Haben Rektumkarzinompatienten nach abdominoperinealer Rektumexstirpation eine schlechtere Prognose?

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1 Strahlentherapie und Onkologie kommentiert Haben Rektumkarzinompatienten nach abdominoperinealer Rektumexstirpation eine schlechtere Prognose? Fragestellung und Hintergrund: Patienten mit einem Rektumkarzinom haben nach Rektumexstirpation eine schlechtere Prognose als nach einer sphinktererhaltenden Resektion. Dies betrifft sowohl die Lokalrezidivrate wie auch das 5 Jahres Überleben. Die Autoren der vorgestellen Studie [1] sind deshalb der Frage nachgegangen, ob diese Prognoseverschlechterung durch das Operationsverfahren (Sphinkterexstirpation) bedingt oder mit patienten oder tumorbezogenen Faktoren begründet ist. Patienten und Methodik: Die Daten von fünf prospektiv randomisierten europäischen Studien wurden gepoolt und die Patienten, die eine Rektumexstirpation erhalten hatten, näher analysiert: die Schwedische Rektumkarzinomstudie (SRCT), die TME Studie aus den Niederlanden, die CAO/ARO/AIO 94 Studie aus Deutschland, die EORTC Studie und die polnische Rektumkarzinomstudie (PRCT). Dadurch ergaben sich eingeschlossene Patienten. Nach Ausschluss von nicht auswertbaren Patienten (n = 124), solchen mit T1/2 Tumoren (n = 1 142) und mit Fernmetastasen (n = 148) sowie Patienten mit anderen chirurgischen Behandlungsverfahren als Rektumresektion oder Rektumexstirpation (n = 70) und Patienten, bei denen der Abstand zwischen Tumor und Anokutanlinie nicht bekannt war, (n = 70) verblieben für diese Metaanalyse Patienten. Hiervon waren Patienten (37,2%) rektumexstirpiert worden. Zusätzlich zu den Langzeitergebnissen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren konnte bei Patienten (76,0%) eine Aussage zum zirkumferentiellen Resektionsrand (CRM) gemacht werden. Hierbei wurde ähnlich der von der UICC definierten R Klassifikation (R1 = mikroskopisch Tumor am Resektionsrand) beurteilt, ob der CRM tumorbefallen war. Ergebnisse: Nach tiefer anteriorer Rektumresektion war der CRM in 5,0%, nach einer Exstirpation in 10,6% und damit doppelt so oft tumorbefallen. Bei 24% fand sich keine Angabe. Der distale Resektionsrand wurde nicht beurteilt. Die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren lag nach einer Resektion bei 11,4% und nach einer Exstirpation bei 19,7%. Die 5 Jahres Überlebensraten betrugen für beide Verfahren unter Berücksichtigung des Gesamtüberlebens 70,1% bzw. 59,5% und des krebsspezifischen Überlebens 76,6% bzw. 65,1%. Diese Unterschiede waren ausnahmslos signifikant. Schlussfolgerung: Die Autoren schließen, dass die schlechteren Ergebnisse nach Rektumexstirpation im Vergleich zur tiefen anterioren Rektumresektion nur z.t. durch die Technik bzw. deren fehlerhafte Umsetzung zu erklären sind, sondern tumorbiologische Ursachen haben. Die vorliegenden Daten fassen fünf prospektiv randomisierte europäische Studien zusammen, welche über rund 15 Jahre hinweg Patienten rekrutiert haben und eine Population von nahezu 0,25 Mrd. umfassen. Sie sind damit repräsentativ und aussagefähig. Mit Ausnahme der schwedischen Studie war die Technik der totalen mesorektalen Exzision (TME) allgemein verbreitet, die Technik der Rektumexstirpation durchweg zumindest großenteils vergleichbar. Das bedeutet aber auch, dass die von Holm et al. [3] beschriebene sog. zylindrische Exzision des Beckenbodens wahrscheinlich kaum zur Anwendung kam. Dies hat insofern Bedeutung, als inzwischen bekannt ist, dass mit dieser Holm Technik die Rate an R1 Resektionen und solchen mit sehr geringem zirkumferentiellen Sicherheitsabstand (vor allem im kritischen Bereich der Prostata) deutlich reduziert werden kann [2]. Es kam also bei nahezu allen Studienpatienten die