 21,88 Maximum 100,00 77,00 100,00 17

18 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% vor MTX Morgensteifigkeit Schmerz. Gel Geschw. Gel Aktive Gel. LOM Pat VAS Arzt VAS BSG CRP Chaq Schmerz VAS VAS Global Abbildung 3: Relative Abnahme klinischer und labormedizinischer Parameter im Vergleich zum Ausgangswert in der prävalenten Kohorte und der inzidenten Kohorte unter im Vergleich zu Methotrexat (Mittelwert) Pat VAS: Patienten/Elternurteil zur globalen Beeinträchtigung der Gesundheit mittels visueller Analogskala, Arzt VAS= Arzt Urteil zur globalen Krankheitsaktivität CHAQ= Childhood Health Assessment Questionaire LOM= Anzahl Gelenke mit Bewegungseinschränkung (Limiting of Motion) Schmerz VAS= Beurteilung der Schmerzen in den vorangehenden 7 Tagen VAS Global= Patienten/Elternurteil zur globalen Krankheitsaktivität In den mit und in den mit Methotrexat behandelten Kohorten war ein deutlicher Rückgang aller Parameter zur Krankheitsaktivität erkennbar (Abbildung 3). Das Ausmaß der mittleren Reduktion der einzelnen Krankheitsaktivitätsparameter ist dabei in beiden Kohorten vergleichbar. Hierbei tritt ein beeindruckender Rückgang der mittleren Dauer der Morgensteifigkeit von > 80% bereits im ersten Therapiemonat ein. Die mittlere Anzahl schmerzhafter Gelenke vermindert sich ebenso rapide, während die mittlere Anzahl geschwollener Gelenke ebenso dramatisch um > 80% des Ausgangwert abnimmt, jedoch mit einer zeitlichen Verzögerung. Bei der inzidenten Kohorte zeigt sich ein deutlicher Rückgang zahlreicher klinischer und labormedizinsicher Parameter. Das Ausmaß der Verminderung der klinischen Parameter muss aber unter der Einschränkung beurteilt werden, dass die Therapiedauer der Patienten mit einem Therapiebeginn zwischen dem bis zum maximal 6 Monate betragen kann. 18

19 Erreichen der validierten PedACR-Kriterien Auch unter Verwendung der validierten PedACR-Kriterien konnte beginnend bereits mit bereits bei Monat 1 eine über den gesamten Zeitraum erhaltene hohe Effektivität der Therapie mit dokumentiert werden. Dabei zeigten bereits zu Monat 1 70% der Patienten ein Ansprechen nach den PedACR30 Kriterien. Bis zum Ende des ersten Behandlungsjahres nimmt der Anteil von Patienten mit einem PedACR30 Ansprechen auf bis 82% zu. Auch der Anteil von Patienten mit einem PedACR50 und PedACR70 Ansprechen nimmt von Monat 1 bis Monat 12 von 52% auf 76% bzw. von 31% auf 61% zu. Auch in der Methotrexatkohorte zeigt sich ein häufiges Ansprechen nach den PedACR Kriterien bereits ab Monat 3. PedACR30 PedACR50 PedACR70 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dauer (Monate) Abbildung 4: Erreichen eines Ansprechens nach dem PedACR-Score in der kohorte bei Patienten mit Fortführung der Therapie in Abhängigkeit von der Therapiedauer. 19

20 PedACR30 PedACR50 PedACR70 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dauer (Monate) Abbildung 5: Erreichen eines Ansprechens nach dem PedACR-Score in der Methotrexatkohorte bei Patienten mit Fortführung der Therapie in Abhängigkeit von der Therapiedauer. 20

21 3.3 Verträglichkeit Die Verträglichkeit wurde anhand der Meldungen unerwünschter Ereignisse erfasst. In der kohorte wurden von 2000 bis 2011 insgesamt 805 unerwünschte Ereignisse (AE, adverse event) erfasst. Von diesen qualifizierten 130 als ernsthaft (SAE, serious adverse event) Meldung (keine SAE) erfasst. In der Vergleichsgruppe (Kontrollkohorte) wurden 887 unerwünschte Ereignisse beobachtet. Hiervon qualifizierten 32 als SAE, 855 qualifizierten nicht als SAE. Tabelle 11: Gesamtzahl von unerwünschten Ereignissen (adverse events, AE) und ernsthaften unerwünschten Ereignissen (serious adverse events, SAE) und 675 qualifizierten nicht als SAE (Tabelle 11). Im 1. Halbjahr 2012 wurde nur neue 11 AE- Methotrexat Therapiestart 2000 bis bis N=1556 N=52 N=1515 AE-Gesamt Non-SAE- AE SAE AE-Gesamt/Patient 51% 21% 58% Non-SAE- AE/Patient 43% 21% 56% SAE/Patient 8% 0% 2% Tabelle: Unerwünschte Ereignisse (Adverse Events, AE) und ernsthafte unerwünschte Ereignisse (Serious Adverse Events, AE) im jeweils 1. Behandlungsjahr unter Jahr Patienten AE gesamt AE im 1. Jahr Rate AE/1. Jahr SAE gesamt SAE im 1. Jahr Rate SAE/1. Jahr , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,27 8 0, , , , ,02 Summe , ,03 21

22 3.3.1 MedDRA -Kodierung Allen gemeldeten AEs wurde zunächst eine englische Terminologie zugewiesen und anschließend nach MedDRA codiert. Dabei erfolgte eine arbiträre Codierung in Low-Level-Terms (LLT), High- Level-Terms (HLT) und System Organ Classes (SOC). Die Verteilung der SOC-AE und SAE ist in Tabelle 9A und 9B wiedergegeben. Eine detaillierte Darstellung der LLT findet sich im Anhang. Tabelle 13: SOC-MedRA-codierte Nicht-SAE qualifizierende unerwünschte Ereignisse (AE) Meldezeitraum ETA 2011 ETA 2012 MTX 2011 MTX 2012 Anzahl % Anzahl % Anzahl % Anzahl % blood and lymphatic system disorders 18 2,9 1 1,8 10 1,2 cardiac disorders 1,1 ear and labyrinth disorders 7 1,1 8 1,0 1 2,0 endocrine disorders 1,1 eye disorders 44 7,0 4 7,0 27 3,4 1 2,0 gastrointestinal disorders 94 14,9 4 7, ,9 9 17,6 general disorder and administration site 46 7,3 2 3,5 38 4,7 2 3,9 condition immune systhem disorders 10 1,6 4,5 infections and infestations , , , ,5 injury, poisoning and procedural 64 10,2 7 12,3 13 1,6 1 2,0 complications investigations 31 4,9 5 8, ,9 8 15,7 metabolism and nutrition disorders 4,6 1 1,8 6,7 musculoskeletal and connective tissue disorders musculoskeletal and connective tissue neoplasms neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 15 2,4 11 1,4 1 2,0 1,2 3,5 nervous system disorders 38 6,0 4 7,0 30 3,7 2 3,9 psychiatric disorders 18 2,9 2 3,5 27 3,4 1 2,0 renal and urinary disorders 3,5 3 5,3 2,2 1 2,0 reproductive system and breast disorders 2,2 respiratory, thoracic and mediastinal disorders 32 5,1 7 12,3 23 2,9 4 7,8 skin and subcutaneous tissue disorders 61 9,7 6 10,5 29 3,6 6 11,8 surgical and medical procedures 4,5 vascular disorders 3,5 6,7 Gesamt