optimale Technik der Rektumexstirpation noch nicht zur Anwendung. Mit den Faktoren Geschlecht, Alter und Abstand des Tumors zur Anokutanlinie haben die Autoren einen Propensity Score mit vier Risikogruppen definiert. Auch unter Einbeziehung dieses Faktors in eine multivariate Analyse bleibt für die Rektumexstirpation im Vergleich zur Resektion eine Odds Ratio für das Lokalrezidiv von 1,36 (95% Konfidenzintervall [CI] 1,07 1,36), für das beobachtete Gesamtüberleben von 1,17 (95% CI 1,02 1,34) und für das krebsbezogene Überleben von 1,31 (95% CI 1,11 1,56). Erstaunlich ist, dass sich aus einer absoluten Differenz der 5 Jahres Lokalrezidivraten beider Verfahren von 8,3% eine Differenz für das 5 Jahres Überleben von 10,6% ergibt. In der deutschen Studie betrug der absolute Unterschied der Lokalrezidivraten bei der Gegenüberstellung von prä und postoperativer Radiochemotherapie vergleichbare 6,8%, ohne dass dies Einfluss auf das Überleben gehabt hätte. Die Autoren schließen, dass die schlechteren Ergebnisse nach einer Rektumexstirpation im Vergleich zur tiefen anterioren Rektumresektion nur z.t. durch die Technik und deren fehlerhafte Umsetzung zu erklären sind. In Erlangen gibt es ein selektiertes Krankengut, welches üblicherweise aufgrund eines tiefen Tumorsitzes mit einer Rektumexstirpation behandelt wird. Stattdessen erfolgte aber eine abdominoperanale intersphinktäre Rektumresektion. Beim Vergleich von intersphinktärer Rektumresektion und Rektumexstirpation über 10 Jahre ( ) zeigt sich bei Karzinomen des unteren Rektumdrittels nach Radiochemotherapie und intersphinktärer Rektumresektion (n = 59) 116 Strahlenther Onkol 2010 No. 2 Urban & Vogel

2 eine 5 Jahres Lokalrezidivrate von 7,2%, nach Radiochemotherapie und Exstirpation (n = 78) liegt diese bei 16,0% (p = 0,195). Allerdings wurden T4 Tumoren in der Regel exstirpiert. Die 5 Jahres Überlebensraten unterscheiden sich ebenfalls (krebsbezogenes Überleben: 92,6% vs. 74,8% [p = 0,005], Gesamtüberleben: 81,9% vs. 71,5% [p = 0,001]). Zumindest für die weniger weit fortgeschrittenen Rektumkarzinome gilt somit, dass wohl eher das Operationsverfahren als die Lokalisation oder andere tumor oder patientenbezogene Prognosefaktoren die schlechte Prognose der Patienten nach Rektumexstirpation bestimmen. Nach der sog. zylindrischen Rektumexstirpation nach Holm ist bekanntermaßen inzwischen die Rate der R0 Resektionen im Vergleich zum konventionellen Vorgehen deutlich höher. Allerdings liegen noch keine Langzeitergebnisse mit diesem Verfahren in ausreichend großer Zahl vor. Erst dann wird man entscheiden können, ob nicht tatsächlich doch noch andere tumorrelevante Parameter die Unterschiede bei den einzelnen Operationsverfahren begründen. Andererseits, und das ist ein weiteres Argument für technische Defizite bei der Operation, ist mittlerweile die 5 Jahres Überlebensrate von Rektumkarzinompatienten um ca. 5% besser als die von Patienten mit Kolonkarzinomen. Dieses Verhältnis war vor der Standardisierung der Rektumkarzinomtherapie mit Einführung der TME und der Strahlentherapie bzw. Radiochemotherapie genau umgekehrt. Auch in diesem Fall muss man die nächsten Jahre abwarten, ob mit der Einführung der kompletten mesokolischen Exzision [4, 5] auch beim Kolonkarzinom die Verbesserung der Operationstechnik zu einer Änderung der Rezidiv und Überlebensraten führt. 1. Den Dulk M, Putter H, Collette L, et al. The abdominoperineal resection itself is associated with an adverse outcome: the European experience based on a pooled analysis of five European randomised clinical trails on rectal cancer. Eur J Cancer 2009;45: Hohenberger W, Merkel S, Matzel K, et al. The influence of abdomino peranal (intersphincteric) resection of lower third rectal carcinoma on the rates of sphincter preservation and locoregional recurrence. Colorectal Dis 2006;8: Holm T, Ljung A, Häggmark T, et al. Extended abdominoperineal resection with gluteus maximus flap reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J Surg 2007;94: West NP, Finan PJ, Anderin C, et al. Evidence of the oncologic superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: West NP, Hohenberger W, Finan PJ, et al. Mesocolic plane surgery: an old but forgotten technique? Colorectal Dis 2009;11: Werner Hohenberger, Erlangen Verbesserte lokale Kontrolle durch Strahlentherapie nach Mastektomie beim invasiven lobulären Mammakarzinom Fragestellung: In einer populationsbasierten Auswertung über ein Krebsregister wurde der Effekt einer adjuvanten Strahlentherapie bei invasivem lobulärem Mammakarzinom (ILC) nach Mastektomie untersucht [3]. Es sollte die Hypothese überprüft werden, dass ILC eine besondere Strahlensensibilität aufweisen und ob ohne Radiotherapie ein höheres Lokalrezidivrisiko besteht. Patienten und Methodik: Aus dem Eindhovener Krebsregister wurden retrospektiv Patientinnen ermittelt, die wegen eines ILC zwischen 1995 und 2002 eine Mastektomie erhalten hatten. Von 499 Patientinnen waren 383 auswertbar. 170 dieser Patientinnen (44,4%) erhielten eine adjuvante Bestrahlung. Indikationen waren pt3 4, vier oder mehr befallene axilläre Lymphknoten, Brustwandinfiltration oder inflammatorische Karzinome. Primärer Endpunkt war die Lokalrezidivrate (LRR). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,2 Jahre. Ergebnisse: Eine ausschließliche Thoraxwandbestrahlung erfolgte bei 33%, bei den restlichen 66% wurde zusätzlich der Lymphabfluss eingeschlossen. Die Indikation richtete sich nach jeweiligen Leitlinien. Die Dosis lag im Mittel bei 46 Gy in einer Einzeldosierung von 2,3 Gy, ein Boost erfolgte in zehn Fällen (14 Gy). Bei 84% der bestrahlten und 45% der nicht bestrahlten Frauen wurden eine adjuvante Hormon und/oder Chemotherapie durchgeführt. Im Strahlentherapiekollektiv fanden sich signifikant mehr Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung. So zeigten sich dort in 82% axilläre Lymphknotenmetastasen, bei den nicht bestrahlten Patientinnen hingegen nur in 34%. Tumoren der Stadien pt3 und pt4 waren bei der bestrahlten Gruppe ebenfalls häufiger (32% vs. 4%). Dennoch lag die 5 bzw. 8 Jahres LRR bei den bestrahlten Frauen lediglich bei jeweils 2,1%, im nicht bestrahlten Kollektiv bei 8,7% bzw. 9,5%. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,018). In der multivariaten Analyse, die den Einfluss der Faktoren Alter, Histologie, Tumorgröße, Strahlenther Onkol 2010 No

3 Nodalstatus und adjuvante Systemtherapie untersuchte, zeigte sich nur die Strahlentherapie als unabhängiger Prognosefaktor für die Voraussage des Lokalredizivrisikos. Das krankheitsfreie Überleben betrug nach 5 Jahren 64% für die bestrahlten und 78% für die nicht bestrahlten Patientinnen (p = 0,0001). Schlussfolgerung: Die Strahlentherapie nach Mastektomie stellt eine effektive Maßnahme zur Verhinderung lokaler Rezidive beim ILC dar. ILC machen nur 5 15% aller Mammakarzinome aus, allerdings steigt die Inzidenz in den letzten Jahren leicht an, möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hormonersatztherapie [1]. Es wird postuliert, ILC hätten im Vergleich zu duktalen Tumoren eine erhöhte LRR nach Mastektomie, aber eine niedrigere nach brusterhaltender Operation mit Nachbestrahlung [3, 6]. Insgesamt ist die zur Strahlentherapie der ILC allerdings vergleichsweise spärlich, da diese häufig nur als Subgruppe aufgeführt, jedoch nicht gesondert ausgewertet werden. Die vorgestellte Arbeit [3] beschäftigt sich dezidiert mit dem protektiven Effekt einer Radiotherapie auf die Entstehung lokaler Rezidive nach Mastektomie