23 Tabelle 14: SOC-MedRA-codierte SAE qualifizierende unerwünschte Ereignisse (SAE) Therapiestart ETA 2011 ETA 2012 MTX 2011 MTX 2012 Anzahl % Anzahl % Anzahl % Anzahl % blood and lymphatic system disorders 8 6,3 1 25,0 4 12,9 cardiac disorders 1,8 congenital, familial and genetic disorders 1,8 ear and labyrinth disorders 1,8 1 3,2 endocrine disorders eye disorders 16 12,7 1 3,2 gastrointestinal disorders 12 9,5 1 25,0 1 3,2 general disorder and administration site 7 5,6 1 25,0 3 9,7 condition hepatobiliary disorders 3 2,4 immune systhem disorders 2 1,6 infections and infestations 23 18,3 3 9,7 injury, poisoning and procedural 1,8 2 6,5 complications investigations 2 1,6 metabolism and nutrition disorders 1,8 musculoskeletal and connective tissue 10 7,9 1 3, disorders neoplasms benign, malignant and 5 4,0 3 9,7 unspecified (incl cysts and polyps) nervous system disorders 7 5,6 1 25,0 5 16,1 pregnancy,puerperium and perinatal 1,8 conditions psychiatric disorders 2 1,6 1 3,2 renal and urinary disorders 6 4,8 reproductive system and breast disorders 4 3,2 respiratory, thoracic and mediastinal 1,8 2 6,5 disorders skin and subcutaneous tissue disorders 8 6,3 2 6,5 surgical and medical procedures 4 3,2 2 6,5 Summe

24 3.3.2 Adverse Events of Interest Malignome Bislang wurden 5 Fälle von gesicherten bösartigen Erkrankungen und eine Myelodysplasie dokumentiert (Tabelle 15). Alle Patienten wurden vor der therapie einer Reihe von Medikamenten ausgesetzt, einschließlich Immunsuppressiva, Methotrexat, Leflunomid, Azathioprin, Cyclosporin A, und Zytostatika, Cyclophosphamid und Chlorambucil. 2 Patienten waren anschließend zudem mit Adalimumab oder Infliximab behandelt. Die Malignome traten nach einer Therapiedauer mit von 3 Wochen bis zu 3,9 Jahre auf. Bei Auftreten der Tumorerkrankung hatten 3 Patienten noch, 5 erhielten Methotrexat und 1 Infliximab. 3 Malignome traten erst im Erwachsenenalter auf. Alle Patienten erholten sich. In der Kontrollkohorte wurden zwei Fälle mit einer akuten lymphatischen Leukämie und ein Fall mit einer Lymphoproliferation berichtet. Der erste ALL-Fall trat bei einem 12,5 jährigen Patienten mit einer Enthesitis-assozierten Arthritis auf. Die Diagnose JIA wurde im Alter von 10,5 Jahren gestellt. Der Patient wurde für insgesamt 6 Monate mit Methotrexat behandelt und erhielt außer NSAR keine anderen Medikamente. Der zweite Fall mit einer ALL trat bei einem 6 10/12 jährigen Mädchen mit einer seronegativen Polyarthritis auf. Die Diagnose JIA wurde im Alter von 6,5 Jahren gestellt. Der Patient wurde für insgesamt 2 Monate mit Methotrexat behandelt und erhielt außer NSAR und intraartikuläre Steroide keine anderen Medikamente. Tabelle 15: Malignome aus dem deutschen -Kinderregister Fall Nr Alter (Jahre#) Geschlecht Diagnose Exponierte Medikation 1 18 Ml. Schilddrüsenkarzinom Methotrexat 2 16 Ml. Dottersacktumor Methotrexat 3 14 Ml. Non-Hodgkin-Lymphom Azathioprin Cyclosporin A Methotrexat Adalimumab 4 5 Ml. M. Hodgkin Methotrexat 5 20 Wbl. Zervixdysplasie Methotrexat Leflunomid Suspekte Medikation* Methotrexat Methotrexat Ausgang lebend Lebend Lebend Lebend Lebend 24