bei dieser histologischen Subgruppe. Dabei wurde nach Bestrahlung eine signifikante Verringerung der LRR beobachtet, die nach 5 und 8 Jahren bei lediglich 2,1% lag, ohne Strahlentherapie hingegen 8,7% bzw. 9,5% betrug. Dies erscheint umso beachtlicher, als sich die bestrahlten Patientinnen in deutlich fortgeschritteneren Stadien befanden, sowohl hinsichtlich der Tumorgröße (32% vs. 4% T3 4) als auch des Nodalstatus: 82% der Patientinnen zeigten axilläre Lymphknotenmetastasen. Bemerkenswert erscheint auch, dass die LRR zwischen dem 5. und 8. Jahr nicht mehr anstieg. Zum Vergleich: Betrachtet man die Daten der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) [2] für nodal positive Patientinnen nach Mastektomie und Bestrahlung, so lag die LRR hier nach 8 Jahren bei knapp 7%, ohne Strahlentherapie sogar bei ca. 25% und stieg auch nach dem 5. Jahr weiter deutlich an. Diese Metaanalyse umfasste allerdings Mammakarzinome aller Histologien, also mutmaßlich überwiegend duktale invasive Tumoren. Dieser Datenvergleich bestätigt somit die Annahme, dass das ILC eine tumorbiologische Sonderstellung einnimmt. Hier wird auch eine höhere Strahlensensibilität vermutet. Hierfür spricht u.a. die sehr niedrige LRR nach brusterhaltender Operation und Nachbestrahlung [4, 6]. Selbst ein positiver Resektionsrand scheint sich nicht in erwarteter Weise negativ auf die LLR auszuwirken: In einer früheren Studie derselben Arbeitsgruppe [5] zeigten Patientinnen mit positiven Schnitträndern nach brusterhaltender Operation kein erhöhtes Risiko, ein Lokalrezidiv zu erleiden. Bei den nicht bestrahlten Patientinnen war die LRR mit 9,5% deutlich niedriger als in der gepoolten Analyse von Voogd et al. [6] mit 18%, was wahrscheinlich ebenfalls mit der Selektion niedriger Tumorstadien zu erklären ist. Die Frage nach dem besonders hohen Lokalrezidivrisiko bei Ablatio ohne Strahlentherapie lässt sich aus diesem Kollektiv wohl nicht beantworten. Der Unterschied im krankheitsfreien Überleben (64% vs. 78%) erklärt sich wiederum zwanglos aus der Ungleichverteilung des Tumorstadiums. Die Autoren stellen zur Diskussion, die Indikation zur Strahlentherapie unabhängig vom Tumorstadium auf sämtliche Patientinnen mit ILC auszudehnen. Dies wäre in Anbetracht der bislang doch noch begrenzten Evidenz wahrscheinlich nicht konsensfähig, stellt aber eine interessante Überlegung für die Planung künftiger Studien dar. 1. Biglia N, Mariani L, Sgro L, et al. Increased incidence of lobular breast cancer in women treated with hormone replacement therapy: implications for diagnosis, surgical and medical treatment. Endocr Relat Cancer 2007;14: Clarke M, Collins R, Darby S, et al., Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15 year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366: Diepenmaat LA, van der Sangen MJC, van de Poll Franse LV, et al. The impact of postmastectomy radiotherapy on local control in patients with invasive lobular breast cancer. Radiother Oncol 2009;91: Singletary SE, Patel Parekh L, Bland KI. Treatment trends in earlystage invasive lobular carcinoma. Ann Surg 2005;242: van den Broek N, van der Sangen MJ, van de Poll Franse LV, et al. Margin status and the risk of local reccurence after breastconserving treatment of lobular breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007;105: Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol 2001;19: Marie Luise Sautter Bihl, Karlsruhe 118 Strahlenther Onkol 2010 No. 2

4 Onkologische Versorgungsqualität beim Mammakarzinom: 5 Jahres Ergebnisse des Benchmarkings deutscher interdisziplinärer Brustzentren überzeugen Fragestellung: Ziele der prospektiven multizentrischen Studie [1] waren die Etablierung eines landesweiten Kooperationsnetzwerks zwischen zertifizierten interdisziplinären Brustzentren (BZ) mit einer externen unabhängigen Datenerfassungs und Auswertungsinstitution (Westdeutsches Brustzentrum [WBC]), die Erarbeitung geeigneter Qualitätsindikatoren (QI) für ein Benchmarking der Versorgungsqualität für die Therapie des Mammakarzinoms, das Aufzeigen diesbezüglicher Qualitätsunterschiede und der Nachweis einer Verbesserung der Versorgungsqualität durch das Benchmarking im Zeitraum Methodik: Auf freiwilliger Basis beteiligten sich zertifizierte BZ an einem Benchmarkingprojekt, für das ein gesonderter Datensatz für QI entwickelt und zur standardisierten Datenerfassung verwendet wurde. Neun leitlinienbasierte Messparameter wurden als QI entwickelt, jährlich überprüft, modifiziert und im weiteren Verlauf ergänzt. Ergebnisse: Von 2003 bis 2007 erhöhten sich die Anzahl der teilnehmenden BZ von 59 auf 220 und die der in den BZ behandelten Mammakarzinomfälle von auf , entsprechend einem jährlichen Anstieg um > 60%. Von ursprünglich neun Prozess QI wurden bis 2007 zwölf als Surrogate für Langzeitergebnisse entwickelt. Die Erfüllungswerte der meisten QI stiegen im zeitlichen Verlauf an. Sie betrafen insbesondere die Raten präoperativer histologischer Karzinomsicherung von 58% (2003) auf 88% (2007), adäquater endokriner Systemtherapie bei Hormonrezeptorpositivität von 27% auf 93% sowie leitlinienkonformer Radiotherapie nach brusterhaltender Operation von 20% auf 79% und nach Mastektomie von 8% auf 65%. Schlussfolgerung: Das bundesweite, extern evaluierte Mammakarzinombenchmarking erwies sich als durchführbar und erfolgreich. Es ermöglicht Vergleiche unter den beteiligten BZ und zeigt Änderungen der durchschnittlichen Versorgungsqualität im zeitlichen Verlauf für das gesamte Netzwerk auf. Markante Steigerungen der Erfüllungswerte der QI belegen qualitative Verbesserungen bei der Versorgung der Patientinnen mit Mammakarzinom. Methodisch hochwertige, die Prinzipien evidenzbasierter Medizin (EBM) berücksichtigende Leitlinien zielen auf die systematische Sicherung und Verbesserung der Qualität auch bei der onkologischen Versorgung. Trotz anerkannter Notwendigkeit wurden Akzeptanz und Ausmaß der Implementierung leitlinienkonformen Vorgehens in der gesamten Prozesskette von Diagnostik, Therapie und Nachsorge beim Mammakarzinom in Deutschland bisher nicht großflächig analysiert. Zentralisierung in Organzentren und Anwendung eines strukturierten, sektorenübergreifenden Qualitätsmanagementsystems (QMS) zur Standardisierung und Optimierung der Abläufe sowie deren umfassende Dokumentation werden als Kernpunkte für die Qualitätssicherung und -versorgung angesehen. Zentrumsbildungen und Zertifizierungswesen sind bisher hinsichtlich ihrer Effekte kaum fundamental wissenschaftlich untersucht worden. Eine mögliche Objektivierung von Versorgungs und Ergebnisqualitäten war zu Beginn der Studie unklar. Da Langzeitindikatoren onkologischer Ergebnisqualität, wie Morbiditäts oder Letalitätsraten, beim Mammakarzinom erst nach frühestens 5 10 Jahren vorliegen und für eine derzeitige Evaluation der Versorgungsqualität in Deutschland bisher nicht zur Verfügung stehen, mussten zunächst Qualitätsziele festgelegt und aus klinischen Messgrößen abgeleitete QI als Surrogatparameter erarbeitet werden. Deren Erfüllungsgrad lässt objektive Aussagen über die Einhaltung der anerkannt notwendigen Prozessqualität zu. Die Messgrößen ergeben sich aus den fachlichen Anforderungen der S3 Leitlinien [3]. Die von Brucker et al. [1] präsentierten ersten 5 Jahres Daten bestätigen die Hypothese, dass Verbesserungen der onkologischen Versorgungsqualität mit Hilfe von Benchmarking und Messungen der Erfüllungsgrade von QI erreichbar und objektivierbar sind. Unter den zwölf von anfänglich neun in dieser Studie