25 Adalimumab Infliximab 6 18 Wbl. V.a. Myelodysplasie Methotrexat l Methotrexat Lebend 7 6 Wbl. ALL Methotrexat Keine Lebend 8 13 Wbl. ALL Methotrexat Methotrexat Verstorben 9 6 Wbl. Myeloproliferative # volle Jahre Erkrankung * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes Demyelinisierungen Bislang wurden 2 Fälle mit einer Demyelinisierung berichtet. Methotrexat Methotrexat, Prednison Lebend Tabelle 16: Malignome aus dem deutschen -Kinderregister Fall Nr Alter (Jahre#) Geschlecht Diagnose Exponierte 1 20 Wbl. Unspezifische Marklagerveränderungen Medikation Methotrexat Suspekte Medikation* Methotrexat Ausgang Wieder hergestellt 2 7 Wbl. Demyelinisierung Wieder # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes Depressionen Bislang wurden 7 Fälle mit einer Depression oder mit depressiven Stimmungsschwankungen berichtet. hergestellt 25

26 Tabelle 17: Adverse event of interest: Depression Fall Nr Alter (Jahre#) Geschlecht Diagnose Exponierte Medikation Suspekte Medikation* Ausgang 1 Nicht 11 Ml. Depression Keine wiederhergestellt 2 depressive, 16 Wbl. Verstimmung Leflunomid Nicht bekannt 3 emotionale Krise 10 Wbl. (suizidale Gedanken) Keine 4 depressive Methotrexat, 5 Wbl. Verstimmung 5 depressive Methotrexat, 16 Wbl. Verstimmung 6 Nicht 16 Wbl. Depression Methotrexat Keine wiederhergestellt 7 16 Wbl. depressiv Methotrexat Methotrexat # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes Herpes zoster Bislang wurden 17 Fälle mit einem Zoster gemeldet, 13 in der Kohorte, 4 in der Methotrexat Kohorte. Tabelle 18: Adverse event of interest: Herpes zoster Fall Nr Alter (Jahre#) Geschlecht Diagnose Exponierte Medikation Suspekte Medikation* Ausgang 6 Wbl. Herpes Zoster Methotrexat Keine 15 Wbl. Herpes Zoster 10 Wbl. Herpes Zoster Methotrexat Methotrexat 16 Wbl. Herpes Zoster Keine 12 Wbl. Herpes Zoster 11 Wbl. Herpes zoster Keine 13 Wbl. Herpes zoster Keine 13 Wbl. Herpes Zoster Keine 10 Wbl. Herpes Zoster Keine 8 Wbl. Herpes Zoster Keine 9 Wbl. Herpes Zoster Keine 14 Wbl. Herpes Zoster Keine 26

27 Wbl.2 8 Wbl. Herpes zoster mit Neuralgie Herpes Zoster re Oberschenkel, Prednisone, Hydrocortison 18 Wbl. Herpes Zoster 16 Nicht 16 Ml. H. Zoster lumbalis Methotrexat Keine wiederhergestellt Wbl. H. Zoster thoracalis Methotrexat Methotrexat # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes Chronisch entzündliche Darmerkrankung Bislang wurden 11 Fälle mit einer CED gemeldet, 9 in der Kohorte, 2 in der Methotrexat Kohorte. Bei 8 Fällen wurde ein Morbus Crohn gemeldet, bei 3 eine Colitis ulzerosa. Tabelle 19: Adverse event of interest: Chronisch Entzündliche Darmerkrankung Fall Nr Alter (Jahre#) Geschlecht Diagnose Exponierte Medikation Suspekte Medikation* Ausgang 1 Durchfälle/Morbus 14 Wbl. Crohn Keine Unbekannt 2 Nicht 17 Ml. Morbus Crohn Methotrexat Keine wiederhergestellt 3 Nicht 12 Wbl. Morbus Crohn Keine wiederhergestellt 4 Methotrexat, 18 Ml. Morbus Crohn 5 11 Wbl. Morbus Crohn 6 16 Ml. Morbus Crohn 7 11 Wbl. Morbus Crohn 8 10 Wbl. Morbus Crohn 9 17 Wbl. Colitis ulcerosa Methotrexat Keine Unbekannt Wbl. Colitis ulcerosa Keine Nicht wiederhergestellt Wbl. Colitis ulcerosa # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes 27