untersuchten QI betreffen zwei die im Rahmen der Primärtherapie erfolgende radioonkologische Versorgung beim Mammakarzinom. Die Ergebnisse der Studie sind bemerkenswert: 1. Aufgrund seiner hohen Inzidenz und Erfordernis strukturierter interdisziplinärer Versorgung scheint das Mammakarzinom besonders geeignet für eine Überprüfung, ob das Instrumentarium eines nationalen wissenschaftlichen onkologischen Benchmarkings mit freiwilliger Dokumentation der Behandlungsvorgänge, Erhebung von Daten, zentraler Zusammenführung dieser Daten und externer Analyse zur flächendeckenden Erfassung und Bewertung von Versorgungsqualität geeignet ist. 2. Die Akzeptanz des Benchmarkingkonzepts und deren Postulate werden belegt durch die Steigerung der Behandlungsfälle in den teilnehmenden DKG/DGS zertifizierten interdisziplinären BZ in Deutschland von 15% (2003) auf ca. 60% (2007). Erstmalig sind damit valide Strahlenther Onkol 2010 No

5 Aussagen zur Versorgungsrealität in den zertifizierten BZ für Deutschland möglich; die Erfassung von Longitudinalverläufen scheint gewährleistet. Unter Beschränkung auf die QI zur Radiotherapie ist Folgendes herauszustellen: 1. Die Steigerungsraten bei der flächendeckenden, leitlinienkonformen und indikationsgerechten Durchführung der Radiotherapie von 20% auf 79% nach brusterhaltender Operation und von 8% auf 65% nach Mastektomie von 2003 bis 2007 stellen eine markante Qualitätsverbesserung dar. Bei der Sollvorgabe der fachlichen Anforderungen von 100% (QI) belegen sie allerdings auch, dass noch 2007 eine von fünf Patientinnen bei brusterhaltender Therapie bzw. eine von drei Patientinnen nach Mastektomie durch Unterlassung einer Radiotherapie unterbehandelt worden ist. 2. Bei den aus heutiger radioonkologischer Sicht erschreckend niedrigen Ausgangswerten von 2003 ist die seinerzeit begrenzte Anzahl von knapp erfassten Patientinnen in lediglich 59 BZ zu berücksichtigen, die Zweifel an der damaligen Repräsentativität der radioonkologischen Versorgungssituation aufkommen lässt. Außerdem fehlte eine EBM konforme Leitlinie, und die Indikationen zur adjuvanten Radiotherapie waren, obwohl damals schon eindeutig formuliert, noch nicht überall gleichermaßen bekannt. 3. Wegweisend für die weiterhin zunehmende Akzeptanz der adjuvanten Radiotherapie beim Mammakarzinom dürfte die Ende 2005 publizierte Metaanalyse [2] gewesen sein. Sie vermittelte selbst den Nichtradiotherapeuten Erkenntnisse über den vielfältigen Nutzen hinsichtlich der lokalen und lokoregionalen Tumorkontrolle und auch der Überlebenschancen der Patientinnen, wenn die Radiotherapie konsequenter Bestandteil des multimodalen Therapiekonzepts ist. Fazit: Im Zeitalter der Zentrumsbildung und Zertifizierung konnte die Primärtherapie des Mammakarzinoms durch den sprunghaften Anstieg indikationsgerechter Radiotherapie und anderer onkologischer Therapien zwischen 2003 und 2007 verbessert werden. Die Sollvorgaben für die fachlichen Anforderungen werden allerdings immer noch deutlich unterschritten. 1. Brucker S, Schumacher C, Sohn C, et al. Benchmarking the quality of breast cancer care in a nationwide voluntary system: the first five year results ( ) from Germany as a proof of concept. BMC Cancer 2008;8: Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15 year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366: Kreienberg R, Kopp I, Lorenz W, et al. Interdisziplinäre S3 Leitlinie für die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms der Frau. In: Deutsche Krebsgesellschaft e.v., Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO), Hrsg. Qualitätssicherung in der Onkologie. München Wien New York: Zuckschwerdt, Rainer Souchon, Tübingen Geringfügig schlechtere Lebensqualität durch prophylaktische Ganzhirnbestrahlung in der unmittelbar posttherapeutischen Phase Fragestellung und Hintergrund: Die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (PCI) hatte in der EORTC Studie, die bei Patienten mit Extensive Disease eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms zwischen PCI und keiner PCI randomisierte, das Auftreten von symptomatischen Hirnmetastasen gesenkt und obendrein das Überleben verlängert [4]. In der hier zu kommentierenden Arbeit [5] beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit einem sekundären Endpunkt, der Lebensqualität (QoL). Patienten und Methodik: Patienten zwischen 18 und 75 Jahren mit einem WHO Performance Index 2 waren zwischen PCI (20 Gy in fünf oder acht Fraktionen, 24 Gy in zwölf Fraktionen, 25 Gy in zehn Fraktionen oder 30 Gy in zehn oder zwölf Fraktionen) und keiner konsolidierenden Therapie des Neurokraniums randomisiert worden. Die meisten Patienten erhielten 20 Gy in fünf Fraktionen. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wurde mit dem validierten EORTC Fragebogen QLQ C30 sowie mit dem Hirntumormodul QLQ BN20 gemessen. Zu den sechs HRQoL Skalen, die man als primäre QoL Endpunkte wählte, gehörten globaler Gesundheitszustand, Haarausfall, Fatigue sowie Rollen, kognitive und emotionale Funktionsscores. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Randomisierung, 6 Wochen nach der PCI, dann 3 monatlich im 1. Jahr und anschließend alle 6 Monate erhoben. 120 Strahlenther Onkol 2010 No. 2

6 Ergebnisse: Eine PCI verschlechterte die QoL bis zum 3. Monat nach Therapie, im Wesentlichen durch Haarausfall und Fatigue. Der Einfluss der PCI auf den globalen Gesundheitszustand und die übrigen Funktionsscores war geringer. Nach 6 und 9 Monaten war zwischen beiden Gruppen kein Unterschied mehr feststellbar. Schlussfolgerung: Die PCI sollte allen Patienten mit Extensive Disease eines kleinzelligen Lungenkarzinoms und gutem Ansprechen auf die Chemotherapie angeboten werden. Dabei muss man auf die potentiellen Nebenwirkungen in den ersten posttherapeutischen Wochen hinweisen. 1. Angesichts der insgesamt schlechten Prognose der untersuchten Patientengruppe darf bei der Patientenaufklärung nicht verschwiegen werden, dass die QoL in der unmittelbar posttherapeutischen Phase u.u. durch die stattgehabte PCI unbefriedigend sein kann. Die Messung der QoL gestaltet sich zwar immer schwierig, war aber in dem hier untersuchten Patientengut durchaus möglich. Aber immerhin waren bis auf Haarausfall und Fatigue innerhalb von 6 Monaten alle mittleren Scores in beiden Gruppen fast identisch. 2. Aussagen zur QoL können bei diesem Patientengut nur für 9 Monate gemacht werden; sie sind nicht unmittelbar auf prognostisch günstigere Patientengruppen übertragbar. Zum Zeitpunkt der Randomisierung konnten zwar die Ausgangswerte bei 93,7% aller Studienteilnehmer erhoben werden. Bei der ersten Kontrolle nach 6 Wochen waren aber nur noch 60% der Fragebögen der randomisierten und überlebenden Patienten verfügbar, was so bis zum 9. Monat so blieb. Enttäuschend dabei ist, dass dieser Datenverlust hauptsächlich auf administrative Schwächen zurückzuführen war. Die 12 Monats Daten waren dann wegen des geringen Rücklaufs der wenigen verbliebenen Patienten nicht mehr verwertbar. 3. Ursprünglich war von dieser Arbeitsgruppe eine deutliche Lebensverlängerung berichtet worden [4], jetzt eine kurzfristig schlechtere QoL, die sich aber längerfristig normalisierte. Uns scheint allerdings denkbar, dass dieser Befund auf Artefakten beruhte, denn der Rücklauf der Fragebögen war offenbar nicht balanciert. Das könnte daran liegen, dass Patienten mit sich schnell verschlechterndem Gesundheitszustand häufig nicht mehr berichteten, so dass über diesen Selektionseffekt die Ergebnisse im Nicht PCI Arm paradoxerweise besser ausfielen. Dies ist deshalb wahrscheinlich, weil im kognitiven Funktionsscore keine klinisch und statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet wurden, im Kontrollarm die Patienten allerdings nicht, wie erwartet, einen schlechteren kognitiven Funktionsscore als Patienten im PCI Arm hatten (mittlere Differenz 3 Monate nach Randomisierung: 8,8 Punkte zugunsten des Kontrollarms). Die Rate an subjektiv berichteten und klinisch relevanten kognitiven Beeinträchtigungen war im PCI Arm moderat erhöht (22,4% im PCI Arm vs. 10% im Kontrollarm bis 3 Monate nach Randomisierung). Diese Befunde stehen im Gegensatz zu den mit Motexafin Gadolinium erhobenen Daten anderer Gruppen [2, 3]. Hier war das symptomfreie Intervall bis zur neurokognitiven Verschlechterung nach einer effektiven Therapie der Hirnmetastasen länger. Eigene prospektive Daten zu kognitiven Beeinträchtigungen zeigen, dass die meisten Teilfunktionen unmittelbar nach PCI erhalten bleiben. Lediglich im Verbalgedächtnis entwickelten 22% der Patienten unmittelbar nach der Bestrahlung vorübergehend klinisch relevante Beeinträchtigungen [6]. Übrigens wurde in der ursprünglichen Publikation der Arbeitsgruppe um Slotman 2007 [4] berichtet, dass mehr Patienten im PCI Arm (68%) wegen extrakraniellen Progresses mit Radiotherapie oder Chemotherapie behandelt wurden als im Kontrollarm (45,1%). Auch diese Imbalance könnte die höheren Fatiguescores bzw. die allgemeine Beeinträchtigung der HRQoL erklären. 4. Die Beeinträchtigungen der QoL unmittelbar post irradiationem können auch auf die überwiegend hohen Einzeldosen der PCI zurückgeführt werden, die bei Patienten in frühen Stadien kritisch zu sehen sind, auch wenn es zur Höhe der Einzeldosis bei diesem Indikationsbereich noch keine aktuellen Studienergebnisse gibt [1]. Fazit: Auch wenn aufgrund der dargestellten methodischen Probleme eine evtl. tatsächlich vorkommende Beeinträchtigung der QoL unmittelbar nach der Strahlentherapie in Betracht gezogen werden muss, sind doch die Überlebensvorteile durch PCI so eindeutig nachgewiesen, dass sie für die in Frage kommenden Patienten nach differenzierter Aufklärung weiterhin empfohlen werden muss. 1. Le Pechoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard dose versus higherdose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited stage small cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99 01, EORTC , RTOG 0212, and IFCT 99 01): a randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009;10: Mehta MP, Shapiro WR, Phan SC, et al. Motexafin gadolinium combined with prompt whole brain radiotherapy prolongs time to neurologic progression in non small cell lung cancer patients with brain metastases: results of a phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: Meyers CA, Smith JA, Bezjak A, et al. Neurocognitive function and progression in patients with brain metastases treated with whole brain radiation and motexafin gadolinium: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2004;22: Strahlenther Onkol 2010 No

7 4. Slotman B, Faivre Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small cell lung cancer. N Engl J Med 2007;357: Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small cell lung cancer: short term health related quality of life and patient reported symptoms: results of an international phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009;27: Welzel G, Fleckenstein K, Schaefer J, et al. Memory function before and after whole brain radiotherapy in patients with and without brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72: Frank Lohr, Grit Welzel, Mannheim Die in der Rubrik kommentiert seit 2008 erschienenen Beiträge sind online verfügbar unter Strahlenther Onkol 2010 No. 2