28 Schwangerschaft Bislang wurden 1 Fall einer Schwangerschaft berichtet. Tabelle 20: Schwangerschaft Fall Alter Geschlecht Diagnose Exponierte Suspekte Ausgang Nr (Jahre#) Medikation Medikation* 1 18 Wbl. Schwangerschaft Keine Noch nicht beendet # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes Todesfälle Es verstarben 2 JIA Patienten im Kindes- und Jugendalter. Keiner dieser Todesfälle steht in einem kausalen Zusammenhang mit der therapie. Ein Patient verstarb an einem Herzversagen im Rahmen eines Makrophagenaktivierungssyndroms. Bei diesem Patienten mit einer JIA Kategorie systemische Arthritis (Still-Syndrom) wurde die Therapie mit insgesamt für 4 Monate durchgeführt und bei mangelnder Wirksamkeit beendet. Zum Zeitpunkt des Todes war die Therapie mehr als 1 Jahr zuvor beendet worden. Der Patient verstarb an einer Komplikation der Grunderkrankung im Alter von 17,5 Jahren. Ein zweiter Patient verstarb im Alter von 18,5 Jahren an einem septischen Schock. Der Patient wurde für insgesamt 2,5 Jahre mit behandelt. Der Todesfall ereignete sich 2,5 Jahre nach Beendigung der Therapie mit. Ein mit Methotrexat behandelter Patient verstarb an einer ALL. Tabelle 21: Todesfälle Fall Alter Geschlecht Diagnose Exponierte Suspekte Ausgang Nr (Jahre#) Medikation Medikation* ALL Methotrexat Methotrexat Todesfall MAS - ZNS Thalidomid, Herzversagen Lorazepam Todesfall Septischer Schock Keine Todesfall # volle Jahre * nach Einschätzung des dokumentierenden Arztes 28

29 3.4 Therapieabbrüche Die Gesamtzahl der gemeldeten Abbrüche und die Anzahl der Therapieabbrüche pro Patient sind in Tabelle 22 und 23 wiedergegeben. Die Abbrüchgründe sind in Tabelle 18 dargestellt. Tabelle 22: Therapieabbrüche Gesamtzahl Behandlungen Abbrüche Häufigkeit MTX Gesamt Abbrüche Prozent 47,2% 38,1% 42,77% Tabelle 22: Abbruchgründe MTX Ineffektivität Häufigkeit Prozent 36,5 8,3 Wunsch des Patienten Häufigkeit Prozent 34,9 50,3 AE Häufigkeit Prozent 13,3 30,2 Remission Häufigkeit Prozent 37,9 56,0 Andere Gründe Häufigkeit Prozent 20,7 12,1 29

30 4. Literatur Flato B, Aasland A, Vinje O, Forre O. Outcome and predictive factors in juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondylarthropathy. J Rheumatol 1998, 25: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med. 1992; 16;326(16): Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: Guellac N, Niehues T. Interdisziplinäre S2-Therapieleitlinie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis. Klin Pädiatr 2008; 220: Horneff G, De Bock F, Foeldvari I et al Safety and efficacy of combination of and Methotrexate compared to treatment with only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis Apr;68(4): Horneff G, Schmeling H, Biedermann T et al. The German Registry for Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). Ann Rheum Dis. 2004; 63: Klein A, Horneff G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin Pharmacother Dec;10(18): Lovell Dj, Giannini EH, Reiff A et al (2000): in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 342: Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med Aug 21;359(8): Minden K, Niewerth M, Listing J, Biedermann T, Bollow M, Schontube M, Zink A. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum Sep;46(9): Petty RE (1999) Prognosis in children with rheumatic diseases: justification for consideration of new therapies. Rheumatology 38: Petty RE, Southwood TR, Baum J et al.(1998) Revision of the proposed criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban J Rheumatol 25: Prince FH, Twilt M, Jansen-Wijngaarden NC, van Suijlekom-Smit LW: Effectiveness of a once weekly double dose of etanercept in patients with juvenile idiopathic arthritis: a clinical study. Ann Rheum Dis May;66(5):704-5 Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, et al.; Pediatric Rheumatology International Trials Organization. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum. 2004;50: Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of lowdose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum 2005;43: